Läkemedelsbehandling vid KLL – fördjupad information
BTKi
För närvarande är tre BTK-hämmare (BTKi) registrerade för behandling av KLL (ibrutinib, akalabrutinib och zanubrutinib). Alla dessa är s.k. kovalenta BTKi. Icke-kovalenta BTKi är under utveckling men ännu inte registrerade. Första generationens BTKi, ibrutinib, registrerades 2015, medan andra generationens, akalabrutinib och zanubrutinib, godkändes 2020 respektive 2023.
Vid möjlighet att välja mellan olika BTKi är andra generationens BTKi att föredra, främst pga. en gynnsammare biverkningsprofil
BTKi kan användas både som singelbehandling och i kombinationer, se kapitel 11 Primärbehandling samt Fass för rekommendationer och aktuella godkännanden. Den huvudsakliga användningen är för närvarande som kontinuerlig singelbehandling.
En fördel med BTKi-behandling är dess enkelhet. Den kan initieras polikliniskt och patienten behöver inte behandling på mottagningsenhet. Riskerna för TLS är generellt sett små och speciella åtgärder för TLS-profylax behövs inte, förutom i undantagsfall.
Efter behandlingsstart med BTKi ses som regel lymfocytos i blodet samtidigt med minskning av lymfadenopati och splenomegali. Denna lymfocytos är mest uttalad vid behandling med ibrutinib men ses också vid övriga BTKi. Lymfocytosen beror på redistribution av KLL-cellerna och är som mest uttalad efter cirka 1 månad, för att sedan successivt avta. Vid behandling med ibrutinib har upp till 25 % av patienterna kvarstående lymfocytos efter 1 år, vilket inte är kopplat till sämre behandlingseffekt 72.
Vid behandling med BTKi ses en ökad risk för kardiovaskulära händelser i form av förmaksflimmer och hypertoni samt i sällsynta fall även ventrikulära arytmier 60737475. Detta är sannolikt orsakat av så kallade ”off-target”-effekter på andra tyrosinkinaser såsom TEC- och HER-kinaser 76.
Inför behandlingsstart med BTKi bör man, vid anamnes och status, värdera tidigare och pågående kardiovaskulär sjuklighet (hjärtsvikt, arytmier och hypertoni) och vägas in detta i behandlingsbeslutet. Risken för hjärt- och kärlbiverkningar är speciellt hög hos patienter med tidigare hjärt- och kärlsjuklighet, vilket är viktigt att ta hänsyn till, eftersom sådan sjuklighet är vanlig bland patienter med KLL 77787980. Råden om hur kardiovaskulär risk och kardiovaskulära händelser ska hanteras vid BTKi-behandling bygger till stor del på ”expert opinion” 818283.
Hypertoni
Nydebuterad hypertoni och förvärrad känd hypertoni är vanligt vid behandling med BTKi. Längre tids uppföljning i studier med ibrutinib visar en trefaldigt ökad risk för att utveckla hypertoni, med åtföljande förhöjd risk för sekundära hjärt- och kärlhändelser 8384.
Risken för hypertoni var lägre för akalabrutinib jämfört med ibrutinib i den direkt jämförande studien ELEVATE RR. I den jämförande ALPINE-studien hade zanubrutinib samma ökade risk för hypertoni som ibrutinib. 8586. Uppföljningen är dock relativt sett kort och data ännu osäkra.
Manifest hypertoni är ingen kontraindikation för BTKi, men bör vara välkontrollerad vid behandlingsstart. Ingen specifik hypertonibehandling kan rekommenderas men CYP3A4-hämmare bör undvikas. Under pågående BTKi-behandling bör blodtrycket kontrolleras regelbundet.
Förmaksflimmer
Längre tids uppföljning i studier med ibrutinib visar en fyrfaldigt ökad risk för förmaksflimmer jämfört med kontrollarmarna 87. I de ovan nämnda jämförande studierna med akalabrutinib och zanubrutinib ses en signifikant lägre risk (40–45 % reduktion) för dessa jämfört med ibrutinib, men ändå en ökad risk för förmaksflimmer än förväntat, vilket tyder på en klasseffekt.
Inför behandlingsstart bör EKG kontrolleras, och vid uppföljning bör man fråga om patienten har några kardiella symtom.
Vid nyinsjuknande i förmaksflimmer under BTKi-behandling kan man överväga ett kortvarigt behandlingsuppehåll tills adekvat behandling av förmaksflimret är genomförd. Byte från ibrutinib till andra generationens BTKi kan övervägas. Om förmaksflimret är välreglerat och patienten inte har hjärtsvikt kan ofta BTKi-behandlingen fortsätta.
Manifest förmaksflimmer är som regel ingen kontraindikation för att starta BTKi-behandling, men kardiell risk och blödningsrisk bör vägas in i behandlingsvalet.
Vad gäller antikoagulation vid BTKi-behandling, se avsnitt 12.1.4 Blödningsrubbning.
Ventrikulära arytmier
Retrospektiva analyser av kliniska studier tyder på en ökad risk för ventrikulära arytmier vid användning av ibrutinib 7374. Den absoluta risken är låg (6–8 fall per 1 000 personår) men ändå klart förhöjd jämfört med förväntat. Även behandling med akalabrutinib och zanubrutinib tycks vara associerat med viss ökad risk. Ventrikulära arytmier innebär kontraindikation för fortsatt BTKi-behandling. Riskfaktorerna är inte utredda. BTKi leder inte i sig till QTc-tidförlängning, så annan genes ligger sannolikt bakom 7374.
Blödningsrubbning
BTKi har relativt potent trombocytaggregationshämmande effekt genom att hämma kollageninducerad trombocytaggregation, och det är sannolikt flera mekanismer som bidrar 76. Blödningsrisken är störst under första tiden av behandlingen, sannolikt på grund av både trombocytopeni och annan sjukdomsorsakad blödningsbenägenhet 88.
Mildare blödningssymtom (främst hudblödningar) ses hos upp till 40 % av patienterna medan allvarligare blödning är ovanligare (1–4 %) 89. En sammanställning av studiedata tyder på samma risk för allvarlig blödning med ibrutinib, akalabrutinib och zanubrutinib 8990.
I tidiga studier sågs allvarliga blödningar vid kombination av ibrutinib och warfarin. Därför är warfarinbehandling ett exklusionskriterium i studier med BTKi, och man avråder från behandling med denna kombination.
Direktverkande perorala antikoagulantia (DOAK) har använts i studier med BTKi, och interaktionsriskerna har värderats som små för apixaban och rivaroxaban, men högre för dabigatran. Någon interaktion vid behandling med lågmolekylärt heparin har inte setts.
Vid indikation för behandling med dubbel trombocythämning bör patienten diskuteras med en kardiolog, och man bör överväga att sätta ut ett av dessa preparat vid samtidig behandling med BTKi.
Vid behov av antikoagulationsbehandling måste en noggrann individuell värdering göras. Eftersom KLL-populationen har hög medelålder och BTKi leder till ökad risk för förmaksflimmer är frågeställningen relativt vanlig. De sammantagna riskfaktorerna för blödning (ålder, tidigare blödning och trombocytnivåer) måste vägas mot risken för tromboemboliska händelser (CHA2DS2-VASc-score).
Vid indikation för antikoagulation rekommenderas i första hand DOAK, och beroende på riskvärdering kan dosen reduceras (till exempel apixaban 2,5 mg x 2).
Inför planerade kirurgiska ingrepp med blödningsrisk bör BTKi sättas ut 3–7 dagar preoperativt och återinsättas så snart den postoperativa blödningsrisken bedöms som låg. Efter längre tids behandling är detta som regel oproblematiskt, men vid utsättning kort tid efter behandlingsstart finns risk för ”rebound”-fenomen.
Övriga biverkningar
Vid behandlingsstart med BTKi kan en del patienter uppleva besvär av huvudvärk. Detta är mest beskrivet med behandling med akalabrutinib. Besvären är sällan svåra, behöver sällan behandlas och är oftast övergående.
Diarré som biverkan av BTKi finns beskrivet. Den är sällan svår men kan vid behov behandlas med t.ex. loperamid om annan orsak uteslutits.
Myalgi och artralgi är relativt vanliga rapporterade biverkningar vid behandling med BTKi, och de är sannolikt vanligare med ibrutinib än med akalabrutinib och zanubrutinib. I många fall är besvären övergående, men vissa behöver dosreduktion eller behandlingsbyte.
Hår-, hud- och nagelförändringar beskrivs som relativt vanligt förkommande (10–20 %) och kan i vissa fall vara besvärande och kräva dosreduktion eller behandlingsbyte 91.
Vid besvärande biverkan av en BTKi finns data som visar att en hög andel av patienterna tolererar annan BTKi, rådet är därför att man kan pröva att byta behandling inom gruppen innan patienten eventuellt byter till annan typ av behandling 9293.
Progress vid behandlingsuppehåll och avslut
Vid uppehåll av BTKi-behandling kan det ibland ses en försämring av symtom med feber, återkomst av lymfadenopati, trötthet och nattsvett 94. Denna s.k. ”tumor-flare” är vanligast vid tidiga behandlingsuppehåll, medan behandlingsuppehåll efter längre tids behandling där man uppnått god behandlingseffekt sällan är problematiska. Symtomen går oftast i snabb regress när BTKi-behandlingen återstartas. Om detta inte är möjligt kan steroidbehandling användas temporärt.
Patienter med avancerad KLL kan i sällsynta fall få mycket snabb progress vid behandlingsuppehåll, med en klinisk och histologisk bild som är förenlig med transformation 9596, ibland kallat ”Pseudo-Richter”. Vid återstart av BTKi har, i de fallbeskrivningar som finns, transformationsbilden gått i regress.
Vid byte av behandling, t. ex. från BTKi till BCL2i vid progress, bör man undvika glapp mellan behandlingarna. Man kan också överväga ett kortvarigt överlapp med BTKi och BCL2i. Syftet är att minska risken för snabb sjukdomsprogress, som annars kan ske vid glapp i behandlingen.
Interaktioner
Alla godkända BTKi metaboliseras via cytokrom P450-systemet (CYP3A4) och interaktionsproblem är vanliga. Användning av CYP3A4-hämmare riskerar att leda till ökad exposition för BTKi med risk för biverkningar, medan CYP3A4-inducerare kan leda till försämrad effekt av läkemedlet. Se Fass för detaljerad information om dessa läkemedel.
BTKi-resistens
Resistens mot kovalenta BTKi är väl beskrivet. I 80 % av fallen orsakas det av antingen en mutation i kinasdomänen på BTK-enzymet (C481) som leder till försämrad bindning av BTKi till enzymet, eller en aktiverande mutation i PLC-gamma-2. Även mutationer med låg andel KLL-celler med resistensmutation (låg VAF) kan driva resistensutveckling. Vid påvisad resistens mot en kovalent BTKi bör det bedömas föreligga resistens även mot övriga kovalenta BTKi 9798. Analys av BTK eller PLC-gama-2 mutation bör övervägas om det är kliniskt svårt att bedöma om patienten har utvecklat behandlingsresistens. Vid behandlingssvikt hos en högriskpatient, där fler behandlingslinjer eller framtida allogen stamcellstransplantation kan vara aktuellt, kan det vara av värde att kartlägga eventuell BTK-resistens.
BCL2i
Venetoklax är i dag den enda BCL2-hämmare (BCL2i) som är godkänd för användning vid KLL 99. Substansen är ett BH3-mimetikum som blockerar effekten av BCL2 och leder till apoptos. Venetoklax är godkänt att användas både som singelbehandling och i kombination med CD20-antikropp samt med ibrutinib, se kapitel 11 Primärbehandling och kapitel 15 Behandling vid återfall eller refraktär KLL.
Venetoklax ger en snabb och potent antitumöreffekt. I tidiga studier ledde detta till problem med allvarligt TLS, och därför är rekommendationen att successivt trappa upp dosen under 5 veckor, från startdos 20 mg till måldosen 400 mg, s.k. ”ramp-up” 100.
Inför behandlingsstart bör man bedöma risken för TLS, där man väger in tumörbördan i form av nivå av lymfocytos, lymfadenopati (även DT torax-buk) och LD- och uratnivåer. Vidare bör man väga in patientens allmäntillstånd, ålder och njurfunktion. Detaljerade råd om riskvärdering och TLS-profylax finns i avsnitt 16.1 Tumörlysprofylax.
Råd om TLS-profylax samt tät provtagning under dosupptrappningen innebär att behandlingsstarten är mer resurskrävande och kräver mer av patienten jämfört med start av BTKi.
Andra biverkningar vid behandling med venetoklax är neutropeni och gastrointestinala besvär.
I studier med venetoklax har neutropeni grad 3–4 observerats hos cirka 40 % av patienterna. Den uppträder ofta tidigt under behandlingen och är oftast övergående. I många fall kan kortvarigt stöd med G-CSF användas, men det kan även behövas dosreduktion eller temporärt behandlingsuppehåll.
Gastrointestinala biverkningar i form av diarré och lätt illamående är också vanligt vid venetoklaxbehandling och ses hos cirka 40 % av patienterna. Symtomatisk behandling kan behövas.
Venetoklax metaboliseras via cytokrom P450-systemet (CYP3A4) och interaktionsproblem är vanliga. Användning av CYP3A4-hämmare kan öka expositionen för venetoklax med risk för biverkningar, medan CYP3A4-inducerare kan leda till försämrad effekt av läkemedlet. Se Fass för detaljerad information om behov av dosförändringar.
Venetoklaxresistens
Resistens mot venetoklax är beskrivet men verkar ha mer komplexa orsaker än resistens mot BTKi 101102. Det finns bl.a. beskrivet mutationer i BCL2 (G101V), BAX, uppreglering av MCL samt förändringar i mikromiljön som orsaker.
CD20-antikroppar
Vid KLL används CD20-antikroppar främst i kombination med annan behandling. I kombination med cytostatikabehandling (s.k. kemoimmunterapi) och med venetoklax finns tydliga synergieffekter. I kombination med BTKi har behandlingen dock inga övertygande synergieffekter av kliniskt värde.
Singelbehandling med CD20-antikropp vid KLL är i första hand indicerat som en del av behandlingen av autoimmuna komplikationer såsom autoimmun hemolytisk anemi (AIHA) och immunologisk trombocytopen purpura (ITP).
För närvarande finns två CD20-antikroppar som är registrerade för användning vid KLL.
Rituximab är en chimär mus/human CD20-antikropp som är registrerad för användning i kombination med bendamustin, venetoklax eller BTKi. Vid behandlingsstart är risken för CRS ofta relativt hög, och man bör sätta in profylaktiska åtgärder med hydrering och premedicinering enligt lokala rutiner och/eller information i Fass. Vid hög tumörbörda finns även risk för TLS.
Obinutuzumab är en humaniserad CD20-antikropp med högre förmåga till antikroppsberoende cellulär cytotoxicitet än rituximab, och med mer potent effekt 103. Obinutuzumab används i dag främst i kombination med venetoklax. Eftersom preparatet ger snabb och mycket potent effekt startas behandlingen med låg dos och trappas sedan upp (se Fass). Risken för CRS och TLS är ännu högre än för rituximab vid start av behandling, och det är viktigt med profylaktiska åtgärder. I klinisk rutin rekommenderas därför att starta med venetoklax i upptrappning, för att sedan lägga till obinutuzumab när måldosen av venetoklax har uppnåtts, se Nationella regimbiblioteket.
Vid obinutuzumabbehandling finns risk för snabbt uppträdande och djup trombocytopeni med åtföljande blödningsrisk 104. Därför rekommenderas att monitorera trombocytvärde (TPK) och informera patienten om att kontakta vården vid blödningssymtom.
Som beskrivet under punkt 11.1 är vårdprogramgruppens praktiska erfarenheter att rituximab generellt ger mindre komplikationer och är att föredra till sköra patienter medan obinutuzumab är en mer effektiv behandling än rituximab och ger djupare behandlingsrespons.
Behandling med CD20-antikroppar leder till en långvarig B-cellsdepletion med risk för infektioner, inklusive reaktivering av latenta infektioner, så status för hepatit B och C samt hiv bör kontrolleras inför behandlingsstart. Det finns även rapporter om progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) efter CD20-antikroppsbehandling. Som en följd av B-cellsdepletionen har också patienter som behandlats med CD20-antikropp ett mycket dåligt serologiskt svar på vaccinationer i 6 - 12 månader efter avslutad behandling.
Late onset neutropenia (LON)
Sent uppträdande neutropeni (late onset neutropenia – LON) med neutrofila granulocyter < 1,0 x 109/L har rapporterats vid behandling med rituximab för lymfoproliferativa sjukdomar, hos 6–27 % av patienterna. LON har också rapporterats med samma förekomst efter behandling med obinutuzumab 105107. Tillståndet debuterar oftast 2–6 månader efter avslutad behandling, med en medianduration på 1–10 veckor 108. Det är oftast ofarligt och spontant övergående 109, men vid grav neutropeni (< 0,2 x 109/L) hos individer med förväntad hög infektionskänslighet rekommenderas enstaka doser med G-CSF och eventuellt antibiotikaprofylax.
Bendamustin
Bendamustin är ett cytostatikum med både alkylerar- och purinanalogeffekt. Det har visat god effekt och tolerabilitet vid KLL även hos äldre, då i kombination med rituximab 110. I dag är rekommendationen att BR kan användas hos äldre eller sköra patienter med M-CLL utan högriskgenetik.
Bendamustin ges intravenöst, men behöver inte administreras via central infart. Det finns fall av allvarliga hudreaktioner vid kombinationen av bendamustin och allopurinol, så rekommendationen är att inte administrera allopurinol samtidigt med bendamustin och att använda allopurinol i begränsad tid , förslagsvis dag 3-7 (första BR-dagen är dag 1) och endast de 2 första kurerna. Bendamustin kan även användas till patienter med nedsatt njurfunktion.
Den vanligaste biverkningen är myelosuppression med risk för neutropeni och infektioner.
Idelalisib
Idelalisib är en hämmare av PI3K-delta som i kombination godkändes för behandling av KLL 2015. Det har visat effekt även vid högrisk-KLL men användningen har begränsats, dels beroende på data som visar på sämre effekt än BTKi, dels på problematisk toxicitet 111.
Idelalisib kan ge upphov till autoimmuna komplikationer i form av hepatit, kolit och pneumonit, och risken är särskilt hög i primärbehandling. Dessutom leder behandlingen till en immundefekt med risk för opportunistiska infektioner såsom pneumocystis jirovecii och cytomegalovirus.
Resistensutveckling mot idelalisib är beskrivet. Mekanismerna är dock i de flesta fall oklara, men bl.a. mutationer i MAPK-genen har påvisats.
Idelalisib är i dag ett andrahandspreparat vid behandlingen av KLL.
Behandling av sköra och äldre
Tidigare versioner av det nationella vårdprogrammet lade relativt stor vikt vid samsjuklighet och ålder vid råd om behandlingsval, eftersom toxiciteten vid kemoimmunterapi i form av FCR 110 hos sköra och äldre var så hög att det övervägde vinsten med bättre behandlingseffekt än med BR.
De nya målriktade behandlingarna är betydligt mer tolerabla även hos äldre och patienter med samsjuklighet, så i denna version görs inga sådana tydliga distinktioner. Även de äldsta äldre och patienter med hög samsjuklighet har oftast nytta av, och tolererar, målriktade behandlingar. Patientens nedsatta funktion kan i många fall också vara en effekt av KLL-sjukdomen så att funktionen blir bättre av effektiv behandling.
Vid behandlingsval hos äldre och personer med hög samsjuklighet bör man väga in samma faktorer som hos yngre och friskare patienter: KLL-sjukdomens riskprofil när det gäller del(17p) eller TP53-mutation och del(11q), IGHV-mutationsstatus, tumörbörda, njurfunktion, hjärt- och kärlsjuklighet och annan medicinering samt, vid senare linjers behandling, effekt och biverkningar av tidigare behandlingar.
BTK-hämmare har en relativt potent trombocytaggregationshämmande effekt. Många äldre kan få rikligt med hudblödningar, speciellt på extremiteter, men allvarliga blödningar är ovanliga. Dosreduktion kan ibland behövas. Polyfarmaci är vanligt hos äldre och man måste ta hänsyn till risken för interaktioner. Även hög kardiovaskulär samsjuklighet med risk för förmaksflimmer och hypertoni är betydligt vanligare än hos yngre. ”Real-world”-analyser av reducerad dos av ibrutinib är svårtolkade, men flera sådana analyser har inte kunnat påvisa sämre utfall hos de som behövt dosreduktion 112113. Studier med systematisk dosreduktion av BTKi saknas, förutom en liten pilotstudie från MD Anderson 2018 som studerade behandling med ibrutinib 420 mg i 1 månad, följt av 280 mg i 1 månad, och sedan 140 mg dagligen. Vid dosen 140 mg sågs fortfarande hög mättnad av Brutons tyrosinkinas. Tyvärr har inga uppföljande studier genomförts för att studera kliniskt korrelat 114.
Vid venetoklaxbaserad behandling hos äldre och sköra måste man noggrant bedöma risken för TLS, och förebyggande åtgärder är viktiga. Neutropeni är relativt vanligt men kan ofta hanteras med G-CSF och/eller dosreduktion. Hänsyn till interaktionsrisker måste tas. I studier har kombinationen med obinutuzumab varit tolerabel även hos äldre, men detta gäller utvalda populationer och risken för adderad toxicitet med obinutuzumab måste beaktas. Det finns intressanta data från en nyligen publicerad studie där HOVON-gruppen visade att VO förbättrade livskvalitet och funktionsnedsättning hos KLL-patienter som bedömts vara för sköra för behandling med FCR 115.
Behandling med BR kan vara aktuellt för en mindre grupp patienter (M-CLL utan högriskgenetik), då kan det vara bra att ge den första behandlingscykeln utan rituximab, för att sedan lägga till detta från cykel 2. Syftet är att minska risken för infusionsreaktioner. En fördel med bendamustin är att det kan användas även till patienter med nedsatt njurfunktion.