Sjukdomsrelaterade komplikationer
Immunologiskt betingade cytopenier
Autoimmuna cytopenier kan komplicera det kliniska förloppet vid KLL. De ses vanligen i avancerade stadier av sjukdomen men kan uppstå tidigt och till och med vara debutsymtom. Förekomsten hos KLL-patienter av AIHA och ITP anges till 5–11 % respektive 2–5 % 181182. Pure red cell aplasia (PRCA) och autoimmun neutropeni är sällsynt, < 1 % av KLL-patienterna, men det kan vara en underskattning eftersom tillstånden är svåra att särskilja från cytopeni som är orsakad av benmärgsinfiltration av KLL eller som uppstår efter cytostatikabehandling.
När fludarabin introducerades i KLL-behandlingen sågs AIHA i ökad omfattning och rapporterades hos upp till 20 % av patienterna 183. Fludarabin gavs som då singelbehandling till patienter med avancerad sjukdom. Större randomiserade studier med tidigare obehandlade patienter, där fludarabin kombinerades med cyklofosfamid, med eller utan rituximab, visade ingen ökad incidens av autoimmuna komplikationer jämfört med den generella KLL-populationen 184.
Nya data tyder på att BTKi och BCL2i är säkert att använda hos KLL-patienter med tidigare känd autoimmun komplikation 185. Incidensen av nya immunologiska penier verkar generellt också vara mycket låg vid BTKi, och låg vid BCL2i, och i bägge fallen verkar patienterna svara väl på tilläggsbehandling mot autoimmuniteten 186.
Behandling av immunmedierad hemolys och trombocytopeni
Det finns inga prospektiva studier av att behandla AIHA eller ITP vid KLL. Rekommenderad primärbehandling vid samtidig KLL utan sjukdomsaktivitet är densamma som vid de idiopatiska formerna, det vill säga prednisolon 1 mg/kg kroppsvikt med successiv nedtrappning efter hematologiskt svar.
Vid uteblivet svar eller behov av kvarstående höga steroiddoser rekommenderas rituximab ensamt, eller i kombination med dexametason och cyklofosfamid, där respons på 90 % och medianduration av respons på 24 månader rapporterats 187. Behandlingen tolereras väl och ger inte svår neutropeni.
Om dessa behandlingar inte ger tillräcklig effekt rekommenderas KLL-specifik behandling.
Splenektomi kan övervägas om ovanstående inte gett effekt och patienten har upprepade episoder av AIHA och ITP. Gammaglobulin i hög dos har ofta god men kortvarig effekt vid ITP och bör reserveras för fall med livshotande blödning samt inför splenektomi. Data om trombopoetinanaloger vid KLL-relaterad ITP är begränsade 188.
Patienter med både hemolys och behandlingskrävande KLL-sjukdom ges i första hand KLL-specifik behandling enligt riktlinjer. Ett alternativ är att inleda behandlingen med rituximab i kombination med dexametason och cyklofosfamid, och vid stabiliserad hemolys skifta till den KLL-behandling som värderas vara bäst för patienten utifrån beskrivna kriterier för val av behandling. Ett ytterligare alternativ är att ge BR initialt, vilket rapporterats 189 som framgångsrik behandling till patienter med progressiv KLL och AIHA, med respons hos 81 % för AIHA och på 77 % för KLL 190.
Behandling av PRCA
Innan behandling av PRCA inleds bör man utreda utlösande orsak, med prover för viral genes (parvo-B19, cytomegalovirus och Epstein-Barr-virus). Radiologi för att utesluta tymom rekommenderas.
Vid PRCA hos KLL-patienter är rekommendationen att starta behandling med steroider och IVIG, baserat på fallrapporter och ”expert opinion” 191. Om det ger dålig effekt kan behandling med cyklosporin A vara av värde. Patientens allmäntillstånd och samsjuklighet samt KLL-sjukdomens aktivitet bör vägas in i valet av behandling.
Behandling av autoimmun neutropeni
Autoimmun neutropeni är sällsynt och det saknas studier av detta tillstånd vid KLL. Om neutroponin bedöms kräva behandling rekommenderas steroider och/eller G-CSF. Det finns också fallrapporter där man använt cyklosporin A.
Transformation
Transformation av KLL (också benämnt Richtertransformation) innebär att patienten med KLL utvecklar ett högmalignt lymfom. Vanligast är transformation till diffust storcelligt B‑cellslymfom (DLBCL), med 90 % av fallen, men även Hodgkins lymfom förekommer (10 %) 192.
I majoriteten av fallen rör det sig om en malign transformation (klonal evolution) från den ursprungliga KLL-klonen, s.k. klonalt relaterad transformation (cirka 80 % av DLBCL). I 20 % av fallen har den transformerade klonen inte sitt ursprung i KLL-klonen, s.k. klonalt orelaterad transformation. Klonal relation kan säkerställas genom IGHV-analys av den ursprungliga KLL-sjukdomen och jämföra med den transformerade tumören 193.
Klonalt relaterad DLBCL som transformerat från KLL skiljer sig molekylärgenetiskt och fenotypiskt från de novo DLBCL genom en betydligt sämre prognos (medianöverlevnad 8–16 månader jämfört med > 5 år) 193194. Undersökning av eventuell Epstein-Barr-virus som kan driva lymfomutvecklingen är också viktigt och är vanligare förekommande vid de novo DLBCL.
Risken för transformation har angivits till 0,5–1 % per år 192. Tidigare data har inte visat någon förändrad risk för transformation vid målriktade behandlingar jämfört med kemoimmunterapi, men preliminära data från Mayokliniken kan tyda på mindre risk för transformation med målriktade behandlingar 195. Risken för transformation är kopplad till genetiska och immungenetiska avvikelser med hög risk vid TP53-aberration och NOTCH1-mutation samt för patienter som tillhör subset #8.
Misstanke om transformation ska väckas vid snabbt tillväxande lymfkörtlar på en eller flera lokaler, uttalade allmänsymtom och/eller kraftig LD-stegring. Diagnostiken baseras på lymfkörtelbiopsi. PET-DT kan vara av värde för att hitta en lämplig lokal att biopsera.
Behandlingen av klonalt orelaterad transformation baseras i dagsläget på de behandlingsriktlinjer som gäller för den typ av lymfom som har utvecklats, oftast DLBCL eller Hodgkins lymfom.
Vid påvisad klonalt relaterad transformation till DLBCL är prognosen mycket dålig, och patienten bör om möjligt inkluderas i någon behandlingsstudie. Behandlingen utanför studier har baserats på lymfombehandling med R-CHOP och R-CHOEP, dock med begränsad effekt hos de flesta patienter. En mängd nya behandlingskombinationer studeras för närvarande, bl.a. bispecifika antikroppar och cytostatikakombinationer tillsammans med BCL2i eller BTKi 196. Nyligen har lovande resultat setts i en fas-2-studie av PD1-hämmaren tislelizumab i kombination med BTK-hämmaren zanubrutinib 197.
Vid behandlingssvar bör man överväga möjligheten att konsolidera behandlingen, i första hand med allo-SCT, alternativt högdosbehandling med autologt stamcellsstöd.
Prognosen i övrigt påverkas också av om transformation uppträder hos en obehandlad patient eller om patienten får eller har fått KLL-behandling, med sämre prognos för den senare gruppen. 198199200201.