Till sidinnehåll

Kategorisering av tumören

När diagnosen KLL är säkerställd bör en basal utredning genomföras som syftar till att värdera tumörbörda, eventuella symtom, tecken till sjukdomsaktivitet och eventuellt behov av behandling.

8.1

Basal utredning

Den basala utredningen bör omfatta:

  • Anamnes: efterfråga
    • ärftlighet för hematologisk eller autoimmun sjukdom
    • allmänsymtom
    • infektioner (typ, frekvens, allvarlighetsgrad)
    • autoimmun sjukdom
    • annan tumörsjukdom
    • kardiovaskulär sjuklighet
    • annan medicinering
  • Status:
    • lymfkörtlar med mått i två dimensioner
    • palpation av lever och mjälte, med förstoring angiven i cm nedanför arcus
  • Blodprover:
    • Hb, LPK, B-Diff. (Leukocyttypning ), TPK, retikulocyter
    • kreatinin, urat, leverstatus (ASAT, ALAT, albumin, bilirubin, ALP), LD
    • elfores/proteinfraktioner
    • DAT
    • Beta-2-mikroglobulin
  • Benmärgsundersökning: OBS! Inte obligat vid diagnos.
    • vid anemi eller trombocytopeni av oklar genes – både aspiration och biopsi för morfologisk granskning
  • I forsknings- och utvecklingssyfte: provtagning enligt lokala och regionala protokoll (till exempel vitalfrysning av celler i DMSO, alternativt cellpellet).
8.2

Kompletterande utredning inför behandling

Om det föreligger behandlingsbehov bör en kompletterande utredning genomföras. Denna innefattar en utvidgad värdering av patientens status och riskprofil:

  • Ålder.
  • Samsjuklighet (till exempel hjärt-kärlsjuklighet, annan medicinering som kan inverka på behandlingsval m.m.).
  • Njurfunktion.
  • Hemolysprover (retikulocyter, LD, haptoglobin, bilirubin, DAT ).
  • Grad av immundefekt (neutropeni, hypogammaglobulinemi)
  • Tumörbörda (risk för tumörlys)

Kompletterande utredning inför behandling bör omfatta:

  • Interfas-FISH alternativt sekvensering för påvisande av ev. del(11q), del(13q), +12 samt del(17p).
  • Om negativ FISH för del(17p) bör sekvensering för att detektera TP53-mutation genomföras. Prov för FISH/sekvensering bör tas vid samma tillfälle. Dessa analyser bör genomföras inför varje ny behandling eftersom klonal evolution är väl beskriven vid KLL 20.
  • IGHV-genmutationsstatus. Observera att IGHV-genmutationsstatus är stabilt under sjukdomsförloppet och endast behöver analyseras vid ett tillfälle.
  • Benmärgsprov: aspiration och biopsi för morfologisk granskning.
  • Datortomografi av hals-thorax-buk.
  • Serologier för HIV, hepatit B och C.
  • Vid behandling med risk för tumörlyssyndrom (TLS) bör TLS-prover tas: natrium, kalium, kreatinin, fosfat, calcium, urat

En helhetsbedömning enligt ovan bör genomföras både inför start av primärbehandling och inför eventuella senare behandlingar.

8.3

Utredning vid misstanke om transformation

  • I första hand exstirpation av lymfkörtel för histopatologi och immunhistokemi (inkluderande EBV) samt flödescytometri. Om inte genomförbart med exstirpation genomförs mellannålsbiopsi
  • Benmärgsbiopsi, aspiration och flödescytometri.
  • PET-CT kan göras för att vägleda provtagning vid misstanke om transformation i svåråtkomlig lokal och vid osäkerhet om vilken lokal man ska biopsera.
8.4

Prognostisering och prediktion

Vid värdering av patientens sjukdom finns ett stort antal prognostiska markörer som ger information om till exempel risk för progress till behandling hos obehandlade respektive progressionsfri och total överlevnad vid behov av behandling.

Prediktiva markörer, som ger vägledning inför val av behandling, är betydligt färre. I dagsläget är det främst påvisande av del(17p) och/eller TP53-mutation samt analys av IGHV‑genmutationsstatus som har visat starkt prediktivt värde.

Inför behandlingsstart bör naturligtvis förutom nedan beskrivna metoder en helhetsbedömning av patienten vad gäller ålder, njurfunktion, hjärt-kärlsjuklighet, annan medicinering m.m. genomföras, vilket beskrivs under behandlingskapitlet.

8.4.1

Stadieindelning enligt Rai och Binet

Stadieindelning är enkel att utföra och är ett etablerat och välstuderat prognostiskt verktyg. Den ger dock begränsad information om risken för sjukdomsprogress och risken att utveckla behandlingskrävande sjukdom.

Klinisk stadieindelning sker enligt Rai- eller Binet‑klassifikationen 2122. Endast palpatorisk lymfadenopati, hepatomegali och splenomegali, inte påvisad via ultraljud eller datortomografiundersökning, används vid denna stadieindelning. Anemi eller trombocytopeni ska vara orsakad av märgsvikt och inte vara av autoimmun genes.

Fem lymfoida lokaler bedöms: cervikalt, axillärt samt inguinalt, lever och mjälte. Lymfkörtlar på båda sidor inom ett område räknas som en lokal.

Mått på lymfkörtlar anges ej i Binet-klassifikationen, men enligt Rai anges >1 cm som förstorat.

Binetstadium

 

A

<3 lymfoida områden engagerade

B

≥3 lymfoida områden engagerade

C

Hb <100 g/L eller TPK <100 x 109/L

Raistadium

 

Modifierad Rai

0

Lymfocytos enbart

Lågrisk

I

Lymfadenopati

Intermediärrisk

Rai I och II

II

Hepato- och/eller splenomegali +/- lymfadenopati

III

Hb <110 g/L

Högrisk

Rai III och IV

IV

TPK <100 x 109/L

8.4.2

Prognostiska score och index

Ett stort antal prognostiska score för överlevnad vid KLL har utvecklats. Basalt är fortfarande stadieindelning enligt Rai eller Binet vilket bör göras på alla patienter (se ovan).

Det stora flertalet av prognostiska score är utvecklade och validerade för patienter behandlade med cytostatikabehandling och kemoimmunterapi, vilket idag begränsar användningen efter införandet av målriktade behandlingar.

Cirka 85 % av patienterna är inte i behov av behandling vid diagnos. För denna grupp har utvecklats ett enkelt score för riskvärdering av tid till första behandling, vilket ju är oberoende av senare behandlingsval. Detta så kallade International Prognostic Score for Early-stage CLL (IPS-E) är baserat på 3 variabler: lymfocyter >15x109/L (1 poäng), palpabel lymfkörtelförstoring (1 poäng) och U-CLL (unmutated-CLL) (1 poäng) 23.

Patienter kan indelas i tre riskgrupper med kumulativ incidens för behov av behandlingsstart efter 5 år på 8 % (0 poäng), 28 % (1 poäng) och 61 % (2–3 poäng). Detta score kan vara av värde vid diskussion och rådgivning för patienter i ”watch and wait” men det är viktigt att påpeka att det inte påverkar indikationen för behandlingsstart (se kapitel 10 Val av behandling) eller behandlingsval.

Det nyare prognostiska score inför behandling som varit mest använt är det så kallade CLL–international prognostic index (CLL-IPI).

Detta är baserat på ålder (>65 år, 1 poäng), stadium (Rai I-IV eller Binet B och C, 1 poäng), β2‑mikroglobulin (>3,5 mg/L, 2 poäng), IGHV-status (U-CLL, 2 poäng) samt påvisande av del(17p) och/eller TP53-mutation (4 poäng) med indelning i lågrisk (0–1 poäng), intermediärrisk (2–3 poäng), hög risk (4–6 poäng) samt mycket hög risk (7–10 poäng) med signifikant separation vad gäller överlevnad vid behandling med kemoimmunterapi, men det är inte validerat för patienter med målriktade behandlingar.

8.4.3

Blod- och serummarkörer

8.4.3.1

Lymfocytfördubblingstid (LDT)

LDT ger prognostisk tilläggsinformation hos patienter i låga sjukdomsstadier vad gäller risken att utveckla behandlingskrävande sjukdom och är också ett av de kriterier som används vid beslut om behandlingsstart. Det är viktigt att relatera LDT till nivån av lymfocyter (LDT har inte relevans vid lymfocytnivåer <30x109/L) och andra symtom och laboratorieavvikelser och inte enbart basera behandlingsbeslut på LDT 24. Vid uppkomst av behandlingsbehov ger LDT inte ytterligare prognostisk information.

8.4.3.2

Beta-2-mikroglobulin

Βeta-2-mikroglobulin är en serummarkör som visats ha en oberoende prognostisk betydelse (cut-off 3,5 mg/L) och analysen ingår i det nyligen föreslagna CLL-IPI (CLL – international prognostic index) 2526.

8.4.4

Genetiska avvikelser – FISH och gensekvensering

8.4.4.1

Interfas-FISH

Fynd vid FISH‑analys alternativt sekvensering har prognostiskt stort värde men också prediktivt värde (styr behandlingsval).

Med interfas-FISH/sekvensering kan man påvisa förekomst av specifika genetiska aberrationer i mer än 80 % av patienterna med nydiagnostiserad KLL.

De fyra vanligaste avvikelserna analyseras standardmässigt i en panel och fynd kan hierarkiskt klassificeras i den så kallade Döhner-klassifikationen med rangordning från högrisk till lågrisk: del(17p) > del(11q) > trisomi12 > normal > del(13q) 27.

Del(17p) är en mycket stark negativ prognosmarkör vid användande av tidigare tillgängliga behandlingar med cytostatika och kemoimmunterapi, då med kort medianöverlevnad på 2,5–4 år. Betydligt bättre effekt är visad vid behandling med B-cellreceptorhämmare och BCL2-hämmare (se kapitel 10 Val av behandling) 2829. Prognosen vid behandling med B-cellreceptorhämmare eller BCL2-hämmare hos patienter med påvisad del(17p) är dock sämre än hos de utan denna avvikelse även för dessa behandlingar. Observera att vid utförd FISH/sekvensering utan påvisad del(17p) ska sekvensering avseende eventuell TP53-mutation genomföras.

Cut-off avseende kliniskt relevant nivå av positivt fynd av del(17p) värderas i förhållande till på vilket lab analysen genomförs.

Del(11q) är ofta associerad med uttalad lymfadenopati, kort remissionsduration efter behandling med kemoimmunterapi och då även sämre prognos 30.

Patienter med trisomi 12 har kortare tid till behandlingskrävande sjukdom, medan något samband med överlevnad inte påvisats och studier tyder på att IGHV-mutationsstatus styr prognosen för dessa patienter 27.

Del(13q) är den vanligaste avvikelsen och ses hos cirka 60 % av alla patienter. Hos 35–40 % av patienterna är del(13q) den enda påvisade avvikelsen, vilket är associerat med god prognos, speciellt hos patienter med muterade IGHV-gener 27.

8.4.4.2

8.4.4.2 TP53-mutationer påvisade med sekvensering

Förekomst av TP53-mutation (utan samtidig del(17p), påvisat med sekvensering, har i stora retrospektiva analyser visats ha samma negativa inverkan på prognos och behandlingssvar som del(17p) 31. Isolerad TP53-mutation kan påvisas hos cirka 5 % av obehandlade och 12 % av terapirefraktära patienter. Dessa patienter bör handläggas på samma sätt som vid påvisad del(17p).

Denna analys rekommenderas därför på patienter utan påvisad del(17p) inför behandlingsstart. Vid användning av Next Generation Sequencing (NGS) ligger klinisk relevant cut-off på 10 % avseende variant allel‑frekvensen (VAF) 3233. Vid VAF <10 % ska mutationen verifieras med annan metod för att bedöma fyndet. Detta eftersom resultat kan variera med använd metod och tumörrenhet.

8.4.4.3

Resistensmutationer påvisade med sekvensering

Vid behandling med BTK-hämmare och tecken till progress eller suboptimal respons under pågående behandling kan analys med NGS av mutationer i generna för BTK och PLCG2 vara av värde. Vid normal NGS och stark misstanke om resistens kan analysen kompletteras med digital droplet PCR (ddPCR) av BTK hotspot‑mutationen (aminosyraposition 481). Vid låg VAF (<10 %) bör resultatet diskuteras med analyserande lab. I studier har dock även resistensmutationer i relativt låg andel av tumörcellerna visats driva relaps 3435.

På motsvarande sätt kan analys med NGS av mutationer i BCL2‑genen vara av värde vid behandling med BCL2-hämmare och tecken till progress eller suboptimal respons under pågående behandling 3637. Resistensmekanismer vid venetoklaxbehandling är dock mer komplexa och varierande än vid BTK-hämmarbehandling.

Vid frågor avseende cut-off, lämplig analysmetod samt var olika analyser genomförs rekommenderas kontakt med det ordinarie laboratoriet för klinisk genetik dit prover skickas för diskussion.

8.4.5

Immunogenetik – IGHV-mutationsstatus

Mutationsstatus för den tunga immunglobulingenen (IGHV) ger god prognostisk information även i tidiga sjukdomsstadier. KLL med somatiskt hypermuterad IGHV (M-CLL=mutated CLL, 50–60 % av patienterna vid diagnos) är förenat med gynnsam prognos medan KLL med omuterad IGHV (U-CLL, 40–50 % vid diagnos) är förenat med snabb progress och kortare remissioner efter kemoimmunterapi 3839.

Viktigt att känna till är att IGHV-mutationsstatus förblir stabilt under sjukdomsförloppet och endast behöver analyseras vid ett tillfälle.

Med införande av målriktade behandlingar så har IGHV-genens mutationsstatus en påverkan på behandlingsval (se avsnitt 10.2 Första linjens behandling), vilket inte var fallet tidigare. Därför rekommenderas nu analys IGHV-genens mutationsstatus inom rutinsjukvård i IwCLL-guidelines 40 och det bör vägas in i den totala bedömningen inför behandlingsval.

8.4.6

Prognostiska markörer som kan vara av värde i vissa situationer, men som i första hand bör användas i kliniska studier

Det sker en kontinuerlig utveckling av nya prognostiska och prediktiva markörer. De nedan beskrivna är sådana där utvecklingen kommit långt och där deras kliniska användning f.n. utvärderas i studier, men där man ännu inte kan rekommendera användning i rutinsjukvård.

8.4.6.1

Genetiska markörer

Mutationer i generna för NOTCH1 (transkriptionsfaktor) och SF3B1 (mRNA-splicing) är oberoende prognosmarkörer där påvisad mutation är förenad med dålig prognos 41. NOTCH1‑mutation är karakteriserat av hög risk för transformation samt svagt CD20-uttryck 42. I en retrospektiv analys av CLL8-studien kunde man inte se tilläggseffekt av Rituximab vid NOTCH1-mutation, vilket dock inte har konfirmerats i andra studier prospektivt och därför inte påverkar behandlingsrekommendationer 43.

Med införandet av Next Generation Sequensing (NGS) kan dessa och även andra mutationer med prognostisk betydelse (till exempel EGR2, RPS15) analyseras på ett rutinmässigt sätt. Paneler för NGS vid lymfoida maligniteter, inklusive KLL, är för närvarande under utprovning och validering.

8.4.6.2

Subsets baserat på B-cellsreceptorns konfiguration

Cirka 40 % av KLL-patienterna kan på basen av att deras B-cellsreceptor uppvisar identisk eller semi-identisk struktur indelas i olika så kallade ”subsets”, där patienter inom en subset delar biologiska och kliniska karakteristika samt även prognos 44. De största av dessa är subset #1 (vanligast vid U-CLL) och #2 (ses både vid U-CLL och M-CLL med likvärdig prognos i båda grupperna) där retrospektiva data visat att dessa patienter har en dålig prognos vid behandling med både kemo- och kemoimmunterapi.  KLL-patienter generellt har historiskt sett fått allt bättre prognos över tid vid behandling med kemo- och kemoimmunterapi, vilket dock inte gäller patienter i subset #1 och #2. 45464748. Subset #8 är även det associerat till dålig prognos samt till hög risk för Richtertransformation, medan subset #4 är associerat med mycket god långtidsprognos och låg risk för utvecklande av behandlingsbehov.

Framtida prospektiva studier kan förhoppningsvis klargöra de implikationer för behandlingsval som subsettillhörighet kan ha.

Analys av subsettillhörighet kan enkelt göras av diagnostisk enhet med hjälp av ett online-verktyg baserat på de data som erhålls vid IGHV-mutationsanalys och extra labbanalyser behöver inte genomföras

8.4.6.3

Komplex karyotyp (CK)

Med användning av mitogen stimulering kan idag karyotypering genomföras på flertalet patienter med KLL. Som alternativ metod för att värdera kopietalsavvikelser kan arraytekniker användas. Denna utveckling har lett till studier på betydelsen av komplex karyotyp (CK) för prognosen vid KLL. Definitionen av komplex karyotyp har i studier inte varit enhetlig utan man har använt både ≥3 och ≥5 avvikelser som cut-off. Under 2022 har publicerats rekommendationer från ERIC avseende CK-analys och rapportering 49.

År 2019 rapporterades retrospektiva data från en kohort på >5 000 patienter där man visade att patienter med ≥5 avvikelser har en generellt dålig prognos, vilken är oberoende av andra prognostiska markörer, medan prognosen för patienter med 3 eller 4 avvikelser är starkt associerad till förekomst av p53-aberration 50. Samma resultat kunde även påvisas i en studie som baserats på användning av Arrays, dock i en mindre kohort 51.

Komplex karyotyp har visats vara associerat med sämre prognos vid behandling med cytostatikabehandling och kemoimmunterapi i retrospektiva analyser 52.

Undantaget från associationen mellan CK och dålig prognos är patienter med komplex karyotyp innefattande både trisomi 12 och trisomi 19 (ca 10 % av alla med ≥3 avvikelser), vilka i retrospektiva analyser har ett indolent sjukdomsförlopp 49.

Vid en retrospektiv analys av ibrutinibbehandlade patienter var CK en starkare prediktor för sämre utfall av behandlingen än förekomst av del(17p) 53.

Vid subgruppsanalys av patienter i CLL14-studien (retrospektiva data, små grupper) sågs ingen skillnad i behandlingsrespons eller överlevnad mellan patienter med eller utan CK behandlade med venetoklax+obinutuzumab men vid behandling med chlorambucil+obinutuzumab var utfallet sämre för de med CK 54.

För närvarande pågår ett arbete med definition av bäst metod att använda samt lämplig cut-off för antalet avvikelser. Före eventuellt införande av analys av CK i klinisk rutin måste också värdering av prospektiva kliniska studier av det prognostiska och prediktiva värdet göras.

8.4.6.4

Minimal residual disease (MRD)

För beskrivning av användningen av MRD-analys som prognostisk och prediktiv markör se avsnitt 10.2.2 Behandlingsalternativ för KLL med omuterad IGHV utan del(17p)/TP53-mutation.