Kategorisering av tumören

När diagnosen KLL är säkerställd bör en basal utredning genomföras som syftar till att värdera tumörbörda, eventuella symtom, tecken till sjukdomsaktivitet och eventuellt behov av behandling.

Stadieindelning är enkel att utföra och är ett etablerat och välstuderat prognostiskt verktyg. Den ger dock begränsad information om risken för sjukdomsprogress och risken att utveckla behandlingskrävande sjukdom. 

Klinisk stadieindelning sker enligt Rai- eller Binetklassifikationen 0ccdf4e6-f552-4aa2-956d-8d87d84a1ec418108705757915d01e55a-c144-44a8-9530-615144f722711910870575791. Endast palpatorisk lymfadenopati, hepatomegali och splenomegali, inte påvisad via ultraljud eller datortomografiundersökning, används vid denna stadieindelning. Anemi eller trombocytopeni ska vara orsakad av märgsvikt och inte vara av autoimmun genes.

Fem lymfoida lokaler bedöms: cervikalt, axillärt samt inguinalt, lever och mjälte. Lymfkörtlar på båda sidor inom ett område räknas som en lokal.

Mått på lymfkörtlar anges ej i Binet-klassifikationen, men enligt Rai anges >1 cm som förstorat.

Ett stort antal prognostiska score för överlevnad vid KLL har utvecklats. Basalt är fortfarande stadieindelning enligt Rai eller Binet vilket bör göras på alla patienter (se ovan).

Det stora flertalet av prognostiska score är utvecklade och validerade för patienter behandlade med cytostatikabehandling och kemoimmunterapi, vilket idag begränsar användningen efter införandet av målriktade behandlingar.

Cirka 85 % av patienterna är inte i behov av behandling vid diagnos. För denna grupp har utvecklats ett enkelt score för riskvärdering av tid till första behandling, vilket ju är oberoende av senare behandlingsval. Detta s.k. International Prognostic Score for Early-stage CLL (IPS-E) är baserat på 3 variabler: lymfocyter >15x10⁹/L (1 poäng), palpabel lymfkörtelförstoring (1 poäng) och U-CLL (unmutated-CLL) (1 poäng). 

Patienter kan indelas i tre riskgrupper med kumulativ incidens för behov av behandlingsstart efter 5 år på 8 % (0 poäng), 28 % (1 poäng) och 61 % (2–3 poäng). Detta score kan vara av värde vid diskussion och rådgivning för patienter i ”watch and wait” men det är viktigt att påpeka att det inte påverkar indikationen för behandlingsstart (se kapitel 10, Val av behandling) eller behandlingsval.

Det nyare prognostiska score inför behandling som varit mest använt är det s.k. CLL –international prognostic index (CLL-IPI).

Detta är baserat på ålder (>65 år, 1 poäng), stadium (Rai I-IV eller Binet B och C, 1 poäng), β₂mikroglobulin (>3,5 mg/L, 2 poäng), IGHV-status (U-CLL, 2 poäng) samt påvisande av del(17p) och/eller TP53-mutation (4 poäng) med indelning i lågrisk (0–1 poäng), intermediärrisk (2–3 poäng), hög risk (4–6 poäng) samt mycket hög risk (7–10 poäng) med signifikant separation vad gäller överlevnad vid behandling med kemoimmunterapi, men inte validerat för patienter med målriktade behandlingar.

LDT ger prognostisk tilläggsinformation hos patienter i låga sjukdomsstadier vad gäller risken att utveckla behandlingskrävande sjukdom och är också ett av de kriterier som används vid beslut om behandlingsstart. Det är viktigt att relatera LDT till nivån av lymfocyter (LDT har inte relevans vid lymfocytnivåer <30x10⁹/L) och andra symtom och laboratorieavvikelser och inte enbart basera behandlingsbeslut på LDT 65207827-9cd6-440b-9bbf-5f8c3123e6ea2010870975791. Vid uppkomst av behandlingsbehov ger LDT inte ytterligare prognostisk information.

Βeta-2-mikroglobulin är en serummarkör som visats ha en oberoende prognostisk betydelse
(cut-off 3,5 mg/L) och som ingår i det nyligen föreslagna CLL-IPI (CLL – international prognostic index) bb8161df-e70c-4220-8a9e-e732687b1025211087107579106e0cb54-5680-4d50-8f55-f5b4b2a5adca2210871075791.

Fynd vid FISHanalys har prognostiskt stort värde men också prediktivt värde (styr behandlingsval). 

Med interfas-FISH kan man påvisa förekomst av specifika genetiska aberrationer i mer än 80 % av patienterna med nydiagnostiserad KLL. 

De fyra vanligaste avvikelserna analyseras standardmässigt i en panel och fynd kan hierarkiskt klassificeras i den så kallade Döhner-klassifikationen med rangordning från högrisk till lågrisk: del(17p) > del(11q) > trisomi12 > normal > del(13q) dc55cb82-ec6d-4540-8a65-2e2fcbb761a12310871275791.

Del(17p) är en mycket stark negativ prognosmarkör med kort medianöverlevnad, 2,5–4 år vid användande av tidigare tillgängliga behandlingar med cytostatikabehandling och kemoimmunterapi. Betydligt bättre effekt är visad vid behandling med B-cellreceptorhämmare och BCL2-hämmare varför användande av dessa rekommenderas vid påvisad del(17p) (se kapitel 10, Val av behandling) 99c71f23-edef-474b-b8fe-a5c60c25718c2410871275791aaf5a9aa-2925-4488-8a40-035f0113c3062510871275791. Prognosen vid behandling med B-cellreceptorhämmare eller BCL2-hämmare hos patienter med påvisad del(17p) är dock sämre än hos de utan denna avvikelse. Observera att vid utförd FISH utan påvisad del(17p) ska sekvensering avseende eventuell TP53-mutation genomföras.

Cut-off avseende kliniskt relevant nivå av positivt fynd av del(17p) värderas i förhållande till på vilket lab analysen genomförs. 

Del(11q) är ofta associerad med uttalad lymfadenopati, kort remissionsduration efter behandling med kemoimmunterapi och då även sämre prognos 7f0b365b-f9b3-4343-8d86-98793a3079c32610871275791.

Patienter med trisomi 12 har kortare tid till behandlingskrävande sjukdom, medan något samband med överlevnad inte påvisats och studier tyder på att IGHV-mutationsstatus styr prognosen för dessa patienter dc55cb82-ec6d-4540-8a65-2e2fcbb761a12310871275791. 

Del(13q) är den vanligaste avvikelsen och ses hos cirka 60 % av alla patienter. Del(13q) som enda påvisade avvikelse, vilket ses hos 35–40 % av patienterna, är associerad med god prognos, speciellt hos patienter med muterade IGHV-gener dc55cb82-ec6d-4540-8a65-2e2fcbb761a12310871275791.

Förekomst av TP53-mutation (utan samtidig del(17p), påvisat med sekvensering, har i stora retrospektiva analyser visats ha samma negativa inverkan på prognos och behandlingssvar som del(17p) 32cc7f64-58e8-4a9b-bf9f-b90b104dfbe92710871775791. Isolerad TP53-mutation kan påvisas hos cirka 5 % av obehandlade och 12 % av terapirefraktära patienter. Dessa patienter bör handläggas på samma sätt som vid påvisad del(17p). 

Denna analys rekommenderas därför på patienter utan påvisad del(17p) inför behandlingsstart. Vid användning av Next Generation Sequencing (NGS) ligger klinisk relevant cut-off på 10 % avseende variant allelfrekvensen (VAF) 034e17b5-92ec-492a-877b-24415277b49f2810871775791d095f13e-cae5-4c94-b9a2-fd28b359aa0a2910871775791. Vid VAF 5–10 % ska mutationen verifieras med annan metod för att bedöma fyndet. Detta eftersom resultat kan variera med använd metod och tumörrenhet.

Vid behandling med BTK-hämmare och tecken till progress eller suboptimal respons under pågående behandling kan analys med NGS av mutationer i generna för BTK och PLCG2 vara av värde. Vid normal NGS och stark misstanke om resistens kan analysen kompletteras med digital droplet PCR (ddPCR) av BTK hotspotmutationen (aminosyraposition 481). Vid låg VAF (<10 %) bör resultatet diskuteras med analyserande lab. I studier har dock även resistensmutationer i relativt låg andel av tumörcellerna visats driva relaps 2ec10ebc-5588-492b-ba3b-d725a60c95993010871775791a03c9cee-85c0-4bb2-a682-acf193ee658c3110871775791.

På motsvarande sätt kan, vid behandling med BCL2-hämmare och tecken till progress eller suboptimal respons under pågående behandling, analys med NGS av mutationer i BCL2genen vara av värde a8804556-6337-4a4c-88fe-15e8fbb105923210871775791b284ffd7-e8b5-4c96-9749-ded7530dd8193310871775791.

Vid frågor avseende cut-off, lämplig analysmetod samt var olika analyser genomförs rekommenderas kontakt med det ordinarie laboratoriet för klinisk genetik dit prover skickas för diskussion.

Mutationsstatus för den tunga immunglobulingenen (IGHV) ger god prognostisk information även i tidiga sjukdomsstadier. KLL med somatiskt hypermuterad IGHV (M-CLL=mutated CLL, 50–60 % av patienterna vid diagnos) är förenat med gynnsam prognos medan KLL med omuterad IGHV
(U-CLL, 40–50 % vid diagnos) är förenat med snabb progress och kortare remissioner efter kemoimmunterapi 394a8b83-3dc6-434b-ab51-b5b3db63c022341087187579192acd6d0-6688-4bf5-aed9-bb6c0be9547e3510871875791.

Viktigt att känna till är att IGHV-mutationsstatus förblir stabilt under sjukdomsförloppet och endast behöver analyseras vid ett tillfälle.

Långtidsuppföljningar av patienter behandlade med FCR tyder på att patienter med M-CLL i många fall har mycket god långtidseffekt av denna behandling vad gäller både PFS och OS, medan patienter med U-CLL har sämre effekt av kemoimmunterapi med relativt kort progressionsfri överlevnad 37a1f465-11ae-4745-a520-8acdfa0c32e836108718757910d9ee420-4633-4bf8-8769-57995c01a2733710871875791. Data tyder också på att utfallet av behandling med Bcellsreceptorhämmare och BCL2-hämmare inte verkar skilja sig åt mellan patienter med MCLL och U-CLL 4daadc3a-19be-4a82-8180-d2ed5393926b38108718757914ac095cb-9e2f-4663-9791-878e0fdfb95a391087187579145c1d6c5-43c6-4961-80b0-57e36cb848d74010871875791. 

Med anledning av dessa data rekommenderas nu analys av IGHV-genens mutationsstatus även i rutinsjukvård i IwCLL-guidelines uppdaterade 2018 8b2a7b30-21d3-43bf-843b-7a09080d57094110871875791 och IGHV-mutationsstatus bör vägas in i den totala bedömningen av patienten inför behandlingsval. 

Det sker en kontinuerlig utveckling av nya prognostiska och prediktiva markörer. De nedan beskrivna är sådana där utvecklingen kommit långt och där deras kliniska användning f.n. utvärderas i studier, men där man ännu inte kan rekommendera användning i rutinsjukvård. 

Mutationer i generna för NOTCH1 (transkriptionsfaktor) och SF3B1 (mRNA-splicing) är oberoende prognosmarkörer där påvisad mutation är förenad med dålig prognos 763330eb-2fbf-4fe8-8d4b-716277417fc54210871975791. NOTCH1mutation är karakteriserat av hög risk för transformation samt svagt CD20-uttryck f69d4da8-c64b-4fb0-a72c-5f0949e991324310871975791. I en retrospektiv analys av CLL8-studien kunde inte ses tilläggseffekt av Rituximab vid NOTCH1-mutation, vilket dock inte har konfirmerats i andra studier prospektivt och därför inte påverkar behandlingsrekommendationer 44b07c17-728d-4c8b-b3fc-29b3d30b904e4410871975791.

Med införandet av Next Generation Sequensing (NGS) kan dessa och även andra mutationer med prognostisk betydelse (till exempel EGR2, RPS15) analyseras på ett rutinmässigt sätt. Paneler för NGS vid lymfoida maligniteter, inklusive KLL, är för närvarande under utprovning och validering.

Cirka 40 % av KLL-patienterna kan på basen av att deras B-cellsreceptor uppvisar identisk eller semi-identisk struktur indelas i olika s.k. ”subsets”, där patienter inom en subset delar biologiska och kliniska karakteristika samt även prognos fad5896d-99b4-46ce-ac2d-3c3592ef611a4510872075791. De största av dessa är subset #1 (vanligast vid U-CLL) och #2 (ses både vid U-CLL och M-CLL med likvärdig prognos i båda grupperna) där retrospektiva data visat att dessa patienter har en dålig prognos vid behandling med både kemo- och kemoimmunterapi och inte heller har haft förbättrad prognos över tid, vilket annars setts generellt vid KLL f2d2bfc9-af54-4acb-a539-48a4338942b946108720757912b81c433-3fad-438c-a2cd-bb24efd30005471087207579174943cb0-0c95-453f-a738-f07fd36765d748108720757914c9e9a90-350d-40e3-ba90-cb36493036174910872075791. Subset #8 är även det associerat till dålig prognos samt till hög risk för Richtertransformation, medan subset #4 är associerat med mycket god långtidsprognos och låg risk för utvecklande av behandlingsbehov.

Framtida prospektiva studier kan förhoppningsvis klargöra de implikationer för behandlingsval som subsettillhörighet kan ha.

Analys av subsettillhörighet kan enkelt göras av diagnostisk enhet med hjälp av ett online-verktyg baserat på de data som erhålls vid IGHV-mutationsanalys och extra labbanalyser behöver inte genomföras.

Med användning av mitogen stimulering kan idag karyotypering genomföras på flertalet patienter med KLL. Som alternativ metod för att värdera kopietalsavvikelser kan arraytekniker användas. Denna utveckling har lett till studier på betydelsen av komplex karyotyp (CK) för prognosen vid KLL. Definitionen av komplex karyotyp har i studier inte varit enhetlig utan man har använt både ≥3 och ≥5 avvikelser som cut-off.

År 2019 rapporterades retrospektiva data från en kohort på >5 000 patienter där man visade att patienter med ≥5 avvikelser har en generellt dålig prognos, vilken är oberoende av andra prognostiska markörer, medan prognosen för patienter med 3 eller 4 avvikelser är starkt associerad till förekomst av p53-aberration 3985b9c0-ebe7-4282-96e5-738809993fc95010872175791. Samma resultat kunde även påvisas i en studie som baserats på användning av Arrays, dock i en mindre kohort b13f0f19-11fb-4a90-a089-0eaff3dff4155110872175791.

Komplex karyotyp har visats vara associerat med sämre prognos vid behandling med cytostatikabehandling och kemoimmunterapi i retrospektiva analyser 6927d927-2af8-41a9-be76-fdf7b8cbeff25210872175791.

Vid en retrospektiv analys av ibrutinibbehandlade patienter var CK en starkare prediktor för sämre utfall av behandlingen än förekomst av del(17p) 0c5bb626-d6b7-4ab0-9474-620786d5e9e05310872175791.

Vid subgruppsanalys av patienter i CLL14-studien (retrospektiva data, små grupper) sågs ingen skillnad i behandlingsrespons eller överlevnad mellan patienter med eller utan CK behandlade med venetoklax+obinutuzumab medan vid behandling med chlorambucil+obinutuzumab var utfallet sämre för de med CK d88a47d6-65b1-4d03-a59b-f929a6fce2cb5410872175791.

För närvarande pågår ett arbete med definition av bäst metod att använda samt lämplig cut-off för antalet avvikelser. Före eventuellt införande av analys av CK i klinisk rutin måste också värdering i prospektiva kliniska studier av det prognostiska och prediktiva värdet göras, vilket är pågående.

För beskrivning av användningen av MRD-analys som prognostisk och prediktiv markör se kapitel 10, Val av behandling.