Till sidinnehåll

Kategorisering av KLL-sjukdomen

När diagnosen KLL är säkerställd bör en basal utredning genomföras som syftar till att värdera tumörbörda, eventuella symtom, tecken till sjukdomsaktivitet och eventuellt behov av behandling.

8.1

Basal utredning

Den basala utredningen bör omfatta:

  • anamnes: efterfråga
    • ärftlighet för hematologisk eller autoimmun sjukdom
    • allmänsymtom
    • infektioner (typ, frekvens och allvarlighetsgrad)
    • autoimmun sjukdom
    • annan tumörsjukdom
    • kardiovaskulär sjuklighet
    • annan medicinering
  • status:
    • lymfkörtlar med mått i två dimensioner
    • palpation av lever och mjälte, med förstoring angiven i cm nedanför arcus
  • blodprover:
    • Hb, LPK, B-Diff. (differentialräkning av leukocyter), TPK, retikulocyter
    • kreatinin, urat, leverstatus (ASAT, ALAT, albumin, bilirubin, ALP), LD
    • elfores/proteinfraktioner
    • DAT
  • benmärgsundersökning: OBS! Inte obligatorisk vid diagnos.
    • vid anemi eller trombocytopeni av oklar genes – både aspiration och biopsi för morfologisk granskning
  • i forsknings- och utvecklingssyfte: provtagning enligt lokala och regionala protokoll (till exempel vitalfrysning av celler).
8.2

Kompletterande utredning inför behandling

Om patienten behöver behandling bör en kompletterande utredning genomföras, med en utvidgad värdering av patientens status och riskprofil:

  • ålder
  • samsjuklighet (till exempel hjärt- och kärlsjukdom och annan medicinering som kan inverka på behandlingsval)
  • njurfunktion
  • hemolysprover (retikulocyter, LD, haptoglobin, bilirubin och DAT)
  • grad av immundefekt (neutropeni eller hypogammaglobulinemi)
  • tumörbörda (risk för tumörlys), se bilaga 6 Definition av tumörlyssyndrom enligt Cairo-Bishop.

Kompletterande utredning inför behandling bör omfatta:

  • interfas-FISH alternativt sekvensering för att påvisa ev. del(11q), del(13q), +12 och del(17p)*
    • Vid negativ FISH för del(17p) bör sekvensering för att upptäcka TP53-mutation genomföras*. Prov för FISH och sekvensering bör tas vid samma tillfälle. Dessa analyser bör genomföras inför varje ny behandling om det påverkar behandlingsvalet, eftersom klonal evolution är väl beskriven vid KLL 18.
  • IGHV-genmutationsstatus*; observera att IGHV-genmutationsstatus är stabilt under sjukdomsförloppet och endast behöver analyseras vid ett tillfälle
  • benmärgsprov: aspiration och biopsi för morfologisk granskning
  • DT hals-torax-buk, med angivande av mått av största lymfkörtlar i olika lymfkörtelstationer samt mått på mjältstorlek
  • serologier för hiv och hepatit B och C
  • eventuella prover till biobank.

*Dessa analyser kan genomföras på provmaterial från blod eller benmärg.

Vid behandling med risk för tumörlyssyndrom (TLS) bör TLS-prover tas: natrium, kalium, kreatinin, fosfat, kalcium och urat.

En helhetsbedömning enligt ovan bör genomföras både inför start av primärbehandling och inför eventuella senare behandlingar.

8.3

Utredning vid misstanke om transformation

Vid misstanke om transformation bör utredningen omfatta:

  • i första hand exstirpation av lymfkörtel för histopatologi och immunhistokemi (inkluderande Epstein-Barr-virus) samt flödescytometri; om det inte går med exstirpation genomförs mellannålsbiopsi
  • benmärgsbiopsi, aspiration och flödescytometri
  • PET-DT för att vägleda provtagning vid misstanke om transformation i svåråtkomlig lokal och vid osäkerhet om vilken lokal man ska biopsera.
8.4

Prognostisering och prediktion

Vid värdering av patientens sjukdom finns ett stort antal prognostiska markörer som ger information om till exempel risken för progress till behandlingsbehov hos obehandlade och om progressionsfri och total överlevnad vid behov av behandling.

De prediktiva markörerna, som ger vägledning inför val av behandling, är betydligt färre. I dagsläget är det främst påvisande av del(17p) och/eller TP53-mutation samt analys av IGHV‑genmutationsstatus som har visat starkt prediktivt värde.

Inför behandlingsstart bör metoderna som beskrivs nedan användas, men man gör även en helhetsbedömning av patienten när det gäller ålder, njurfunktion, hjärt- och kärlsjuklighet, annan medicinering m.m., se kapitel 11 Primärbehandling.

8.4.1

Stadieindelning enligt Rai och Binet

Stadieindelning är enkel att utföra och är ett etablerat och välstuderat prognostiskt verktyg. Det ger dock begränsad information om risken för sjukdomsprogress och risken för att utveckla behandlingskrävande sjukdom. . Då stadieindelning baseras på analys av Hb, TPK och klinisk undersökning av patienten, vilket genomförs på i princip alla patienter, så är det av värde att fortfarande ange stadium enligt Rai och/eller Binet. Detta som basal sjukdomsbedömning men också för att till exempel i register kunna följa upp KLL-populationen jämfört med äldre data.

Klinisk stadieindelning sker enligt Rai- eller Binet‑klassifikationen 1920. Endast palpatorisk lymfadenopati, hepatomegali och splenomegali, inte påvisad via ultraljud eller datortomografiundersökning, används vid denna stadieindelning. Anemi eller trombocytopeni ska vara orsakad av märgsvikt och inte ha autoimmun genes.

Fem lymfoida lokaler bedöms: cervikalt, axillärt och inguinalt samt lever och mjälte. Lymfkörtlar på båda sidor inom ett område räknas som en lokal.

Mått på lymfkörtlar anges inte i Binet-klassifikationen, men enligt Rai anges > 1 cm som förstorat.

Binetstadium

 

A

< 3 lymfoida områden engagerade

B

≥ 3 lymfoida områden engagerade

C

Hb < 100 g/L eller TPK < 100 x 109/L

Raistadium

 

Modifierad Rai

0

Lymfocytos enbart

Låg risk

I

Lymfadenopati

Intermediär risk

Rai I och II

II

Hepatomegali och/eller splenomegali +/- lymfadenopati

III

Hb < 110 g/L

Hög risk

Rai III och IV

IV

TPK < 100 x 109/L

8.4.2

Prognostiska score och index

Ett stort antal prognostiska score för överlevnad vid KLL har utvecklats. Stadieindelningen enligt Rai eller Binet är fortfarande grundläggande och bör göras på alla patienter (se ovan).

De allra flesta prognostiska score är utvecklade och validerade för patienter som behandlats med cytostatikabehandling och kemoimmunterapi, vilket i dag begränsar användningen eftersom målriktade behandlingar har införts.

Cirka 85 % av patienterna behöver inte behandling vid diagnos. För denna grupp finns ett enkelt score för att värdera tid till första behandling, vilket ju är oberoende av senare behandlingsval. Det kallas för International Prognostic Score for Early-stage CLL (IPS-E) och är baserat på 3 kriterier: lymfocyter > 15 x 109/L (1 poäng), palpabel lymfkörtelförstoring (1 poäng) och U-CLL (1 poäng) 21.

Patienter kan indelas i tre riskgrupper med kumulativ incidens för behov av behandling efter 5 år: 8 % (0 poäng), 28 % (1 poäng) och 61 % (2–3 poäng). Detta score kan vara värdefullt vid diskussion och rådgivning för patienter i ”watch and wait” men det påverkar inte indikationen för behandlingsstart (se kapitel 10 Behandlingsindikation) eller behandlingsvalet. IPS-E kan inte rekommenderas generellt, men kan alltså vara av värde för enskilda patienter där man vill kunna ge så utförlig information som möjligt om risken för progress till behandlingskrävande sjukdom. Om detta ska kalkyleras måste alltså IGHV-status analyseras, vilket annars rekommenderas att göras inför behandlingsstart.

Det prognostiska score inför behandling som tidigare använts mest är CLL –International Prognostic (CLL-IPI) 22. Det är dock av mindre värde vid användande av målriktade behandlingar och har begränsad användning idag. Därav borttagande av analys av beta-2-mikroglobulin som rutinprov i vårdprogrammet. Mellan de olika riskgrupperna i CLL-IPI ses en signifikant skillnad i prognostiserad överlevnad vid behandling med kemoimmunterapi, men vid användande vid målriktade behandlingar så är det inte prediktivt för överlevnad, utan endast för PFS. CLL-IPI 23 är baserat på ålder (> 65 år, 1 poäng), stadium (Rai I–IV eller Binet B och C, 1 poäng), beta-2-mikroglobulin (> 3,5 mg/L, 2 poäng), IGHV-status (U-CLL, 2 poäng) och påvisande av del(17p) och/eller TP53-mutation (4 poäng).

8.4.3

Blod- och serummarkörer

8.4.3.1

Lymfocytfördubblingstid (LDT)

LDT ger prognostisk tilläggsinformation för patienter i låga sjukdomsstadier när det gäller risken för att utveckla behandlingskrävande sjukdom, och är också ett av de kriterier som används vid beslut om behandlingsstart. Det är viktigt att sätta LDT i relation till nivån av lymfocyter (LDT bör tolkas med försiktighet vid lymfocytnivåer < 30 x 109/L) samt andra symtom och laboratorieavvikelser; behandlingsbeslutet ska alltså inte enbart bygga på LDT 24.

8.4.3.2

Beta-2-mikroglobulin

Analys av beta-2-mikroglobulin rekommenderas inte längre att användas rutinmässigt. Det är en serummarkör som tidigare visats ha en oberoende prognostisk betydelse (gränsvärde 3,5 mg/L) för att värdera risken för progress till behandlingskrävande sjukdom, och även utfallet vid behandling med kemoimmunterapi. Dess betydelse som oberoende prediktiv markör vid målriktade behandlingar är dock inte visad 25. Analysen ingår i CLL-IPI och måste alltså genomföras om man väljer att kalkylera detta 2627.

8.4.4

Genetiska avvikelser – FISH och gensekvensering

8.4.4.1

Interfas-FISH

Fynd vid FISH‑analys eller sekvensering har prognostiskt stort värde men också prediktivt värde (styr behandlingsval).

Med interfas-FISH eller sekvensering kan man påvisa förekomst av specifika genetiska aberrationer i mer än 80 % av patienterna med nydiagnostiserad KLL.

De fyra vanligaste avvikelserna analyseras standardmässigt i en panel, och fynden kan ordnas i den så kallade Döhner-klassifikationen från hög risk till låg risk: del(17p) > del(11q) > trisomi12 > normal > del(13q) 28.

Del(17p) är en mycket stark negativ prognosmarkör vid användande av tidigare tillgängliga behandlingar med cytostatika och kemoimmunterapi, då med kort medianöverlevnad på 2,5–4 år. Betydligt bättre effekt är visad vid behandling med B-cellreceptorhämmare och BCL2-hämmare (se kapitel 11 Val av behandling)2930. Prognosen vid behandling med B-cellreceptorhämmare eller BCL2-hämmare hos patienter med påvisad del(17p) är dock sämre än hos dem utan denna avvikelse. Observera att sekvensering av eventuell TP53-mutation ska genomföras vid utförd FISH utan påvisad del(17p).

Cut-off avseende kliniskt relevant nivå vid positivt fynd av del(17p) värderas i förhållande till på vilket laboratorium analysen genomförs.

Del(11q) är ofta associerad med uttalad lymfadenopati och kort remissionsduration efter behandling med kemoimmunterapi, och då även sämre prognos 31.

Patienter med trisomi 12 har kortare tid till behandlingskrävande sjukdom, men något samband med överlevnad har inte påvisats och studier tyder på att IGHV-mutationsstatus styr prognosen för dessa patienter 28.

Del(13q) är den vanligaste avvikelsen och ses hos cirka 60 % av alla patienter. Hos 35–40 % av patienterna är del(13q) den enda påvisade avvikelsen, vilket är associerat med god prognos, speciellt hos patienter med M-CLL 28.

8.4.4.2

8.4.4.2 TP53-mutationer påvisade med sekvensering

Förekomst av TP53-mutation utan samtidig del(17p), påvisat med sekvensering, har enligt stora retrospektiva analyser samma negativa inverkan på prognos och behandlingssvar som del(17p) 32. Isolerad TP53-mutation påvisas hos cirka 5 % av obehandlade patienter och 12 % av behandlingsrefraktära patienter. De bör handläggas på samma sätt som vid påvisad del(17p).

Analys av TP53-mutation bör genomföras för patienter utan påvisad del(17p) inför behandlingsstart. Vid användning av Next Generation Sequencing (NGS) varierar detektionsgräns mellan olika laboratorier och även resultat med låg VAF <10% bör värderas som kliniskt relevanta. Vid VAF <5% bör man dock diskutera med ansvarigt labb. avseende behov av verifiering med annan metod. Detta för att undvika risken för feltolkning av eventuella artefakter 33.

8.4.4.3

Resistensmutationer påvisade med sekvensering

Vid behandling med BTKi, och misstanke om progress eller suboptimal respons under pågående behandling, kan i vissa fall analys med NGS av mutationer i generna för BTK och PLCG2 vara av värde för att planera fortsatt monitorering och ev. behandlingsbyte. Om mutationer inte påvisas och stark misstanke om resistens föreligger kan analysen kompletteras med ”digital droplet PCR” (ddPCR) av BTK hotspot‑mutationen (aminosyraposition 481). Vid låg VAF (< 10 %) bör resultatet diskuteras med det analyserande laboratoriet. I studier har dock även resistensmutationer i relativt låg andel av tumörcellerna visats driva återfall 3435. Om resistensmutation påvisas är inte behandling med annan kovalent BTK-hämmare aktuellt.

På motsvarande sätt kan NGS-analys av mutationer i BCL2‑genen vara av värde vid behandling med BCL2-hämmare och patienten får tecken på progress eller suboptimal respons under pågående behandling 3637. Resistensmekanismerna vid venetoklaxbehandling är dock mer komplexa och varierande än vid BTKi-behandling.

Vid frågor avseende cut-off och lämplig analysmetod samt var olika analyser genomförs rekommenderas kontakt med det ordinarie laboratoriet för klinisk genetik för diskussion.

8.4.5

Immunogenetik – IGHV-mutationsstatus

Mutationsstatus för den tunga immunglobulingenen (IGHV) ger god prognostisk information även i tidiga sjukdomsstadier. KLL med somatiskt hypermuterad IGHV (M-CLL) förekommer hos 50–60 % av patienterna vid diagnos och är förenat med gynnsam prognos. Omuterad IGHV (U-CLL) förekommer hos 40–50 % vid diagnos och är förenat med snabb progress och kortare remissioner efter kemoimmunterapi 3839.

IGHV-mutationsstatus förblir stabilt under sjukdomsförloppet och behöver endast analyseras vid ett tillfälle, vilket är viktigt att känna till.

Med dagens målriktade behandlingar har IGHV-genens mutationsstatus inverkan på behandlingsvalet (se avsnitt 11.2 Första linjens behandling), vilket inte var fallet tidigare. Därför rekommenderas nu analys av IGHV-genens mutationsstatus inför behandlingsstart inom rutinsjukvård.

I vissa fall, om fördjupad information om risken för progress till behandlingskrävande sjukdom önskas, kan IGHV-status analyseras för att kalkylera IPS-E, hos patienter utan behandlingsbehov (se 8.4.2). Om så gjorts behöver analysen inte tas om inför behandlingsstart om behandling blir aktuell.

8.4.6

Prognostiska markörer som kan vara av värde i vissa situationer, men som i första hand bör användas i kliniska studier

Nya prognostiska och prediktiva markörer utvecklas kontinuerligt. Nedan beskrivs sådana där utvecklingen kommit långt; deras kliniska användning håller på att utvärderas i studier, men ännu kan de inte rekommenderas i rutinsjukvård.

8.4.6.1

Genetiska markörer

Mutationer i generna för NOTCH1 (transkriptionsfaktor) och SF3B1 (mRNA-splicing) är oberoende prognosmarkörer och påvisad mutation är förenad med dålig prognos 40. NOTCH1‑mutation förknippas med hög risk för transformation och svagt CD20-uttryck 41.

Med NGS kan dessa och även andra mutationer med prognostisk betydelse (till exempel EGR2 och RPS15) analyseras på ett rutinmässigt sätt. Paneler för NGS vid lymfoida maligniteter, inklusive KLL, håller på att provas ut och valideras.

Inom Sverige utvecklas för närvarande inom ramen för Genomics Medicine Sweden (GMS) en bred, nationellt utvecklad lymfatisk genpanel som inkluderar ett stort antal kända genetiska avvikelser. Detta är under utveckling och ännu inte något som rekommenderas i klinisk rutin.

8.4.6.2

Subsets baserat på B-cellsreceptorns konfiguration

Cirka 40 % av KLL-patienterna kan, genom att deras B-cellsreceptor uppvisar identisk eller semi-identisk struktur, indelas i olika så kallade ”subsets”, där patienter inom en subset har samma biologiska och kliniska karakteristika samt prognos 42. De största av dessa är subset #1 (vanligast vid U-CLL) och #2 (ses vid både vid U-CLL och M-CLL med likvärdig prognos i båda grupperna) och retrospektiva data har visat att dessa patienter har en dålig prognos vid behandling med både cytostatikabehandling och kemoimmunterapi. KLL-patienter generellt har historiskt sett fått allt bättre prognos över tid vid behandling med kemo- och kemoimmunterapi, vilket dock inte gäller patienter i subset #1 och #2. 43444546. Även subset #8 är associerat med dålig prognos och hög risk för transformation, medan subset #4 är associerat med mycket god långtidsprognos och låg risk för att utveckla behandlingsbehov.

Framtida prospektiva studier kan förhoppningsvis klargöra subsettillhörighetens implikationer för behandlingsval.

Analys av subsettillhörighet kan enkelt göras av diagnostiskt laboratorium med hjälp av ett online-verktyg. Analysen baseras på sekvensdata från en IGHV-mutationsanalys och några extra labbanalyser behöver inte göras.

8.4.6.3

Komplex karyotyp

Karyotypering kan göras för de flesta patienter med KLL med hjälp av mitogen stimulering. Arrayteknik är en alternativ metod för att värdera kopietalsavvikelser. Denna utveckling har lett till studier av vilken betydelse komplex karyotyp har för prognosen vid KLL. Definitionen av komplex karyotyp har varierat i studier, och man har använt både ≥ 3 och ≥ 5 avvikelser som cut-off. År 2022 publicerade European Research Initiative on CLL rekommendationer för analys och rapportering av komplex karyotyp 47.

År 2019 rapporterades retrospektiva data från en kohort på > 5 000 patienter där man visade att patienter med ≥ 5 avvikelser har en generellt dålig prognos, oberoende av andra prognostiska markörer, medan prognosen för patienter med 3 eller 4 avvikelser är starkt associerad med förekomst av p53-aberration 48. Samma resultat kunde även påvisas i en studie som baserats på användning av arrayteknik, dock i en mindre kohort 49.

Komplex karyotyp förknippas med sämre prognos vid cytostatikabehandling och kemoimmunterapi, enligt retrospektiva analyser 50.

Undantaget från associationen mellan komplex karyotyp och dålig prognos är patienter med komplex karyotyp innefattande både trisomi 12 och trisomi 19 (cirka 10 % av alla med ≥ 3 avvikelser), vilka i retrospektiva analyser har ett indolent sjukdomsförlopp 47.

I en retrospektiv analys av ibrutinibbehandlade patienter var komplex karyotyp en starkare prediktor för sämre utfall av behandlingen än förekomst av del(17p) 51.

I en subgruppsanalys av patienter i CLL14-studien (retrospektiva data, små grupper) sågs ingen skillnad i behandlingsrespons eller överlevnad mellan patienter med kontra utan komplex karyotyp som behandlades med VO, men vid behandling med klorambucil + obinutuzumab var utfallet sämre för dem med komplex karyotyp 52.

För närvarande pågår ett arbete med att definiera bästa metod att använda och lämpligt cut-off för antalet avvikelser. Innan analys av komplex karyotyp kan införas i klinisk rutin är det också viktigt att värdera prospektiva kliniska studier av analysens prognostiska och prediktiva värde.

8.4.6.4

8.4.6.4 Measurable residual disease (MRD)

Användningen av MRD-analys som prognostisk och prediktiv markör beskrivs i avsnitt 13.2 Measurable residual disease (MRD) Behandlingsalternativ för U-CLL utan del(17p) eller TP53-mutation.