Primär behandling inklusive pre- och postoperativ behandling
Rekommendationer 11.1 Ablation, resektion, levertransplantation
- Ablation, resektion och transplantation räknas som potentiellt botande behandlingsformer för HCC, vilka förutsätter att tumörbördan är begränsad till levern.
- Vilken av dessa behandlingsformer som är lämplig styrs av leverfunktion i kombination med tumörutbredning, patientens allmäntillstånd och samsjuklighet. Behandlingsval bör diskuteras vid hepatobiliär MDK vid ett av landets 6 levercenter.
- Vid HCC utan cirros rekommenderas resektion eller ablation (dock med hänsyn till att diagnostik i dessa fall kräver histopatologi).
- Vid leverfunktionsnedsättning motsvarande Child-Pugh > 6–7 p eller vid portahypertension bör möjlighet till transplantation värderas. Resektion är då relativt kontraindicerat, men ablation kan vara möjligt. Malign trombos i porta- eller levervensgren anses vara ett tecken på systemiskt tumörengagemang och utgör en kontraindikation för levertransplantation. Resektion kan göras i utvalda fall, om inte huvudstammen är engagerad.
- Vid tumöråterfall råder liknande behandlingsprinciper som vid förstagångsinsjuknande, men med större fokus på värdering avseende möjlighet till levertransplantation, se kapitel 12 Behandling av återfall.
Rekommendationer 11.2 Ablation
- Vid fastställd HCC-diagnos och lesion ≤ 3 cm, bör ablation erbjudas om leverfunktionen är adekvat och tekniska förutsättningar tillåter, då det är förenat med färre komplikationer, kortare vårdtid och lägre kostnad än resektion. Evidensgrad: (++).
- För ökad precision och minskad variabilitet kan stereotaktisk navigation eller fusionstekniker användas vid perkutan ablation. Evidensgrad: (+).
Rekommendationer Resektion 11.3
- Vid HCC eller misstänkt HCC i icke-cirrotisk lever är resektion oftast förstahandsval, dels eftersom dessa tumörer ofta är större, dels är leverfunktionen då inte begränsande. Dessutom krävs histopatologi för diagnostik i dessa fall.
- Vid cirros kan resektion övervägas vid singulär eller fåtal tumörer och välbevarad leverfunktion Child-Pugh A (helst 5 p). Evidensgrad: (++).
Rekommendationer 11.4 Transplantation
- En förutsättning för transplantation är tumörbörda och AFP inom Metroticket 2.0. Evidensgrad: (++).
- Preoperativ behandling inför levertransplantation ges för att minska andelen drop-out från väntelistan (++) och syftar också till att minska risk för tumöråterfall. Evidensgrad: (+).
- Downstaging till tumörbörda inom Metroticket 2.0 kan användas för att ge möjlighet till LTx även hos patient med initial tumörbörda utanför dessa kriterier. Evidensgrad: (++).
- Efter levertx för HCC kan immunsuppression inkluderande mTOR övervägas. Evidensgrad: svag.
Rekommendationer 11.5 Transarteriella behandlingar
- cTACE (doxorubicin i lipiodol följt av embolisering) förlänger överlevnaden jämfört med symtomlindrande behandling för patienter utan extrahepatisk tumörspridning och med gott allmäntillstånd (ECOG 0) och god leverfunktion (Child-Pugh A). Evidensgrad: (+++)
- DEB-TACE ger jämförbar överlevnad som cTACE. Evidensgrad: (+++).
- TAI ger jämförbar överlevnad som cTACE.
- SIRT kan förmodligen användas som alternativ till TACE, men större randomiserade studier mellan SIRT och TACE saknas, varför evidensgraden är låg.
- Perifer portatrombos utgör inte en absolut kontraindikation för TACE. SIRT kan övervägas även vid mer utbredd portatrombos.
Rekommendationer 11.6.1 Neoadjuvant behandling
- Inom ramen för kliniska studier då evidens saknas för neoadjuvant systemisk onkologisk behandling och/eller strålbehandling.
Rekommendationer 11.6.2 Adjuvant behandling
- Inom ramen för kliniska studier då evidens saknas för adjuvant systemisk behandling och/eller strålbehandling.
Rekommendationer 11.6.3 Första linjen palliativ systemisk behandling
- Palliativ systemisk behandling vid hepatocellulär cancer bör erbjudas till patienter med gott funktionsstatus (WHO PS 0-1) med god leverfunktion (Child Pugh A).
- Kombinationsbehandling med atezolizumab och bevacizumab rekommenderas som första linjens behandling till patienter utan kontraindikationer för läkemedlen.
- När kombinationsbehandling enligt ovanstående inte är lämpligt rekommenderas första linjens behandling med kombinationsbehandling tremelimumab-durvalumab.
- Singelbehandling med tyrosinkinashämmare lenvatinib eller sorafenib bör erbjudas till patienter i första linjen som ej kan erbjudas atezolizumab och bevacizumab eller tremelimumab-durvalumab.
Rekommendationer 11.6.4 onkologisk behandling efter första linjen
- Tre preparat finns att tillgå efter progress på första linjens behandling med TKI, regorafenib, cabozantinib och ramucirumab, samtliga studerade efter progress på sorafenib.
- Evidens för andra linjens behandling efter atezolizumab-bevacizumab saknas, men utifrån studier i första linjen och ovanstående andralinjens studier kan singelbehandling med antingen lenvatinib, sorafenib, regorafenib, cabozantinib eller ramicirumab övervägas i andra linjen.
- Evidens för tredje linjens behandling saknas. Vid gott allmäntillstånd och fortsatt god leverfunktion kan man överväga behandling med något av de preparat patienten ej tidigare behandlats med.
Primär behandlingsöversikt
Förutsättningar för kurativt syftande behandlingar – ablation, resektion och levertransplantation
Förutsättningen för att kunna erbjuda potentiellt botande behandling i form av ablation, resektion eller transplantation vid HCC är att tumörbördan är begränsad till levern. Vilken av dessa behandlingar som är lämplig styrs av leverfunktion i kombination med tumörutbredning och patientens allmäntillstånd och samsjuklighet, se behandlingsalgoritm figur 4 Översikt över behandlingsprinciper i Sverige. Vid nedsatt leverfunktion eller vid begränsad multifokalitet är levertransplantation att föredra, men förutsätter i sin tur begränsad samsjuklighet. Vid stor singulär tumör är leverresektion ofta möjlig, men förutsätter god leverfunktion. Vid fastställd HCC mindre än 3 cm är ablation förstahandsval, tack vare god tolerabilitet och låg komplikationsfrekvens, vilket kan medge behandling även för sköra patienter. I valet mellan resektion eller ablation måste flera faktorer vägas in förutom storlek, som lokalisation, samsjuklighet och leverfunktion. Ablation medför ökad risk för lokalrecidiv, men det ska vägas mot möjlighet till reintervention, lägre sjuklighet och kostnad 227228229.
Icke-cirrotisk lever
Vid HCC i en icke-cirrotisk lever är resektion/ablation förstahandsalternativ. Förutsättningen för resektion är att den kan genomföras radikalt (R0) utan att orsaka leversvikt. Laparoskopisk kirurgi har visats ge kortare vårdtid med samma onkologiska resultat jämfört med öppen kirurgi i randomiserad studie på HCC < 5 cm . Vid små tumörer, < 3 cm, kan ablation vara ett lämpligt alternativ även vid icke-cirrotisk lever, men det förutsätter att diagnosen fastställts tidigare eller kan bekräftas med biopsi i samband med ingrepp (se avsnitt 8.2 Radiologisk diagnostik av HCC).
Cirrotisk lever
För patienter med HCC och cirros ger levertransplantation (LTx) störst förutsättningar för tumörfri överlevnad mer än 5 år 230231 då transplantation skapar maximala förutsättningar för radikalitet och samtidigt behandlar patientens underliggande leversjukdom, men nackdelen är behov av livslång immunsuppression. Ju sämre leverfunktion, desto starkare indikation för transplantation 230232. Dock kan transplantation enbart erbjudas till patienter med tumörbörda inom selektionskriterier (se avsnitt 11.4 Levertransplantation (LTx) vid HCC).
Resektion/ablation är i regel förstahandsval hos patienter med cirros och bevarad leverfunktion, Child-Pugh A, framför allt vid Child-Pugh 5 poäng och mindre tumörbörda, då skillnaderna i 5-årsöverlevnaden jämfört med transplantation är begränsade 232233234. Leverresektion ger lägre tumörfri 5-årsöverlevnad än transplantation, men eventuellt med möjlighet till salvage transplantation 230235. Vid små tumörer, < 3 cm, är ablation ofta ett lämpligt alternativ då det kan utföras med färre komplikationer, kortare vårdtid och lägre kostnad än resektion 77. Vårdprogrammet förordar individuella bedömningar vid en multidisciplinär konferens.
Betydelsen av tumörstorlek och antal
Indikationer har sammanfattats i en behandlingsöversikt, se figur 4 Översikt över behandlingsprinciper i Sverige. Målsättningen är att kunna erbjuda kurativt syftande behandling när tumör är begränsad till levern, och där inte leverfunktion och samsjuklighet kontraindicerar.
Vid HCC < 3 cm är lokalablation ett bra alternativ som primär behandling, om tekniskt lämpligt och det inte finns behov av histopatologi. Då ablation inte är lämplig p.g.a. lokalisation eller tumörstorlek, men leverfunktionen välbevarad, rekommenderas resektion. Vid multipla tumörer eller återfall av HCC (ej lokalåterfall) efter tidigare resektion eller ablation bör levertransplantation övervägas 230, då återfallsrisken är lägre efter transplantation. Både resektion och ablation är dock vanliga kurativt syftande behandlingsalternativ även vid multipla tumörer och/eller återfall. Exakt antalsgräns för dessa behandlingsalternativ är svår att definiera, men i en stor andel av internationella studier och riktlinjer där värdet av resektion vid multifokal HCC diskuteras dras gränsen vid 2-3 lesioner 1677236 Det enskilda fallet bör alltid diskuteras vid MDK, men ju fler tumörer, desto större risk för tumöråterfall.
Vid multifokal tumör med tumörbörda som överstiger Metroticket 2.0 hos patient där transplantation annars är tänkbart bör downstaging-behandling erbjudas 237. Registerdata, evidens och erfarenheter talar för att kurativ intention kan erbjudas för en utvald grupp, vilket får bedömas i samband med MDK.
Förutsättningar och indikation för transarteriella och systemiska behandlingar vid HCC
Hos patienter med tumörbörda som är alltför avancerad för botande behandling, kan tumörbromsande behandling erbjudas förutsatt att allmäntillståndet och leverfunktionen är acceptabel. Transarteriella behandlingar (se avsnitt 11.5 Transarteriell lokoregional behandling) förutsätter liksom botande behandlingar, att tumörbördan är begränsad till levern, men kan ges vid multifokal tumörsjukdom. Transarteriella behandlingar räknas inte som kurativt syftande behandling ensamt, även om komplett behandlingsrespons kan uppnås. Dock kan transarteriell behandling också användas i tumörbromsade syfte i väntan på levertransplantation eller för downstaging.
Systemisk onkologisk behandling (se avsnitt 11.6 Systemisk behandling) kan ges vid avancerad HCC, som metastasering eller kärlinvasion, med hänsyn till leverfunktion, allmäntillstånd och samsjuklighet. Dessutom råder vissa begränsningar när det gäller malign portatrombos.
Ablation
Förutsättningar för ablativ behandling
Lokalablativ behandling är ett samlingsbegrepp för behandlingar i levern med syfte att destruera en tumör lokalt. Ablation räknas som en potentiellt botande behandling och förutsätter mindre tumör, begränsad till levern, adekvat leverfunktion samt tekniska förutsättningar att genomföra ablationen utan att skada näraliggande strukturer. Ablation ger en likvärdig överlevnad och är förenat med färre komplikationer, kortare vårdtid och mindre resursåtgång än resektion 227228229. Lokalbehandling minimerar volymen frisk lever som tas bort. Nackdelarna är att risken för inkomplett tumördestruktion och lokalåterfall är högre än för resektion. Det finns en begränsning i hur stora tumörer som kan behandlas med adekvat marginal (där 3 cm är en vanlig gräns). Större tumörer kan behandlas men med ökad återfallsrisk. Ytterligare en förutsättning för ablation är att tumörlokalisationen kan identifieras och nås med ablationsproben med precision, vilket numera kan underlättas med olika tekniska hjälpmedel 238.
Generella kontraindikationer är i dag svåra att ge då olika tekniker har olika begränsningar och risker. Termisk behandling av tumörer med närhet till leverhilus och centrala gallgångar innebär stor risk för skador på gallgången. Dock kan irreversibel elektroporering vara ett alternativ i dessa fall. Perkutan behandling av ytligt belägna (subkapsulära) tumörer nära andra organ kan utföras laparoskopiskt eller perkutant med hydrodissektion om det är möjligt.
Val av ablationsmetod
MWA och RFA
Mikrovågsbehandling (MWA) orsakar termisk skada och destruktion av små HCC-tumörer. Mikrovågstekniken har till stor del ersatt den äldre radiofrekvenstekniken (RFA) då mikrovågsantenner applicerar högre energi med större hastighet, varvid operationstiden kan förkortas och kyleffekter av närliggande kärl kan minimeras. Man kan dock betrakta teknikerna som jämbördiga avseende onkologisk effekt, även om allt fler publikationer finner en marginellt bättre effekt av mikrovågsbehandling 239.
Lokalablativ metod med lågt eller otillräckligt vetenskapligt stöd
Lokala alkoholinjektioner (PEIT) var den första lokalablativa behandlingen för HCC, men jämförande studier har visat att metoden är mindre effektiv än RFA 240241. PEIT kan dock användas som komplement till RFA- eller MWA-behandling. Det finns ytterligare ett antal metoder för lokalablation i levern: kryoablation, irreversibel elektroporisation (IRE), laserablation, högintensivt fokuserat ultraljud (HIFU). Det vetenskapliga stödet för dessa metoder är otillräckligt. Metoderna har bara använts i begränsad omfattning och bör därför användas inom ramen för vetenskapliga studier.
Kombination av lokoregionala behandlingar
TACE kan kombineras med andra lokoregionala behandlingar. Mindre studier har visat förbättrad överlevnad vid kombinationsbehandling 242243244245. Det kan därför vara aktuellt att kombinera TACE med ablation, framför allt på tumörer som överstiger vanliga ablations-gränser (> 3 cm) i vissa fall 246247. Dock saknas övertygande evidens 236.
Accessvägar och tekniker för att överbrygga svårigheter
Lokalablativ behandling kan ofta göras perkutant vilket innebär att patienter som inte tål öppen kirurgi kan behandlas (men som regel behövs narkos). Ablation kan genomföras med laparoskopisk teknik, samt vid öppen kirurgi, om åtkomlighet eller läge medför att perkutan behandling inte bedöms lämplig.
Antalet genomförda perkutana ablationer har ökat markant det senaste decenniet, delvis tack vare bättre evidens för ablationseffekten och dess tolerabilitet, men också tack vara teknisk metodutveckling. Tekniken utvecklas fort, och då effekten är beroende av hög precision är det sannolikt att navigationshjälpmedel kommer att användas i allt större utsträckning för att överbrygga svårigheter som att identifiera tumören i samband med ablationen, att hitta optimala stickvägar och att optimera precisionen 238. Dessutom har tekniker som hydrodissektion utvecklats för att kunna skydda närliggande strukturer med perkutan teknik.
Komplikationer efter ablation
Ablation är mindre komplikationsbehäftat än resektion men kan utlösa leversvikt om patientens leverfunktion är utan marginal. Termisk ablation centralt i levern medför risk för oönskad vävnadsskada på centrala gallvägar med risk för akuta eller sena strikturer och medföljande leveratrofi. Vid termisk ablation nära tarmen finns risk för perforation och abcesser, något som kan uppkomma flera veckor efter behandlingen. Diafragmanära termiska ablationer kan i sällsynta fall ge upphov till diafragmabråck, något som ofta ses flera månader till år efter ablationen och kan behöva kirurgisk korrektion. Vid omfattande multipla ablationer finns risk för större proteinläckage till blodbanan, vilket kan ge njurskador.
Leverresektion
Förutsättningar för leverresektion
Kirurgisk resektion syftar till att radikalt avlägsna tumören samtidigt som tillräckligt stor del fungerande levervävnad kvarlämnas. För att undvika irreversibel leversvikt är större leverresektion endast möjlig hos patienter med normal eller, vid cirros, lindrigt nedsatt leverfunktion motsvarande Child-Pugh A (5 p). Vid cirros föreligger också en kraftigt ökad risk för ny tumörutveckling i den kvarvarande levern, s.k. de novo-tumör. I praktiken görs leverresektion framför allt hos patienter med singulär HCC (80 % enligt SweLiv 2009-2016) 234 och internationellt råder oenighet kring resektion vid oligonodulär HCC 16236248, där BCLC är strikt, medan man i andra, särskilt asiatiska, sammanhang ofta har lite mer liberala kriterier. Det finns flera prediktiva verktyg att använda som stöd i sammanvägningen av prognostiska faktorer (se kapitel 8 Diagnostik och staging) även om individuell rekommendation ska utgå från bedömning vid MDK.
5-årsöverlevnaden efter leverkirurgi varierar med prognostiska faktorer som tumörbörda och leverfunktion, men har rapporterats kring 50 % i större serier 147211217 inklusive i Sverige 234 och utanför BCLC-kriterier 249. Risken för tumöråterfall efter resektion för HCC är påtaglig, även vid gynnsamma prognostiska förutsättningar 230249, varför totalöverlevnad även påverkas av uppföljning efter resektion och behandlingsstrategi vid tumöråterfall.
Resektion för misstänkt HCC i icke-cirrotisk lever följer allmänna kriterier för leverkirurgi, det vill säga adekvat FLR (future liver remnant) och möjlighet till R0-resektion samt beaktande av leverfunktion och tumörprognostiska faktorer och prognosen liknar den vid cirros 250.
Malign portainvasion är relativt vanligt vid HCC och en mycket negativ prognostisk faktor, som i regel indicerar systemisk behandling 16. Ändå görs en del kirurgi i dessa fall, och retrospektiva studier har då visat bättre resultat ju mer perifer gren av porta som är engagerad 251252. Randomiserade studier avseende resektion vid malign makroskopisk kärlinvasion saknas, och av de retrospektiva studier som beskrivit fördelen med resektion jämfört med andra behandlingar är vissa gjorda innan sorafenib introducerades, ofta är kontrollgruppen en blandning av TACE och systemisk behandling, och ingen jämför med modern systemisk 251252.
Anatomisk resektion eller kilresektion
Mikrometastaser uppstår oftast inom 2 cm från huvudtumören och är vanligare vid större tumörstorlek, varför god marginal bör eftersträvas i dessa fall. Anatomisk resektion är en teknik där man tar med hela portagrenen och motsvarande levervävnad till det tumörbärande segmentet. En formell anatomisk resektion är mer resurskrävande eftersom man behöver definiera segmentets gränser, exempelvis genom att ultraljudslett injicera bläck selektivt i aktuell portagren och fullfölja resektion till de levervener som avgränsar segmentet respektive glissonska skidan vid portagrensavgången. Vid laparoskopi kan ICG användas för att definiera segmentgränser. Huruvida anatomisk segmentell resektion är bättre än atypisk resektion är kontroversiellt. Det finns inga stora eller västerländska randomiserade studier, men några mindre som framför allt rapporterat färre återfall efter anatomisk resektion 253254 vilket också beskrivits i meta-analys 255.
I en studie 256 sågs fördelar med anatomisk resektion vid ytliga tumörer (<3 cm från kapseln) med en diameter upp till 5 cm. Vid djupare och större tumörer innebar anatomisk resektion inte någon större skillnad i opererad levervolym, särskilt om 2 cm resektionsmarginal ändå eftersträvas. Således finns viss evidens för bättre resultat vid anatomisk resektion, men detta får vägas mot större förlust av leverparenkym jämfört med icke anatomisk kilresektion.
Öppen eller minimalinvasiv teknik
Laparoskopisk leverresektion rekommenderades initialt endast för mindre (< 5 cm) solitära lesioner, perifert inom segment 2–6 257. Med ökad erfarenhet vid expert- och högvolymcenter rapporteras onkologiska resultat, också för de övre bakre leversegmenten och för hemihepatektomi, som är jämförbara med öppen kirurgi samtidigt som intraoperativ blödning är mindre och vårdtiden är kortare vid laparoskopi 258. Vid förekomst av cirros och portal hypertension, som hos en stor andel av HCC-patienter, rapporteras motstridiga resultat gällande risken för intraoperativa komplikationer som blödning liksom för postoperativa komplikationer som ascites 257. Laparoskopisk leverresektion kan kombineras med robotassisterad teknik 259. Minimalinvasiv teknik rekommenderas när det bedöms säkert utifrån tumörbörda och anatomisk lokalisation.
Metoder för volymtillväxt av FLR
För en liten andel av patienterna med god funktionsnivå (ECOG 0–1), leverfunktion (Child-Pugh 5p) samt lokaliserad tumörbörda kan tillväxtstimulering av FLR (future liver remnant) vara motiverat inför kirurgi, för att minska risken för postoperativ leversvikt. Eftersom underliggande leversjukdom, med och utan cirros, är så vanligt vid HCC är inte bara volymen utan funktionen i FLR central 260. För leverfriska patienter brukar minst 30 % FLR anses som adekvat, medan större marginal rekommenderas vid underliggande leversjukdom. Den underliggande leversjukdomen kan dessutom ge sämre både tillväxthastighet och total tillväxt 261. Volymexpansion kan göras med PVE (portavensembolisering), ALPPS (Associating Liver Partition and Portal vein ligation for Staged hepatectomy), SIRT samt dubbelvensembolisering (PVE+HVE, hepatic vein embolisation).
En enda RCT finns, som visade att ALPPS jämfört med PVE/TACE gav större tillväxt, högre resektionsfrekvens och därmed bättre överlevnad, men högre komplikationsfrekvens 261. I en systematisk metaanalys gav ALPPS snabbare tillväxt, högre resektionsfrekvens kortare tid till tumörfrihet men också en markant högre andel komplikationer jämfört med PVE och SIRT 262. Jämförande data för PVE/HVE mot PVE finns ej ännu, men i retrospektiva data ses snabbare och större levertillväxt vid PVE/HVE än vid enbart PVE.
Komplikationer efter leverresektion
I Sverige rapporteras komplikationer i leverregistret Sweliv 263.
Allvarliga komplikationer (Clavien Dindo ≥ 3b) ses hos cirka 10 % efter resektion för primär malignitet. 90-dagars dödligheten är 3 % efter resektion för HCC.
Vanligaste leverspecifika komplikationen är ascites och galläckage (vardera 7 %). som också leder till en ökad risk för infektiösa komplikationer. De flesta galläckage kan hanteras konservativt med drän, men en del behöver endoskopisk stentning och enstaka fall reopereras.
Ascites-behandling innefattar ickeselektiv betablockad och diuretika (se avsnitt 13.1.3 Ascites). Pleuravätska och vätskeansamling i resektionsområdet är vanligt och behöver inte dräneras om patienten är opåverkad.
Efter leveringrepp förekommer också risk för infektioner (21 %), blödningar (ovanligt), njursvikt (3 %) och tromboemboliska händelser (3 %). Akut trombos i leverartär- eller porta är ovanligt men allvarligt, och kan kräva snabb åtgärd.
Postoperativ leversvikt (PHLF) är den mest fruktade komplikationen, som enligt SweLiv ses hos 4 % efter resektion för HCC (se avsnitt 8.4.2.2 Preoperativ bedömning av leverfunktion) 263
Leversvikt kan både utlösas av och förvärras av infektion, varför frikostig antibiotikabehandling är rimlig.
Levertransplantation (LTx) vid HCC
Selektionskriterier för LTx vid HCC
Den första studien av Milankriterier (Singulär HCC < 5 cm eller max 3 HCC <3cm) visade en 4-årsöverlevnad efter LTx på 75 %, medan 8 % återfallsförekomst rapporterades 81. Sedan dess har Milankriterierna använts i många transplantationsprogram för selektion av patienter med HCC för LTx. God överlevnad har även kunnat visas med viss utvidgning av selektionskriterier 81264. I Sverige har s.k. UCSF-kriterier (Singulär HCC max 6,5 cm, max 3 HCC ≤ 4,5 cm och totaltumördiameter ≤ 8cm) 265 använts sedan 2008.
Höga nivåer av alfa fetoprotein (AFP) är förknippade med sämre överlevnad efter LTx 201266. Flera nya kriterier inkluderar AFP som selektionsvariabel för LTx 189267268 och har redan ersatt konventionella kriterier i många länder 77269.
Den s.k. Metroticket 2.0-modellen 189 kombinerar antal och storlek av tumörer med olika AFP cut-offs (tabell 6 Kriterier för LTx vid HCC enligt Metroticket 2.0). Jämfört med UCSF-kriterier är den något mer liberal för inklusion av patienter med flera små HCC och lågt AFP samtidigt som den är mer restriktiv för patienter med större tumörer framför allt med hänsyn till AFP-nivå.
Tabell 6. Kriterier för LTx vid HCC enligt Metroticket 2.0
|
Antal tumörer |
AFP (senaste värdet inom tre månader) |
|
≤ 7 |
≤ 200 |
|
≤ 5 |
≤ 400 |
|
≤ 4 |
≤ 1000 |
* Största tumörens diameter avrundas till närmaste heltal.
Med den aktuella revisionen av vårdprogrammet införs Metroticket 2.0 som selektionskriterium för LTx vid HCC i Sverige vilket förväntas resulterar i en förbättrad total och återfallsfri överlevnad 270 utan att exkludera ett större antal transplantationskandidater med HCC från LTx. Patienter utanför kriterierna kan genomgå downstaging för att kunna accepteras för LTx.
Bridging i väntan på LTx
Patienter med HCC som står på väntelista har en risk att utveckla tumörprogress utanför transplantationskriterier, vilket medför att de – åtminstone tillfälligt – inte kan transplanteras. Detta bortfall (dropout) påverkas bland annat av väntetiden 271, vilket är svårt att förutse för den enskilde patienten.
Tumörbehandling av patienter på levertransplantationsväntelista som ligger inom transplantationskriterierna kallas bridging. Bridging har associerats med minskad risk för tumörrelaterad dropout 272273 och minskad risk för återfall, framför allt vid komplett radiologisk respons och nedgång i AFP 274275276277 men i brist på randomiserade studier är evidensen begränsad.
Bridging ges i regel genom lokoregional behandling, där praxis i Sverige är att TACE eller ablation erbjuds inför levertransplantation vid förväntad väntetid på minst 3 månader förutsatt acceptabel leverfunktion (Child-Pugh max 7–8 p).
Progress under loko-regional behandling återspeglar antagligen biologiskt mer aggressiva tumörer och har rapporterats som en riskfaktor för tumöråterfall och död efter LTx 278279. Patienter bedöms dock som transplantabla ur tumörsituation så länge de befinner sig inom ovan angivna selektionskriterier.
Downstaging för LTx
Vid tumörbörda som överstiger Metroticket 2.0 utan tecken till extrahepatisk spridning bör möjlighet till downstaging evalueras på MDK om inga andra kontraindikationer mot transplantation föreligger. Downstaging innebär att behandling ges i syfte att minska tumörutbredningen och utvärdera tumörbiologin för att selektera patienter med låg risk för tumörrecidiv efter levertransplantation.
Observationsstudier och registerdata visar att långtidsöverlevnad efter framgångsrik downstaging och efterföljande levertransplantation är jämförbar med primär levertransplantation 237280281. Behandlingsmodalitet för downstaging individualiseras vid MDK. Downstaging-behandling genomförs i regel med loko-regionala behandlingar i form av ablation eller transarteriella behandlingar (TACE, SIRT), men även fall av downstaging med av leverresektion och systemisk behandling har beskrivits 282283. Framgångsrik downstaging definieras som att tumörbördan inte överstiger Metroticket 2.0-kriterierna 3 månader efter senaste downstaging-behandlingen.
Vårdprogrammet definierar inte någon övre gräns beträffande tumörbörda eller AFP-nivå för att en patient kan ingå i downstaging även om överlevnad för patienter med initial stor tumörbörda kan vara något sämre 284. Det kan också vara möjligt att en patient med mycket god respons på en behandling i palliativt syfte kan evalueras beträffande eventuell levertransplantation.
Tumörövervakning under väntetiden för LTx
Då en patient accepterats för levertransplantation och sätts upp på väntelistan övervakas tumörsjukdomen regelbundet radiologiskt och med AFP-kontroller. Fyrfas DT lever, alternativt MRT lever, genomförs var 3:e månad tillsammans med kontroll av AFP. DT torax genomförs var 6:e månad. Bedömning om levertransplantationskriterier fortfarande uppfylls görs på MDK på ett transplantationscentrum.
Komplikationer efter LTx
I Sverige rapporteras komplikationer efter levertransplantation i leverregistret, svenskt levertransplantationsregister samt nordiskt levertransplantationsregister. Allvarliga komplikationer (Clavien Dindo ≥ 3b) ses hos cirka 26 % efter levertransplantation för primär malignitet. 90‑dagarsmortaliteten är 0–1 % och är därmed lägre än för leverresektion 285.
Primär icke-funktion (”primary non-function”, PNF) av den transplanterade levern är numera ett mycket ovanligt tillstånd (< 1 %) som vanligen kräver akut retransplantation. Försenad funktion (”delayed graft function”, DGF) av transplantatet är vanligare, och då finns ofta goda förutsättningar att levern återhämtar sin funktion. Orsaken till dysfunktionen är multifaktoriell och inte sällan kopplad till ischemi och reperfusionsskada.
Akut rejektion förekommer hos cirka 15 % av patienter efter levertransplantation. Vid tidig diagnos och adekvat behandling påverkar en akut rejektion vanligen inte långtidsöverlevnaden.
Gallgångskomplikationer uppträder hos 5–20 % av patienterna efter levertransplantation. Tidigt postoperativt kan det uppstå läckage som i regel behandlas konservativt eller endoskopiskt. Gallgångsstrikturer delas in i anastomotiska och icke-anastomotiska strikturer. Medan den förra gruppen oftast åtgärdas framgångsrikt endoskopiskt kan avancerade intrahepatiska strikturer leda till behov för retransplantation 286.
Även om överlevnaden efter levertransplantation har förbättrats avsevärt de senaste decennierna är långtidsöverlevnaden efter levertransplantation sämre än för normalbefolkningen p.g.a. ökad dödlighet till följd av kardiovaskulär sjukdom, malignitet och infektion 287.
Immunsuppression efter LTx
Immunsuppression efter LTx påverkar risken för de-novo malignitet 288 men om den immunsuppressiva behandlingen påverkar återfallsrisken efter LTx för HCC är oklart. Observationella studier visar motstridiga resultat beträffande exponering för olika nivåer av calcineurinhämmare och återfallsfrekvens 289290. mTOR-hämmare har en antiproliferativ effekt och är godkända för vissa cancerformer, vilket gör dem intressanta som immunsuppressiva efter LTx för HCC. En meta-analys av studier med låg evidensgrad antyder en minskad risk för återfall och dödlighet vid mTOR-hämmarbaserad immunsuppression 291. Meta-analysen inkluderade även den enda randomiserade interventionsstudien som jämförde mTOR-hämmarbaserad immunsuppression med calcineurinhämmarbaserad immunsuppression. Denna studie begränsas bland annat av en stor andel av crossover och att mTOR-gruppen också exponerades för calcineurinhämmare och kunde inte påvisa en skillnad i återfallsfri överlevnad efter 5 år 292.
Transarteriell lokoregional behandling
Förutsättningar och tillvägagångssätt för transarteriella behandlingar vid HCC
HCC är en hypervaskulär tumör som, till skillnad från omgivande leverparenkym, till stor del försörjs arteriellt, vilket ger goda förutsättningar för transarteriella behandlingar. Dessa genomförs med interventionell radiologisk teknik där man via punktion av arteria femoralis communis för in en kateter i arteria hepatica. Via katetern kan cytostatika (vanligen doxorubicin) eller radioaktiva mikrosfärer (yttrium) deponeras direkt in i tumören. Man kan därmed uppnå högre cytostatikakoncentration eller lokal stråldos i tumören än vad som är möjligt vid systemisk behandling, då de systemiska biverkningarna respektive stråldosen till den tumörfria levern blir mindre.
Behandling av HCC med transarteriell infusion eller embolisering med cytostatika blandat i en emulsion med lipiodol (ett oljebaserat jodkontrastmedel), så kallad transarteriell kemoembolisering (TACE), har använts i flera decennier. Den exakta tekniken som behandlingsfrekvens, cytostatikaval och dos, selektivitet vid cytostatikaadministration, användande av avslutande embolisering och emboliseringsmaterial, skiljer sig från sjukhus till sjukhus, vilket gör det svårt att jämföra behandlingsresultaten. Två retrospektiva studier visar bättre överlevnad 293 respektive högre grad av tumörnekros 294 vid selektiv cytostatikaadministration (det vill säga i segment- eller subsegmentartär) än vid lobär.
Cytostatikainfusionen avslutas ofta med embolisering med spongostan 295 eller nedbrytningsbara 296 eller permanenta 297 partiklar. Intraarteriell cytostatikainfusion utan embolisering kallas oftast transarteriell kemoinfusion (TAI), medan cytostatikainfusion med avslutande embolisering kallas konventionell transarteriell kemoembolisering (cTACE) 295. Enbart transarteriell embolisering utan injektion av cytostatika benämns transarteriell embolisering (TAE). Det förekommer att begreppet TACE används i litteraturen när TAI avses.
Embolisering med radioaktiva mikrosfärer kallas selective internal radiation therapy (SIRT) eller transarteriell radioembolisering (TARE).
Indikationer och kontraindikationer för transarteriell behandling
Indikation för transarteriell behandling föreligger dels i palliativt syfte vid HCC där leverresektion eller ablation inte är möjlig, men utan extrahepatisk spridning, dels som förbehandling ”bridge to surgery” eller downstaging inför levertransplantation. Större tumör innebär sämre prognos, och sämre förutsättningar för god behandlingseffekt. Likaså spelar tumörantalet roll för behandlingsresultatet och flera scorer för selektion av patienter till TACE har föreslagit 298, men några generella gränsvärden för storlek och antal finns inte. Transarteriella behandlingar förutsätter också välbevarad leverfunktion och funktionsstatus (se Tabell 7 Översikt behandling med transarteriell kemoembolisering (cTACE, TAI och DEB-TACE)).
Tabell 7. Översikt behandling med transarteriell kemoembolisering (cTACE, TAI och DEB-TACE)
|
Indikationer* |
Absoluta kontra-indikationer* (en av nedanstående) |
Relativa kontra-indikationer* (en av nedanstående) |
Avbryt behandling om |
Mål med behandling |
Om målen inte uppnås (en av nedanstående |
|
|
HCC som inte är lämplig för kirurgi eller ablation |
Lever-funktion |
Kraftigt nedsatt leverfunktion: Child-Pugh B > 8 bilirubin > 50 mmol/L Encefalopati Refraktär ascites Hepatorenalt syndrom |
Samsjuklighet: Annan sjukdom med kort förväntad överlevnad Njursvikt (krea-clearance < 30 ml/min) |
Leverfunktionen försämras kraftigt (se absolut kontraindikation)
|
Alla tumörer bör, om möjligt, behandlas vid första behandlings-tillfället
Behandlingen bör upprepas tills total tumörnekros uppnåtts, så länge patienten tolererar och tumörerna svarar på behandlingen |
Upprepa behandlingen inom 3–6 veckor
Komplettera med annan behandling (ex ablation)
|
|
Allmän-tillstånd |
Kraftigt nedsatt allmäntillstånd: ECOG > 2 |
Försämrat allmäntillstånd: ECOG 1–2
|
Allmäntillståndet försämras ECOG > 2 |
|||
|
Tumör-börda |
Extensiv tumörbörda: Tydlig extrahepatisk tumörspridning
|
Stor tumörbörda:
≥ 50 % av levervolymen
|
Tumören har inte svarat efter 2–3 behandlingar
Vid uttalad tumörprogress |
|||
|
Tekniska aspekter |
Tekniska risker: Kraftigt reducerat portablodflöde i huvudstammen (portatrombos eller hepatofugalt flöde) Tekniska kontraindikationer |
Mindre tekniska risker: Mindre arterioportala shuntar (som kan stängas med coils)
|
Behandling är inte längre tekniskt möjlig
|
|||
Kemoembolisering (TACE)
Konventionell TACE (cTACE)
Två randomiserade studier 295299 har visat en överlevnadsvinst med cTACE på patienter med intermediär HCC, leverfunktion motsvarande Child-Pugh A och bra funktionsstatus (ECOG 0) 295299300301302303304. Effekten på överlevnad har ifrågasatts i en Cochrane review av 9 studier (från åren 1990–2008) 305.
DEB-TACE
TACE med drug-eluting beads (DEB-TACE) är en administreringsform där cytostatika (vanligen doxorubicin) är bundet till mikrosfärer i stället för att blandas med lipiodol. Två randomiserade studier visar samma överlevnad och antitumorala effekt, men färre biverkningar jämfört med cTACE 306307. En randomiserad studie visar att DEB-TACE ger mindre andel komplett respons, men en lägre frekvens av postemboliseringssyndrom jämfört med cTACE 308, medan en metaanalys visar bättre tumörrespons efter DEB-TACE i 8 av 14 observationsstudier, men samma överlevnad och biverkningsfrekvens jämfört med cTACE 309.
Transarteriell kemoinfusion (TAI)
Det finns inga randomiserade studier där TAI jämförts med symtomatisk behandling, varför det vetenskapliga underlaget för TAI är begränsat. Två randomiserade studier visar dock ingen skillnad i tumörrespons 310 eller överlevnad 310311 mellan TAI och TACE. Vid TAI ges ofta fler infusioner och med kortare intervall än vid TACE. Indikationer och kontraindikationer är samma som för TACE (Se tabell 7 Översikt behandling med transarteriell kemoembolisering (cTACE, TAI och DEB-TACE).
Transarteriell embolisering (TAE)
TAE används vid en del centrum utomlands men inte som rutin i Sverige. Embolisering sker med spongostan eller mikrosfärer, men utan injektion av cytostatika. I en metaanalys av 5 randomiserade studier (från åren 1992–2016) sågs ingen skillnad i överlevnad mellan TACE och TAE 312.
Biverkningar kopplade till TACE
Biverkningar av TACE, särskilt så kallad postemboliseringsssyndrom med feber, buksmärta och illamående, är vanliga men övergående och behandlingsbara. Allvarliga biverkningar är vanligare vid mer avancerad leversjukdom (Child-Pugh B–C), men också beroende på tumörens lokalisation (central tumör med risk för bland annat gallvägskomplikation) eller stor tumörvolym (större risk för nekros med abscedering).
Uppföljning och tydlig information om vart patienten ska vända sig vid tecken på komplikation är viktig, eftersom biverkningarna kan vara livshotande och uppträder först dagar efter behandling.
Selective internal radiation therapy (SIRT)
Transarteriell behandling med radioaktiva mikrosfärer (selective internal radiation therapy; SIRT), även kallad transarteriell radioembolisering (TARE), är mindre vetenskapligt dokumenterad. Två stora randomiserade studier har inte kunnat visa att behandling med SIRT ger bättre överlevnad än sorafenib, om än mindre toxicitet 313314. Retrospektiva studier har dock visat att SIRT kan användas vid Child-Pugh A 315316.
Mer individualiserad dosimetri vid SIRT-behandling har enligt två nyare prospektiva studier visat förlängd överlevnad jämfört med standarddosimetri 317318.
Biverkningar kopplade till SIRT
Risken för den fruktade, men ovanliga, komplikationen REILD (radioembolization induced liver disease), det vill säga levertoxicitet i samband med SIRT, ökar med bilirubinvärdet 319 och vid större stråldos 319320.
TACE eller SIRT
SIRT kan erbjudas som ett alternativ till TACE 316321322323324. Två små randomiserade och flera retrospektiva studier visar att SIRT och cTACE har likvärdig effekt 325326327328329 och ger samma överlevnad 328330331, men SIRT ger mindre uttalat postemboliseringsyndrom 330331. En liten randomiserad studie (n = 24) visar detsamma för DEB-TACE 332 medan en randomiserad studie fick avbrytas (n = 72) när SIRT visade sig ge bättre tumörkontroll och överlevnad än DEB-TACE 333. En SIRT-behandling är dock dyrare än en TACE-behandling, kräver mer logistik och utförs vanligen i två seanser.
För att uppnå fullgod antitumoral effekt brukar upprepade TACE-behandlingar behövas, medan en SIRT-behandling är tillräcklig (eventuellt två vid bilobär sjukdom).
TACE vid PVT
Trots avsaknad av randomiserade studier används TACE även för behandling av HCC-patienter med portavenstrombos (PVT), och retrospektiva studier har visat att cTACE gett tumörkontroll och en medianöverlevnad på 5–16 mån hos dessa patienter 334335336337338339340341342. Faktorer associerade med kortare överlevnad är stor tumörbörda 114337343, och PVT som sträcker sig ner i huvudstammen 311314 samt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh B) 337. Det finns inga studier av DEB-TACE vid PVT.
SIRT vid PVT
SIRT har i retrospektiva studier beskrivits ge ökad överlevnad jämfört med sorafenib vid HCC med PVT 334345.Vid segmentell PVT har lika lång överlevnad (median 17 mån) som patienter utan PVT beskrivits 346, dock sämre vid PVT i huvudstammen.
En fördel med SIRT framför cTACE och DEB-TACE är att det inte förorsakar ischemi i samma utsträckning, vilket är att föredra vid PVT 347.
Kombination av lokoregionala behandlingar
TACE i kombination med andra lokoregionala behandlingar har beskrivits som fördelaktigt, men begränsad evidens gör att kombinationer ännu inte kan rekommenderas generellt 242243244245.
TACE + ablativ behandling; Mindre studier har visat förbättrad överlevnad och kombination kan framför allt övervägas vid större tumörer om inte resektion är möjligt 243.
TACE + systemisk behandling: Många studier på kombinationsbehandling med TACE och sorafenib har genomförts utan att någon tydlig behandlingsvinst har kunnat påvisas. Sedan införandet av nyare och fler alternativa systemiska behandlingar har en del lovande resultat beskrivits, men ännu finns inte tillräckligt med evidens för generella rekommendationer avseende kombinationsbehandling med TACE och systemisk behandling 348.
Downstaging samt neoadjuvant och adjuvant transarteriell behandling
Downstaging till LTx och bridge to transplantation, se avsnitt 11.4 Levertransplantation (LTx) vid HCC. I enstaka fall kan framgångsrik downstaging även leda till resektion.
Neo-adjuvant TACE-behandling inför resektion: Även om enstaka studier beskrivit fördelar med neoadjuvant TACE inför resektion 349 saknas övertygande evidens varför detta inte rekommenderas för resektabla patienter 350.
Adjuvant TACE-behandling efter resektion: Det finns flera asiatiska/kinesiska studier som beskriver överlevnadsvinst med adjuvant TACE postoperativt efter leverresektion för HCC, särskilt vid negativa faktorer som mikrovaskulär invasion eller större tumörer 351352353. Denna strategi har dock sällan använts i västerländska populationer, och evidens saknas här.
Systemisk behandling
Neoadjuvant behandling
Trots att preoperativ cytostatikabehandling används inom flertalet cancerdiagnoser finns det begränsad data för att rekommendera vid hepatocellulär cancer, både vid primärt resektabel eller gränsstor tumör för kirurgi. På grund av positiva resultat från studier med immunterapikombination vid HCC i palliativt skede studeras även möjligheten till preoperativ systemisk behandling. Evidens är idag begränsat till mindre fas I och II studier med få inkluderade patienter och därför inget som rekommenderas i rutinsjukvård 354355. Behandling med neoadjuvant systemisk onkologisk behandling rekommenderas inom ramen för kliniska studier.
Adjuvant behandling
Återfallsrisken efter kurativ syftande resektion av hepatocellulär cancer är relativt stor, cirka 70% risk för återfall inom 5 år efter kirurgi 77. Riskfaktorer för återfall är tumörstorlek >5cm, multipla tumörer i levern, vaskulär invasion och låg differentieringsgrad 356.
Adjuvant systemisk onkologisk behandling har studerats, men idag finns inga studier som ligger till grund för behandlingsindikation. I studien STORM undersöktes adjuvant sorafenib i jämförelse med placebo, resultatet inte visar något tilläggsvärde av sorafenib 357. IMbrave050 studien undersökte adjuvant behandling med kombinationen atezolizumab och bevacizumab i jämförelse med aktiv surveillance. I den senare studien ingick endast patienter som genomgått kirurgi eller ablation av hepatocellulär cancer bedömd som hög risk för återfall man medan i STORM-studien inkluderade både intermediär- och högrisk. Preliminära resultat från Imbrave050 ses en lägre risk för återfall för studiearmen, men en längre uppföljningstid behövs för att värdera eventuell överlevnadsvinst 358.
Flertalet studier av adjuvant behandling efter opererad eller abladerad hepatocellulär cancer pågår. Ett par studier av intresse är CheckMate 9DX, Keynote-937 och EMERALD-2. I dessa studier har man värderat immunterapi av olika slag.
Första linjen palliativ systemisk behandling
Leverfunktion och systemisk onkologisk behandling
Systemisk behandling bör erbjudas till patienter med gott funktionsstatus (WHO PS 0-1) med god leverfunktion (Child Pugh A).
För patienter med mer marginell leverfunktion (Child B7) finns ingen absolut gräns, utan individuell bedömning bör göras. Klinisk ascites eller encefalopati utgör kontraindikationer, liksom förhöjt bilirubin över ca 50, medan albuminnivån, som kan påverkas av många faktorer, ges mindre betydelse. Diagnostik av eventuell portal hypertention och framför allt behandling av varicer i matstrupen bör föregå start av systemisk behandling, se avsnitt 8.4.2 Leverfunktionsbedömning samt 13.1 Cirroskomplikationer.
Atezolizumab-bevacizumab
Kombinationen studerades i IMbrave 150-studien - en fas 3-studie med patienter som diagnosticerats med avancerad sjukdom men ej behandlats tidigare med systemisk behandling. 501 patienter randomiserades 2:1 mellan kombination atezolizumab-bevacizumab och sorafenib. Kriterier för inklusion och exklusion av vikt för patienturvalet i kliniken är att alla inkluderade patienter var i gott funktionsstatus (WHO PS 0-1) och med god leverfunktion (Child-Pugh A 5-6 poäng) samt kontraindikationer som förelåg var bland annat tidigare organtransplantation, obehandlad portal eller systemisk hypertension. Resultaten från studien var totalöverlevnad vid 12 månader var 67,2% (95% CI 61,3-73,1) respektive 54,6 % (95% CI 45,2- 64) 359360. Studien ligger till grund för registrering och godkännande av NT-rådet sedan april 2021.
Singelbehandling med antingen atezolizumab eller bevacizumab saknar evidens, men vid eventuell toxicitet för ena läkemedlet kan behandling fortsätta med det andra.
Tremelimumab-durvalumab
Tremelimumab i kombination med durvalumab studerades i HIMALAYA studien där 1171 patienter randomiserades till tremelimumab i kombination med durvalumab (STRIDE), durvalumab som singelterapi (se nedan) eller sorafenib 1:1:1. Patienterna var i gott funktionsstatus (WHO PS 0-1) och Child-Pugh A. I kombinationsarmen (STRIDE) gavs en singeldos tremelimumab tillsammans med durvalumab, följt av durvalumab singel. Resultaten visade signifikant längre överlevnad med STRIDE jämfört sorafenib. Medianöverlevnaden för STRIDE var 16.43 månader (95% CI 14.06-19,12) och sorafenib 13,8 månader (95% CI 12,3-16,1.) Totalöverlevnad vid 36 mån var 30,7% respektive 20,2% 361 och vid 48 månader 25,2 % respektive 15,1 % 362. Denna behandlingskombination kan vara aktuell för patienter där atezolizumab-bevacizumab är kontraindicerat och har rekommendation av NT-rådet sedan juni 2024.
Immunterapi singelregim
HIMALAYA studien ovan studerade även singelregim durvalumab i jämförelse med sorafenib. Resultaten visar att durvalumab var non-inferior till sorafenib, alltså ingen signifikant skillnad i överlevnad mellan de båda singelbehandlingarna 361. I Checkmate 459 randomiserades 743 patienter med WHO PS 0-1 och Child Pugh A till behandling med antingen nivolumab eller sorafenib. Ingen skillnad i total överlevnad kunde påvisas 363.
Baserat på det rådande kunskapsläget är det således svårt att se att immunterapi i singelregim har en plats vid behandling av HCC. Dock omfattas durvalumab singel av NT-rådets generella rekommendation för PD-(L)1-hämmare.
Sorafenib
I SHARP-studien som publicerades 2008 randomiserades 602 patienter med avancerad HCC mellan tyrosinkinashämmaren sorafenib och placebo. Primär endpoint var total överlevnad där en signifikant överlevnadsvinst fanns för sorefenib med 10,7 månader mot placeboarmen 7,9 månader och en progressionsfri överlevnad på 5,5 månader mot 2,8 månader 175. Resultaten bekräftas i en studie med asiatisk population 364. Patienterna i studierna hade leverfunktion bedömd som Child-Pugh A, men i NCCNs guidelines nämns att patienter med Child-Pugh B upp till 7 poäng kan övervägas för sorafenib om patienten i övrigt bedöms lämplig. Med dessa studier som bakgrund var sorafenib under många år första linjens behandling för avancerad HCC.
Lenvatinib
Multikinashämmaren lenvatinib studerades i studien REFLECT där 954 patienter randomiserades mellan lenvatinib och sorafenib. Resultaten publicerade 2018 visade att lenvatinib var non-interior mot sorafenib med total överlevnadtid 13,6 mot 12,3 månader medan progressionsfri överlevnad för lenvatinib var signifikant högre, 7,4 månader i jämförelse med 3,7 månader för sorafenib. Biverkningsprofilen är väsentligen jämförbar för de två preparaten, men något mindre hand-fotsyndrom, alopeci och fatigue för lenvatinib men däremot högre förekomst av hypertoni 365. Det finns ingen rekommendation om vilken av dessa TKI man bör välja då de anses likvärdiga avseende effekt.
Lokaliserad HCC med god respons på palliativ behandling
För patienter med lokaliserad hepatocellulär cancer där tumören bedömts icke resektabel och därefter god respons på given palliativ onkologisk behandling rekommenderas förnyad bedömning av resektabilitet på MDK.
Palliativ onkologisk behandling efter första linjen
Regorafenib
Regorafenibs effekt hos patienter som tidigare behandlats med sorafenib har studerats i en randomiserad multicenterstudie 366. I RESORCE-studien (dubbelblind, placebokontrollerad) inkluderades 573 patienter, varav 38% med asiatiskt ursprung, som progredierat på sorafenib och Child-Pugh A. Ett inklusionskriterium var att patienterna tolererat behandling med sorafenib. Patienterna randomiserades till regorafenib alternativt placebo. Regorafenib förbättrade total överlevnad med 10,6 respektive 7,8 månader. HR 0,63 (95 % CI 0,50–0,79). En uppföljande studie med fler analyser av samma grupp patienter visar att effekten av regorafenib på total överlevnad är oberoende av hur länge och i vilken dos patienten hade haft av behandlats med sorafenib 367.
Cabozantinib
I CELESTIAL-studien (dubbelblind, placebokontrollerad) studerades cabozantinibs effekt hos patienter som tidigare behandlats med sorafenib alternativt sorafenib och ytterligare en linjes behandling 368. Totalt inkluderades 707 patienter som tolererat tidigare behandling och hade god leverfunktion, Child-Pugh A. 34 % av patienterna hade asiatiskt ursprung. Cabozantinib förbättrade total överlevnad, 10,2 månader jämfört med 8,9 månader för den placebobehandlade gruppen. HR 0,76 (95 % CI 0,63–0,92).
Ramucirumab
Ramucirumab är en VEGF-receptor2antikropp som studerats i REACH-1 (250 patienter) och REACH-2 (292 patienter) studierna där patienter antingen haft progress på eller inte tolererat sorafenib. Patienterna hade gott funktionsstatus (WHO PS 0-1)s amt god leverfunktion (Child Pugh A). Man såg där en förbättrad totalöverlevnad 8,1 månader jämfört med 5 månader hos placebogruppen (HR 0.694; 95% CI 0.571- 0.842) hos den subgrupp som hade AFP>400. Biverkansprofil hos ramucirumab liknar den vid behandling med TKI, dock är hudbiverkningar sällsynta 369370.
Immunterapi efter första linjen
Immunterapi i singelregim har utvärderats i andra linjen efter progress på sorafenib, exempelvis i Keynote 240 i vilken 430 patienter randomiserades till pembrolizumab eller placebo. Total överlevnad var 13,9 månader för pembrolizumab mot 10,6 månader för placebo (HR 0.781; 95% CI, 0.611 to 0.998), resultaten var dock inte statistiskt signifikanta. 371.
Information om behandlingsregimer
Alla godkända onkologiska terapier ovan finns på Cancercentrum.se under Kunskapsbanken: Läkemedelsregimer Levercellscancer. Här finns angivet information regiminformation, provtagningsanvisningar inför behandling och terapispecifika biverkningar.
Komplikationer till onkologisk behandling
Immunterapi har senaste åren blivit en vedertagen palliativ behandling vid hepatocellulär cancer. Biverkningsprofilen ser annorlunda ut för dessa läkemedel i jämförelse med tidigare vedertagna onkologiska behandlingar. Kort beskrivet kan dessa behandlingar aktivera patientens immunförsvar till den grad att det angriper inte bara tumörcellerna utan även kroppens friska celler, detta kan leda till olika inflammatoriska tillstånd som i vissa fall kan vara livshotande.
På Cancercentrum.se hemsida finns ett stöddokument för Bedömning och hantering av biverkningar vid behandling med checkpointhämmare
På Swenurse.se (Cancersjuksköterskor i Cancervård) finns ett dokument gällande Bedömningsstöd för omvårdnad vid handling av tyrosinkinashämmare.
Stereotaktisk strålbehandling
Stereotaktisk strålbehandling (SBRT) är inte en etablerad behandling vid HCC, men är likväl ett möjligt alternativ vid sjukdom begränsad till levern hos patienter med acceptabel leverfunktion (Child Pugh B7) och där strålning kan ges på ett säkert sätt utan att uppnå för höga doser strålning till resterande leverparenkym. Det finns lovande data från singel-arm studier. I en genomgång av 297 patienter som inte var kandidater för annan lokoregional behandling och i stället behandlades med SBRT uppnåddes lokal kontroll i hög grad med lokalt återfall på ca 13 % efter tre år 372. Jämförande studier med andra lokoregionala terapier finns inte. Patienter som av olika anledningar inte lämpar sig för transarteriella ingrepp, kan övervägas för SBRT där det bedöms säkert i förhållande till leverfunktion, tumörutbredning och stråldos till övrigt leverparenkym.