Prognos

FIGO-rapporten från 2006 redovisar data från 37 länder och 93 olika centrum, och omfattar mer än 15 000 kvinnor som behandlats 1999–2001 på grund av livmoderhalscancer. Metaanalysen omfattar alla stadier och behandlingsmodaliteter 696fabb9-b0a3-4d35-bf57-3d51ea3a1d541209270092700. De patienter som är inkluderade har behandlats vid många centrum med olika resurser, men styrkan i rapporten är det stora antalet. Siffrorna behöver dock tolkas med viss försiktighet p.g.a. selektion och ofullständig täckning, att data delvis kommer från innan kombinerad cytostatika- och strålbehandling infördes generellt och innan de senaste 10–15 årens utveckling av adaptiv bildbaserad brachyterapi. Därutöver anger siffrorna total överlevnad (overall survival, OS) och inte cancerspecifik överlevnad.

Spridning till lymfkörtlar är en etablerad prognostisk riskfaktor , se NCCN: s riktlinjer för livmoders neoplasmer (National Comprehensive Cancer Network). Förekomsten av lymfkörtelmetastaser ökar med stadium, och rapporteras vid systematisk kirurgisk kartläggning vara 12–22 % i stadium IB, 10–27 % i stadium IIA och 34–46 % i stadium IIB c7bec85a-56ce-43d4-bfa0-6ec855bfca4a1269270392700 och ökar vid ökad tumörstorlek f0a040c2-eaf1-4065-8e44-7af48b4563c51279270392700d94cb218-31f5-4d7e-a0c0-67e142da4f6d128927039270017568c66-68a9-4182-85ed-3533a4bdf95c1299270392700. Överlevnaden efter 5 år i förhållande till antalet positiva lymfkörtlar (opererade stadier) är 91 % och 69 % vid 0 respektive 1–2 positiva körtlar 9425c2d9-b9a6-4b15-bd95-c13fe4ae1ef51309270392700. Fler körtlar 9425c2d9-b9a6-4b15-bd95-c13fe4ae1ef51309270392700f1145bdd-4e41-446e-bf71-9a4d23b58e27131927039270064980217-c001-495b-814b-20ade757b82b13292703927006d125840-bc7a-439b-be21-4ceaa08e726b1339270392700, lokalisation (avseende längre avstånd till primärtumören; communis, paraaortalt) 82fc1e01-42ac-499a-b16f-2e111b9bfa921349270392700bef40ebe-3b2e-406e-a9bd-82485f496ac01359270392700 och extrakapsulär spridning 915d71c6-059a-4298-a261-02acb9b310e31369270392700 försämrar prognosen ytterligare. Se även avsnitt 9.2.4 Tumörstorlek.

Utvecklingen av portvaktskörtelbiopsin medger förfinad histopatologisk diagnostik av ett fåtal avlägsnade lymfkörtlar. Med så kallad ”ultrastaging” kan mindre metastaser upptäckas där storlek 0,2–2 mm benämns som mikrometastaser, och tumörförband om högst 200 celler understigande < 0,2 mm anges som isolerade tumörceller (ITC). Mikrometastaser förefaller ha samma ogynnsamma prognostiska valör som makrometastaser (> 2 mm) men betydelsen av ITC för prognosen är väsentligen okänd. I en större retrospektiv multicenterstudie som omfattade 645 kvinnor varav 29 med ITC sågs ingen inverkan på vare sig återfallsrisk eller överlevnad 1593b90a-2f6d-4944-b5e2-08f5145c2d621379270392700. Huruvida förekomst av ITC som enda riskfaktor ska föranleda adjuvant behandling eller inte bör diskuteras på MDK. Det är av stor vikt att följa kvinnor med ITC (särskilt de som inte får adjuvant behandling) och i det nya gynekologiska kvalitetsregistret kan förekomst av ITC särskilt anges.

LVSI (lymph vascular space involvement) är en omdiskuterad riskfaktor som i vissa studier har inneburit en sämre överlevnad 668de6b9-8f1e-49f6-ac90-ee0345140b2a1389270492700. Förekomst av LVSI i en kon ökar med invasionsdjup och då ökar även sannolikheten för att det finns lymfkörtelmetastaser. I denna studie (n = 81) hade ingen i stadium IA1 metastaser i lymfkörtlarna b55f2d21-60cc-4ae3-be92-339780207af81399270492700.

LVSI-frekvensen ökar med större infiltrationsdjup, men är väl beskrivet även vid stadium IA1 där förekomsten av LVSI anges till 16 % samtidigt som förekomsten av lymfkörtelmetastaser utan LVSI är mindre än 1 % och med LVSI 8 % 03148d4d-d375-4425-97e4-cf16491a64021409270492700. Det finns en stor översiktsartikel där bara 3 av 25 artiklar beskrev LVSI som en oberoende riskfaktor och slutsatsen blir att det är tveksamt att ge adjuvant behandling enbart utifrån förekomsten av LVSI ef264ae9-cc7c-4fa6-b7b5-f59f5619e20e1419270492700. Se vidare avsnitt 10.3.2 Postoperativ adjuvant behandling.

I en studie (n = 842, stadium IA1–IB1) där frekvensen av LVSI var 47 %, sågs i gruppen bestående av tumörer med invasionsdjup högst 10 mm, storlek högst 2 cm samt negativa körtlar, att 96 % var återfallsfria efter 5 år oavsett LVSI-status. I denna grupp som opererades radikalt hade 0,6 % cancer i parametriet 9b835e8c-8538-4138-b1a3-77cf368837fc1429270492700.

Adenokarcinom och adenoskvamös cancer betraktas ofta som prognostiskt mer ogynnsamma histologiska typer än skivepitelcancertyp 696fabb9-b0a3-4d35-bf57-3d51ea3a1d541209270592700. Detta är dock svårvärderat då även andra negativa prognostiska faktorer inverkar, t.ex. tumörstorlek och lymfkörtelmetastaser. Förekomsten av lymfkörtelmetastaser och fjärrmetastaser är högre vid adenokarcinom än skivepitelcancer b65120ba-5621-4b90-a1c2-60e515d672e31439270592700 och lokoregional lymfkörtelmetastasering påverkar numera FIGO-stadiet. Vid jämförelser då man försökt justera för detta ses ingen skillnad mellan skivepitel- och adenokarcinom i tidiga stadier a9fd908f-1d65-48c8-b865-24d4a944849a1449270592700dc17290e-31a7-4fcb-93b0-9653de5c1dc014592705927004b9014de-9b21-4078-a057-30b0443c4ed61469270592700. I en registerstudie med mer än 4 500 fall, fann man att kvinnor med adenokarcinom som inte spridit sig till lymfkörtlarna hade bättre överlevnad än kvinnor med skivepitelcancer. Däremot fann man att om spridning skett, så var överlevnaden bättre hos kvinnor med skivepitelcancer 64980217-c001-495b-814b-20ade757b82b1329270592700. Från Svenska Kvalitetsregistret för Gynekologisk Cancer har data nyligen publicerats där ingen överlevnadsskillnad observerats mellan de vanliga histologiska typerna (inkl. adenoskvamös cancer), oavsett stadium 9be34bd2-11be-417d-86f5-f8e36fea757e1219270592700.

NEC (neuroendokrin småcellig cancer) utgör en högmalign tumör med signifikant sämre prognos; se avsnitt 10.7 Neuroendokrin livmoderhalscancer (NEC). Även andra, ovanliga typer som t.ex. klarcellscancer och odifferentierade tumörer har sannolikt sämre prognos.

Tumörstorlek i sig är korrelerat till FIGO-stadium, men har också beskrivits som en oberoende prognostisk faktor f0a040c2-eaf1-4065-8e44-7af48b4563c5127927069270017568c66-68a9-4182-85ed-3533a4bdf95c12992706927007d0b598b-4297-411e-943a-3b2feb0c64971479270692700932ac4cc-db97-456a-8c68-00bb53762d6f1489270692700. Betydelsen av tumörstorlek avspeglas i att FIGO ändrade stadieindelningen 1995 för stadium IB till uppdelning i stadium IB1 (≤ 4 cm) och IB2 (> 4 cm) och 2009 delades stadium IIA på samma sätt i stadium IIA1 (≤ 4 cm) och IIA2 (> 4 cm). I senaste revisionen (FIGO 2018) har ytterligare uppdelning av stadium IB skett då ett flertal studier starkt talar för att det finns en prognostisk skillnad vid tumörstorlek ≤ 2 cm eller > 2 cm 17568c66-68a9-4182-85ed-3533a4bdf95c12992706927009eef7571-c9b3-4114-8a78-e3635ebd7d641499270692700. Detta styrks även av den klart bättre överlevnaden som noterats efter fertilitetsbevarande kirurgi som till övervägande del utförs vid tumörstorlek < 2 cm ec910376-3058-4292-bf14-d04a7847371e15092706927001018064a-9c95-48e1-93bf-179f63bebd451519270692700.

Risken för lymfkörtelspridning är hög vid en tumörstorlek på 4 cm eller större f0a040c2-eaf1-4065-8e44-7af48b4563c5127927069270017568c66-68a9-4182-85ed-3533a4bdf95c1299270692700932ac4cc-db97-456a-8c68-00bb53762d6f1489270692700. I studien av Horn och medarbetare 17568c66-68a9-4182-85ed-3533a4bdf95c1299270692700 inkluderande 366 patienter med livmoderhalscancer i stadium IB, sågs en signifikant högre förekomst av lymfkörtelmetastaser och återfall vid ökande tumörstorlek: lymfkörtelmetastaser 13,3 % vs. 23,4 % vs. 43,5 %, och återfall 6,7 % vs. 18,8 % vs. 29,4 %, vid tumörstorlek ≤ 2 cm, 2,1–4 cm respektive > 4 cm. 5-årsöverlevnaden (OS) minskade signifikant med ökande tumörstorlek (94,0 %, 85,1 % resp. 69,9 % vid tumörstorlek enligt ovan). Pelvina lymfkörtelmetastaser och tumörstorlek var oberoende prognostiska faktorer för både PFS och OS.

I den andra studien av Horn och medarbetare 932ac4cc-db97-456a-8c68-00bb53762d6f1489270692700 inkluderande 245 patienter med stadium IIA–IIB (primäropererade) hade 42,4 % lymfkörtelmetastaser vid tumörstorlek ≤ 4 cm och 60,2 % vid tumörstorlek > 4 cm. Vid tumörstorlek > 4 cm ökade återfallsrisken (RR 1,97 med 95 % CI 1,3–3,0). 5-årig OS var 67,7 % vid tumörstorlek ≤ 4 cm och 49,5 % vid tumörstorlek > 4 cm, trots adjuvant behandling.

Kvinnor över 80 år har en klart sämre prognos vilket överensstämmer med de flesta maligniteter, men däremot ser man inte att yngre har en bättre överlevnad än medelålders kvinnor 696fabb9-b0a3-4d35-bf57-3d51ea3a1d541209270792700. Äldre kvinnor har ofta ett högre stadium vid diagnos vilket inverkar på prognosen. Högre ålder med samtidig samsjuklighet kan medföra ändrad behandling med betydelse för behandlingsresultatet.

Snäva kirurgiska marginaler är associerat till sämre överlevnad, men rekommenderad marginal är inte definierad utan varierar mellan olika studier. Inte heller i NCCN:s och ESGO:s riktlinjer finns definitioner av kirurgiska marginaler.

I en studie av kirurgisk marginal mot vagina efter radikal hysterektomi noterades att en marginal < 5 mm var förenad med stor risk för återfall f18d9d99-0f87-4a39-8a6f-95cc8e36b7ca1529270892700. I en annan studie fann man att < 5 mm marginal var associerat med andra riskfaktorer och det var först vid < 2 mm som den dåliga marginalen i sig var förenad med ökning av återfall 076581a7-a959-4a37-adfd-c2f57cfc9b6e1539270892700. I avsaknad av starkt vetenskapligt stöd rekommenderas i Sverige en kirurgisk marginal mot vagina på 5 mm. Beträffande andra marginaler (särskilt den så kallat cirkumferentiella) finns inget vetenskapligt stöd och några rekommendationer kan inte anges. Se vidare avsnitt 10.3.2 Postoperativ adjuvant behandling.

Vid ett infiltrationsdjup på upp till 3 mm är risken för lymfkörtelmetastaser liten (1,5 % i FIGO Annual Report 2006 696fabb9-b0a3-4d35-bf57-3d51ea3a1d541209270992700) och lymfkörtelutrymning rekommenderas inte annat än vid samtidig förekomst av växt i lymf- och blodkärl (LVSI). Vid mer avancerade stadier än stadium IA bedömer man ofta infiltrationsdjupet i relation till cervix storlek och då i termer som växt i inre tredjedelen, mellersta tredjedelen av cervix eller växt även i yttre tredjedelen, det vill säga nära ytan/lateralt.

Tumörväxt i yttre tredjedelen av cervixstromat vid stadium IB utan lymfkörtelmetastaser är tillsammans med lymfkärlsinväxt och/eller palpatorisk (klinisk) tumördiameter > 4 cm rapporterade som riskfaktorer för återfall efter operation med radikal hysterektomi och pelvin lymfkörtelutrymning e5be388d-7af4-4bf3-b397-99ba0e8da22f1549270992700. Se vidare avsnitt 10.3.2 Postoperativ adjuvant behandling.

Risken för växt i parametriet är 0,2 % om tumören är mindre än 2 cm, infiltrationen är mindre än 10 mm samt om LVSI saknas, enligt en review-artikel c527bf60-02bd-4045-9395-436a6790467a1559270992700.

Tumörspridning utanför cervix, dvs., är en etablerad riskfaktor för återfall 71137c45-00ed-440e-87f3-ab53db7dc0541239271092700c953e6f9-97c4-4fb2-a828-72fd645bd74b124927109270051f6fdfb-d11f-4a67-8dbc-716b0f2da03e1569271092700, se även NCCN Guidelines för Uterine Neoplasma. I en studie av 498 kvinnor med livmoderhalscancer i stadium IA1–IIA (varav 79 % i stadium IB1) sågs 11 % parametrieinväxtoch hos dessa fick 22 % återfall jämfört med 5 % hos dem som inte hade parametrieinväxt d2ab5211-1ee7-4c3c-a015-b8090850e7b81579271092700. Risken för död var 28 % vid parametrieinväxt, jämfört med 6 % utan. Vid parametrieinväxt hade 48 % lymfkörtelmetastaser, jämfört med 6 % utan (7 gångers riskökning pelvint, 12 gångers riskökning paraaortalt). Risk för parametrieinväxt var korrelerat till histologi, djupväxt i cervixstromat, LVSI, stor tumör, högre stadium, engagemang av uterus/vagina och lymfkörtelmetastaser. Andra studier har visat förekomst av parametrieinväxt hos 4–39 % vid stadium IA1–IIA, vilket ytterligare understryker vikten av korrekt utredning inför val av primärbehandling för att undvika dubbla behandlingsmodaliteter.

Betydelsen av HPV-status efter både fertilitetsbevarande och radikal kirurgi har belysts i flera studier. Från en svensk registerbaserad studie som omfattade 2845 kvinnor under åren 2002–2011 rapporterades påtagligt sämre 5-årsöverlevnad för kvinnor med HPV-negativa tumörer (HR 0.57) och man konkluderade att HPV-status i livmoderhalstumörer utgör en viktig prognostisk faktor 13385f8a-5df7-457c-bca9-f7489c16d4cf15815592992700. I en holländsk populationsbaserad studie analyserades data efter fertilitetsbevarande kirurgi vid tidig livmoderhalscancer från nationella register.  Studien visade en stark korrelation mellan postoperativt HPV-status och onkologiskt utfall där inga återfall noterades i gruppen av kvinnor med negativt HPV-status i kombination med normal cytologi vid 12 månader efter operation 2610feb4-6f3a-4355-a95c-2a89f04b4ae815915592992700.