Till sidinnehåll
Kunskapsbank för cancervården Till cancercentrum.se

Bakgrund, orsaker och prevention

4.1

Epidemiologi och screening för förstadier

Livmoderhalscancer är den fjärde vanligaste cancersjukdomen bland kvinnor i världen. Cirka 530 000 kvinnor får varje år sjukdomen varav mer än hälften dör, och den utgör därmed den andra vanligaste cancerrelaterade dödsorsaken. Antalet fall varierar stort i olika delar av världen. Mer än 85 % av fallen drabbar kvinnor i låginkomstländer. Flest fall inträffar i Öst- och Västafrika (34/100 000) där sjukdomen också samvarierar med den utbredda hivepidemin. I västra Asien/Mellanöstern är antalet fall få (4,5/100 000) liksom i de länder som sedan decennier haft screeningprogram för att upptäcka och behandla sjukdomens förstadier. Samtidigt finns det verktyg som gör det möjligt att utrota livmoderhalscancer inom en snar framtid. Med screeningprogram baserat på HPV-analys och vaccination av unga flickor och pojkar mot HPV har Australien hösten 2018 annonserat möjligheten att utrota sjukdomen i landet senast år 2035. Andra forskare har kalkylerat möjligheten att göra detsamma i höginkomstländer före år 2060 genom hög täckningsgrad (> 80 %) i HPV-vaccinationsprogrammet för flickor och att erbjuda kvinnor HPV-testning minst 2 ggr/individ (Simms et al., 2019).

WHO:s generaldirektör Tedros Adhanom Ghebreyesus uppmanade 2019 alla länder att agera kraftfullt för att avsluta allt lidande som orsakas av HPV, genom att implementera vaccination mot HPV, screening och behandling. (http://www.who.inc/reproductivehealth)

Kap 4.1 Figur 2.pngFigur 2. Global incidens av livmoderhalscancer.

I Sverige började screening med cellprov för cytologi att införas 1966 och sedan 1977 finns en fungerande verksamhet i alla regioner. Incidensen i Sverige sjönk från 25 fall/100 000 (973 fall) 1965 till 8,4/100 000 (484 fall) 2012. Antalet fall av livmoderhalscancer har sedan ökat nationellt med cirka 2,5 % årligen under perioden 2008–2017, motsvarande cirka 100 fall år 2014. Ökningen är kraftigare för adenokarcinom än för skivepitelcancer. De regionala variationerna är stora med spridning från minskad incidens till en ökning på upp till 80 % (Dillner et al., 2018). Den genomsnittliga incidensen 2015–2017 är 11,4/100 000 (http://www.nkcx.se/).

Ungefär 75 % av fallen utgörs av skivepitelcancer medan cirka 25 % utgörs av körtelcellscancer (adenokarcinom), men andra histopatologiska diagnoser såsom adenoskvamös cancer, klarcellscancer och neuroendokrina tumörer förekommer. Persisterande infektion med HPV är en nödvändig förutsättning för utveckling av livmoderhalscancer, med undantag av vissa mycket ovanliga typer av adenokarcinom.

Livmoderhalscancer utgör cirka 1,9 % av all cancer för kvinnor i Sverige. Nästan två tredjedelar av cancerfallen inträffar hos kvinnor som inte deltagit i screeningprogrammet alls eller endast lämnat cellprov sporadiskt. Drygt en tredjedel upptäcks hos kvinnor under 40 år och då ofta i tidigt stadium. En fjärdedel av fallen upptäcks efter avslutad screeningålder och då oftast i avancerat stadium.

Vaginalcancer är mycket ovanligt och årligen insjuknar 30–40 kvinnor. Cirka en tredjedel av dessa har tidigare haft cervixdysplasier.

Prognosen är generellt god, med en total 5-årsöverlevnad på 73 % rapporterat 2014, se Socialstyrelsens Statistik om nyupptäckta fall. I tidiga stadier är 5-årsöverlevnaden över 90 %, medan den sjunker i högre stadier.

Kap 4.1 Figur 3.pngFigur 3. Övre raden: Incidens och dödlighet över tid. Nedre raden: Åldersstandardiserad incidens och dödlighet 2012–2016.

Socialstyrelsens riktlinjer från 1998, Livmoderhalscancer – screening med cytologi och HPV-test reviderades 2015 avseende testmetod, åldersgränser och intervall. De nya rekommendationerna baseras på primär screening med HPV-testning och triage med cytologi i åldersgruppen 32–64 år (70 år), medan cytologi med HPV-triagering av lätta cellförändringar (LSIL/ASCUS) utgör basen i åldersgruppen 23–29 år, se Socialstyrelsens Livmoderhalscancer – screening med cytologi och HPV-test.

Riktlinjer för gynekologens roll i utredning och behandling av kvinnor med förstadier till livmoderhalscancer har tidigare utarbetats av SFOG:s arbetsgrupp i ämnet (C-ARG), Rapport 63 Cervixcancerprevention, senast 2010. Sedan januari 2017 finns för första gången ett Nationellt vårdprogram för livmoderhalscancerprevention med bl.a. riktlinjer för handläggningen av olika utfall i den komplicerade screeningalgoritmen. Vårdprogrammet ska underlätta för regionerna att göra screeningen för livmoderhalscancer säkrare, effektivare och mer jämlik i landet. Livmoderhalscancer utgör cirka 1,9 % av all cancer för kvinnor i Sverige, se Socialstyrelsens Statistik om nyupptäckta fall. Nästan två tredjedelar av cancerfallen inträffar hos kvinnor som inte deltagit i screeningprogrammet alls eller endast lämnat cellprov sporadiskt (Andrae et al., 2008). En fjärdedel av alla fall upptäcks efter avslutad screeningålder och då oftast i avancerat stadium (Darlin et al., 2014) och drygt en tredjedel upptäcks hos kvinnor under 40 år och då ofta i tidigt stadium.

Cervixscreening med cellprovtagning, gynekologisk cellprovskontroll (GCK), medförde en minskning med 60–70 % av incidensen och en kraftig minskning av dödligheten under de första 50 åren. Om antalet fall år 1965 extrapoleras till dagens befolkning skulle det sannolikt motsvara 1 500–2 000 fall/år. Antalet kvinnor som genom screeningen de senaste 50 åren undvikit att utveckla livmoderhalscancer motsvarar befolkningen i en större svensk stad. Cervixscreeningen är en framgångssaga och därför är de senaste 5 årens ökning med cirka 2 fall/vecka varje år mycket oroande. Stora ansträngningar görs av den nationella organisationen och kvalitetsregistret för cervixcancerprevention för att analysera de olika delarna av den komplicerade screeningkedjan och vidta åtgärder. Till följd av detta uppdaterades det Nationellt vårdprogram för livmoderhalscancerprevention i december 2018.

Den organiserade screeningen minskar även risken för adenokarcinom och ovanliga cancertyper (Lei et al., 2019) och har även medfört en stadieförskjutning mot lägre stadium i de invasiva cancerfallen samt minskad dödlighet. 2012 dog 139 kvinnor i sjukdomen, se statistik om dödsorsaker på Socialstyrelsens hemsida, (Andrae et al., 2012; Andrae et al., 2008). De kvinnor som får sin diagnos i screeningprogrammet har bättre prognos än de som upptäcks utanför programmet (Andrae et al., 2012).

Enligt statistik från NKCx (Nationella kvalitetsregistret för cervixcancerprevention) diagnostiserades 29 % av all livmoderhalscancer i Sverige 2002–2011 vid utredning av screeningfynd. Hos kvinnor under 35 år var 54 % av all livmoderhalscancer screeningupptäckt. Screeningupptäckt livmoderhalscancer utgjorde 85 % av de fall som behandlades fertilitetsbevarande med konisering eller trachelektomi.

4.2

Infektion med HPV

Persisterande infektion med humant papillomvirus (HPV) är en nödvändig förutsättning för utveckling av livmoderhalscancer (Walboomers et al., 1999). Undantagna är vissa adenokarcinom (se bilaga 7, KVAST-dokument, Cervix histopatologi). De HPV-typer som har onkogen potential kallas för högrisk-HPV (hrHPV). HrHPV 16, 18, 31, 33, 35, 45, 52 eller 58 återfinns i 91 % av all livmoderhalscancer i världen. HPV 16 och 18 återfinns i 71 % av invasiva livmoderhalscancrar, medan HrHPV 16, 18 och 45 återfinns i 94 % av alla adenokarcinom (de Sanjose et al., 2010).

HPV:s karcinogena egenskaper är framför allt relaterade till två virala proteiner, E6 och E7, som genom bindning till p53 och Rb i cellen förhindrar celldöd och leder till oreglerad cellproliferation. För en schematisk bild, se figur 6 i avsnitt 7.1.7 Klassificering av tumören.

HPV är världens vanligaste sexuellt överförda infektion. Vertikal transmission (vid graviditet eller förlossning) är däremot mycket ovanlig (Castellsague et al., 2009). Man räknar med att knappt 80 % av alla sexuellt aktiva någon gång kommer att träffa på HPV (Syrjanen et al., 1990). De allra flesta fall, cirka 90 %, läker spontant inom 1–2 år (Elfgren et al., 2002; Evander et al., 1995; Woodman et al., 2001). 

Utveckling till cancer på grund av en persisterande HPV-infektion kan sägas vara en sällsynt komplikation till infektionen. För att en persisterande infektion ska utvecklas och epitelet omvandlas till precancerösa förändringar (HSIL) krävs samverkan med andra s.k. co-faktorer vilka inte är fullständigt kända. Några av dem är rökning, samtidig infektion med annan STI, långvarigt p-pillerbruk (> 5 år), samt ärftliga faktorer (t.ex. Peutz-Jeghers syndrom). Ung ålder vid första samlag, högt antal sexualpartner hos kvinnan och hennes manliga partner samt upprepade förlossningar är associerade med ökad risk för livmoderhalscancer (Castellsague et al., 2002; International Collaboration of Epidemiological Studies of Cervical et al., 2007; International Collaboration of Epidemiological Studies of Cervical et al., 2006; Silins et al., 2005). HPV-vaccination ger ett gott skydd mot infektion med HPV och cancerutveckling men även kondomanvändning ger ett visst skydd (International Collaboration of Epidemiological Studies of Cervical et al., 2006; Schiffman et al., 2003; R. L. Winer et al., 2006). 

4.3

Utveckling av förstadier till livmoderhalscancer och invasiv cancer

Utvecklingen från persisterande HPV-infektion till höggradig förändring (HSIL) kan vara så kort som 1–3 år. En vidare utveckling från HSIL/CIN3 till invasiv cancer anses ta längre tid, oftast mer än 10 år (Gustafsson et al., 1989). LSIL läker ut i de flesta fall (Ostor, 1993) och även HSIL/CIN 2 läker ut i nästan hälften av fallen, särskilt i yngre åldrar (Nasiell et al., 1983; van Oortmarssen et al., 1991). 

Progressionsrisken för HSIL/CIN 3 till skivepitelcancer varierar mellan 12 och 30 % och ökar med storleken på lesionen och kvinnans ålder (McCredie et al., 2008; McIndoe et al., 1984; Ostor, 1993). Den är även beroende av immunologiska faktorer med ökad risk för persisterande hrHPV-infektioner t.ex. hos kvinnor med immunsuppressiv behandling, exempelvis transplanterade, eller kvinnor med hivinfektion (Palefsky, 2009; T. C. Wright, Jr. et al., 1994). 

Tidigare behandlad stark cellförändring (HSIL) ökar risken för att utveckla livmoderhalscancer under resten av livet. Risken ökar med stigande ålder. Även risken för vaginalcancer följer samma mönster (Strander et al., 2014).

För en schematisk bild av dysplasiutveckling och vidare till cancer, se figur 6, avsnitt 7.1.7 Klassificering av tumören.

4.4

Användning av HPV-testning i screeningprogrammet

Sedan 2015 rekommenderar Socialstyrelsen och sedan 2019 det Nationella vårdprogrammet för cervixcancerprevention primär HPV-testning i screeningprogrammet i åldern 30–65 år (70 år) och triage med HPV efter positiv cytologi i åldern 23–29 år. De randomiserade studier som ligger till grund för Socialstyrelsens rekommendation om cervixscreening från 2015 och det Nationella vårdprogrammet för cervixcancerprevention från 2017 baserar sig på primär HPV-testning med cytologisk screening som triage (Ronco et al., 2014). Den svenska Swedescreen-studien har som en av fyra studier bidragit med viktigt underlag (Naucler et al., 2009). Helt nyligen har påvisats att svensk cytologi under senaste åren har uppvisat en försämrad tillförlitlighet i att detektera förstadier till livmoderhalscancer, med en incidensökning som följd. Antalet kvinnor som har haft normalt cytologiskt prov den senaste screeningomgången och ändå utvecklat cancer har ökat med 30 % (Dillner et al., 2018). Cytologisk diagnostik spelar en avgörande roll också efter det nya vårdprogrammets övergång till primär HPV-screening i de åldrar där cancer är vanligast. 

Det Nationella vårdprogrammet för cervixcancerprevention rekommenderar laboratorierna att använda en analysmetod för HPV som åtminstone ger uppdelning i HPV 16, HPV 18 och övriga (HPV non16/18) (avsnitt  12.1.3 Nationella vårdprogrammet för cervixcancerprevention) Kvinnor med HPV 16 och 18 har betydligt högre risk för utveckling av höggradig dysplasi (HSIL) och cancer än övriga typer, sedda som grupp. Utvecklingen mot dysplasi och cancer går också fortare (Schiffman et al., 2011; Smelov et al., 2015). I den uppdaterade versionen av vårdprogrammet för cervixcancerprevention 2018 rekommenderas att kvinnor med positivt testresultat för HPV 16 och/eller 18 och med normalt cytologiskt prov som triage erbjuds ny provtagning inom GCK 18 månader efter indexprovet. Vid typspecifik persistens av HPV 16 eller 18 remitteras kvinnan för kolposkopi och utreds efter riktlinjer för persisterande HPV. Kvinnor med HPV non16/18 erbjuds, som hittills, nytt prov efter 36 månader. (Avsnitt 15.5.2 och 15.6 Nationella vårdprogrammet för cervixcancerprevention 2018.)

För att öka patientsäkerheten mot bakgrund av denna nya kunskap uppdateras vårdprogrammet enligt följande:

  • Kvinnor med positivt testresultat för HPV 16 och/eller 18 och med normalt cytologiskt prov som triage erbjuds ny provtagning inom GCK 18 månader efter indexprovet.
  • Vid typspecifik persistens av HPV 16 eller 18 remitteras kvinnan för kolposkopi och utreds efter riktlinjer för persisterande HPV (avsnitt 15.5.2 och 15.6 Vårdprogrammet för cervixcancerprevention).
  • Kvinnor med HPV non16/18 erbjuds, som hittills, nytt prov efter 36 månader.

Vårdprogrammet för cervixcancerprevention rekommenderar även användning av HPV-analys vid cytologiutfall med lättare förändringar som triage, eftersom endast HPV-positiva lättare förändringar går vidare till utredning hos gynekolog. 

Vid uppföljning av tidigare behandlade/koniserade kvinnor används HPV-analys som s.k. ”test of cure”. Kvinnor med lätta förändringar (LSIL) och samtidig HPV-negativitet kan återföras till screeningprogrammet, medan de som behandlats för HSIL följs livet ut via en s.k. dysplasifil i screeningprogrammet, se ARG´s Rapport 63 Cervixcancerprevention på SFOG´s hemsida, (Ronco et al., 2014).

För att öka deltagandet i screeningverksamheten kan självprovtagning med vaginalt HPV-test användas bland kvinnor som inte deltagit i screeningen regelbundet (Broberg et al., 2014). 

Se även Nationellt vårdprogram cervixcancerprevention.

4.5

Profylaktisk HPV-vaccination och annan primärprevention

HPV-infektioner kan förebyggas med till exempel hälsoupplysning, kondomanvändning eller HPV-vaccination. 

De vaccin som är registrerade i Sverige är baserade på s.k. viruslika partiklar (VLP). Dessa innehåller inget av virusets arvsmassa utan utgörs av ett av virusets ytprotein L1, vilket inducerar antikroppsskydd mot den specifika typ de liknar. Det förekommer ett visst s.k. korsskydd mot andra typer än den viruslika partikel som ingår. Alla HPV-vaccin innehåller HPV 16 och 18 VLP (Gardasil®, Gardasil 9®, Cervarix®). De två Gardasilvaccinen innehåller ytterligare två VLP av HPV-typer som orsakar kondylom och larynxpapillom (HPV 6 och 11). Gardasil9® innehåller även VLP motsvarande 31, 33, 45, 52 och 58. Effekt är även redovisad mot förstadier till vulva- och vaginalcancer (VIN, VaIN) (Castellsague et al., 2011; Future Ii Study Group, 2007a, 2007b; Lehtinen et al., 2012; Paavonen et al., 2009).  

Alla tillgängliga HPV-vaccin är profylaktiska och förebygger HPV-infektion och utveckling av förstadier till livmoderhalscancer och har också potentialen att förebygga en stor andel av HPV-relaterad sjukdom i vulva och vagina (Garland et al., 2018). För bästa effekt bör vaccinet ges innan individen exponerats för HPV. Enligt beräkningar som gjordes inför introduktionen av HPV-vaccinationen framkommer att skyddet i befolkningen mot livmoderhalscancer uppnås fortare om vaccinationen även ges till äldre åldersgrupper än 11–12-åringar. Effekten av den s.k. catch up-vaccinationen sjunker dock gradvis med stigande ålder. T.ex. är effekten av vaccination vid 24 års ålder hälften av den vid 18 års ålder (Folkhälsomyndigheten, 2007). 

Kostnadseffektiviteten är beroende av vaccinpriset och med det upphandlade vaccinet kan man på goda grunder anta att vaccination i högre åldrar är kostnadseffektiv. 

Den icke-organiserade vaccinationen i Sverige 2007–2011 där cirka 25 % av flickorna i relevanta åldrar vaccinerades uppvisade en kraftig social snedfördelning. Det var cirka 15 ggr vanligare att en flicka med universitetsutbildade föräldrar fick vaccin (Leval et al., 2013).

Sedan 2012 vaccineras alla flickor i klass 5–6 i grundskolan. S.k. catch up-vaccination av åldersgrupperna upp till 18 år infördes vid samma tidpunkt. Vaccinet ingår i högkostnadsskyddet för flickor och kvinnor upp till 26 års ålder.

Med dagens vaccin och en god täckningsgrad före sexuell debut räknar man med att kunna förhindra cirka 70–90 % av livmoderhalscancerfallen, 80 % av förstadierna och > 90 % av kondylomfallen (för kondylom gällande Gardasil®, Gardasil 9®). Detta under förutsättning att täckningsgraden för vaccinationen är hög.

Nationella arbetsgruppen för livmoderhalscancerprevention rekommenderade våren 2014 att organiserad catch up-vaccination upp till 18 år bör fortsätta erbjudas fram till dess att man nått en täckningsgrad om minst 75 %. Kvinnor 19–24 år bör erbjudas organiserad HPV-vaccination med personlig inbjudan, gärna med tid och plats för vaccination, och med upphandlat vaccin.

Vartefter individer i de vaccinerade åldersgrupperna diagnostiseras med livmoderhalscancer behövs en systematisk HPV-typning vid livmoderhalscancer, för att kunna bedöma effekten av vaccinerna och eventuella förändringar i förekomsten av olika HPV-stammar. 

Flera studier på senare år har visat att män är utsatta för HPV-infektion och dess komplikationer under en stor del av sina liv och förefaller ha svårare än kvinnor att läka ut infektionen på egen hand (Giuliano et al., 2011; Ingles et al., 2015; Pamnani et al., 2018). Vaccination av pojkar är således av stort värde för att förebygga sjukdom hos män och sexuell spridning av HPV till andra individer. Folkhälsomyndigheten bedömer att vaccination mot HPV bör erbjudas även till pojkar inom det allmänna vaccinationsprogrammet för barn. Regeringen beslutade 2019 att budgetera medel så att även pojkar ska erbjudas vaccination inom barnvaccinationsprogrammet från och med hösten 2020.

4.6

Terapeutiska vacciner

Man har försökt att immunisera mot de onkogena proteinerna E6 och E7 för att därigenom inducera en cellmedierad immunrespons och få lesionerna att gå i regress. En del studier har varit lovande, men fortfarande lär det dröja flera år innan dessa vacciner finns allmänt tillgängliga (Stern et al., 2012).

Nästa kapitel
5 Symtom