Till sidinnehåll

Kastrationsresistent prostatacancer

13.1

Definition och initial handläggning

Rekommendationer

  • Kastrationsresistent prostatacancer (CRPC) definieras som minst ett av nedanstående tecken till progress hos män med plasmatestosteronvärde <1,7 nmol/l:

    – lokal progress värderad genom palpation eller bilddiagnostik 

    – nytillkomna eller växande metastaser

    – ökning av PSA-värdet med >1 µg/l vid totalt PSA >2 µg/l i minst två på varandra följande prov med minst en veckas mellanrum.
  • Vid progress under behandling med GnRH-analog eller -antagonist bör plasmatestosteron mätas (⊕⊕⊕). Byte till ett annat preparat eller kirurgisk kastration bör göras om plasmatestosteronet är över 1,7 nmol/l (50 ng/dl) och kan övervägas vid värden mellan 1,0 och 1,7 nmol/l (⊕⊕).
  • Vid progress under kastrationsbehandling ska utredning av tumörutbredning göras med skelettskintigrafi, DT torax-buk och prostatapalpation (om inte radikalt behandlad primärtumör) (⊕⊕).
  • Patienter med nyligen konstaterad kastrationsresistent prostatacancer som bedöms tolerera kompletterande behandling utöver kortison och bikalutamid bör diskuteras på MDK.
  • Kastrationsbehandlingen bör behållas under hela det fortsatta sjukdomsförloppet (⊕⊕).
  • Vid snabb progress av sjukdomen trots lågt PSA-värde bör utredning av neuroendokrin differentiering övervägas (⊕⊕) (se 13.3.1 Neuroendokrin differentiering).
  • Sjukdomsförloppet bör registreras i IPÖ PC.

Faktaruta: ECOG
ECOG 0: Fullt aktiv i ett för individen normalt liv.
ECOG 1: Kan inte utföra fysiskt krävande uppgifter, men klarar kontorsarbete, dagliga sysslor i hemmet och liknande fysiskt lätt till måttligt arbete.
ECOG 2: Kan inte utföra ens lätta arbetsuppgifter, men klarar själv av att sköta sin hygien och liknande aktiviteter (aktiviteter i det dagliga livet, ADL). Aktiv och rörlig mer än 1. hälften av dagen.
ECOG 3: Klarar bara delar av ADL själv. Rörlig mindre än hälften av dagen; sängliggande eller bekvämt sittande större delen av dagen.
ECOG 4: Klarar inte ADL själv. Helt beroende av daglig omvårdnad. Tillbringar hela dagen i sängen eller bekvämt sittande.

Förr eller senare progredierar prostatacancersjukdomen under hormonell behandling. Tiden till progress varierar från någon månad till mer än ett decennium. Vid högt differentierad och begränsad sjukdom är chansen större för en långvarig remission än vid lågt differentierad och vitt metastaserad sjukdom 453454455. Vanligen stiger PSA-värdet flera månader innan symtom uppkommer, men snabb progress utan ökning av PSA-värdet förekommer. Även i kastrationsresistent skede är cancercellerna under påverkan av såväl androgenberoende som androgenoberoende biologiska mekanismer 456457 och åtminstone en del cellkloner växer sannolikt snabbare med tillgång till androgener.

13.2

Kastrationsresistent prostatacancer utan påvisad spridning (CRPC M0)

Rekommendationer

  • Uppföljning bör ske med blodprover var 3-4:e månad och klinisk utvärdering åtminstone halvårsvis (⊕⊕).
  • Vid stigande PSA >2 µg/l hos patienter med enbart kastrationsbehandling bör dubbleringstiden för PSA beräknas. Om kortare än 10 månader bör tillägg av apalutamid, enzalutamid eller darolutamid övervägas (MDK).
  • Apalutamid, enzalutamid eller darolutamid bör erbjudas till patienter i gott allmäntillstånd (ECOG 0-1) med PSA ≥2 µg/l och dubbleringstid för PSA <10 mån (⊕⊕⊕). Behandlingen bör avbrytas om fjärrmetastaser påvisas (⊕⊕). Inför behandlingsstart bör DT buk och skelettskintigrafi utföras.
  • Vid stigande PSA över 10 µg/l bör DT torax-buk och skelettskintigrafi utföras och prostata palperas (om primärtumören inte är radikalt behandlad). Om inga metastaser påvisas bör ny bilddiagnostik planeras efter 3-6 månader, beroende på hur snabbt PSA-värdet stiger (⊕⊕).
  • Vid symtom som skulle kunna bero på progress av prostatacancern bör DT torax-buk och skelettskintigrafi ombesörjas snarast möjligt (⊕⊕⊕). Om primärtumören inte är radikalt behandlad bör prostata palperas vid symtom från bäckenet (⊕⊕).
  • Tillägg av bikalutamid 150 mg dagligen bör prövas om patienten inte kan få någon annan tilläggsbehandling (⊕⊕). Vid progress bör bikalutamid sättas ut (⊕⊕⊕).
  • Vid lokal progress av primärtumören bör lokal strålbehandling övervägas för patienter som tidigare inte erhållit strålbehandling (⊕⊕).
  • Sjukdomsförloppet bör registreras i IPÖ PC.

Faktaruta: ECOG
ECOG 0: Fullt aktiv i ett för individen normalt liv.
ECOG 1: Kan inte utföra fysiskt krävande uppgifter, men klarar kontorsarbete, dagliga sysslor i hemmet och liknande fysiskt lätt till måttligt arbete.
ECOG 2: Kan inte utföra ens lätta arbetsuppgifter, men klarar själv av att sköta sin hygien och liknande aktiviteter (aktiviteter i det dagliga livet, ADL). Aktiv och rörlig mer än 1. hälften av dagen.
ECOG 3: Klarar bara delar av ADL själv. Rörlig mindre än hälften av dagen; sängliggande eller bekvämt sittande större delen av dagen.
ECOG 4: Klarar inte ADL själv. Helt beroende av daglig omvårdnad. Tillbringar hela dagen i sängen eller bekvämt sittande.

Allt fler män har kastrationsresistent prostatacancer utan känd spridning (CRPC M0). Flertalet har metastaser som inte kan detekteras med dagens rutinmetoder för bilddiagnostik (oftast DT och skelettscintigrafi) 458. Det kliniska värdet av känsligare bilddiagnostisk, som MRT helkropp och PET-DT, är ännu oklart. Studier av naturalförloppet har visat att dubbleringstiden för PSA och PSA-värdet är de markörer som bäst förutser tid till första påvisbara metastas 459460461.

Tre nya perorala antiandrogener har visats förlänga tiden till fjärrmetastasering och död för män i gott allmäntillstånd (ECOG 0-1) med CRPC M0, PSA ≥2 µg/l och dubbleringstid för PSA <10 mån: apalutamid 462enzalutamid 463 och darolutamid 464. I studierna med apalutamid (SPARTAN) och darolutamid (ARAMIS) tilläts regionala lymfkörtelmetastaser upp till 2 cm, medan studien med enzalutamid (PROSPER) endast omfattade patienter utan påvisbara metastaser. I studien med apalutamid hade tre fjärdedelar av patienterna tidigare genomgått kurativt syftande behandling; för de två andra studierna har denna andel inte redovisats. I samtliga studier avbröts behandlingen med studieläkemedlet om fjärrmetastaser påvisades. Medianöverlevnaden för män som fick aktiv substans och placebo var i studien med enzalutamid 67 och 56 månader 463 och i studien med apalutamid 74 och 60 mån 465. I studien med darolutamid har ännu inte medianöverlevnaden rapporterats, men efter 3 år var 83% av patienterna i som fått darolutamid och 77% av patienterna som fått placebo vid liv 466. En meta-analys talar inte för några betydande skillnader i effekt mellan dessa tre läkemedel, men behandling med darolutamid var förenad med lägre risk för allvarliga biverkningar (grad 3-5 på en femgradig skala) 467. TLV beslutade 2021 att subventionera behandling med antingen apalutamid, enzalutamid eller darolutamid för män med icke metastaserad kastrationsresistent prostatacancer som löper hög risk att utveckla metastaserad sjukdom (definierat som PSA ≥2 µg/l med dubbleringstid <10 mån).

Små observationsstudier talar för att strålbehandling av primärtumören vid CRPC M0 minskar risken för lokala symtom och möjligen ökar tid till metastasering (⊕⊕) 468469470. Det vetenskapliga underlaget är otillräckligt för att medge rekommendationer om stråldos eller fraktioneringsmönster.

Tillägg av bikalutamid till kastrationsbehandlingen (sekundär kombinerad androgen blockad) mer än halverar PSA-värdet hos omkring hälften av patienterna med CRPC M0 471472. Effekten varar oftast några få månader, men den kan vara mer än ett år. Även om det saknas evidens för att metastasering fördröjs och överlevnaden förlängs, bör tillägg av bikalutamid prövas när behandling med apalutamid enzalutamide eller darolutamid inte är indicerad, t.ex. vid dubbleringstid för PSA över 10 månader eller betydligt nedsatt allmäntillstånd. Vid progress under kombinerad androgen blockad bör bikalutamid sättas ut, eftersom mutationer i androgenreceptorgenen kan medföra att bikalutamid stimulerar istället för att blockera receptorn. Utsättningen ger åter sjunkande PSA-värden (”antiandrogen withdrawal effect”) hos upp till en tredjedel av patienter som behandlats med bikalutamid. Sänkningen är vanligen måttlig och varar oftast bara några månader, men kan i enstaka fall vara mycket uttalad och kvarstå under mer än ett halvår. Ju längre behandlingstid med antiandrogen, desto större sannolikhet för en gynnsam utsättningseffekt 473.

13.3

Kastrationsresistent prostatacancer med påvisad spridning (mCRPC)

Rekommendationer

  • Behandling av nyligen konstaterad kastrationsresistent metastaserad prostatacancer (mCRPC) bör diskuteras på MDK.
  • Samtliga patienter som bedöms kunna bli aktuella för sjukdomsspecifik behandling med någon av de nya hormonellt verkande behandlingarna cytostatika eller radionuklider bör bedömas och om möjligt handläggas av onkolog.
  • Män med mCRPC i gott allmäntillstånd (ECOG 0–1) bör erbjudas första linjens behandling med antingen docetaxel eller abirateron med prednisolon (alternativt enzalutamid om abirateron plus prednisolon inte är lämpligt) (⊕⊕⊕⊕). Män med nedsatt allmäntillstånd (ECOG 2) bör erbjudas sådan behandling om nedsättningen bedöms bero på prostatacancern (⊕⊕). Val av behandling beror bland annat på om någon av dessa behandlingar har givits i ett tidigare skede.
  • Andra och tredje linjens behandling beror bland annat av vilket preparat som använts i första linjen. Aktuella preparat: Docetaxel, abirateron, enzalutamid, kabazitaxel (endast om docetaxel tidigare givits) och radium-223 (i andra linjen enbart om cytostatika inte har kunnat eller inte kan användas, se även andra restriktioner i avsnittet om radium-223, se avsnitt 13.3.6.1) (⊕⊕⊕⊕).
  • Behandling med abirateron med prednisolon efter progress på enzalutamid och tvärtom rekommenderas inte, eftersom evidens saknas för kliniskt betydelsefull effekt 457474 (⊕⊕).
  • PARP-hämmaren olaparib har godkänts av TLV för subventionering som behandling mot metastaserad kastrationsresistent prostatacancer hos patienter med mutation i BRCA1 eller BRCA2 (konstitutionell = "germline" eller i tumören = "somatisk)" som har sjukdomsprogress efter nya hormonella läkemedel och där behandling med docetaxel, kabazitaxel och radium-223 gett otillräcklig effekt eller inte är lämplig. BRCA1/2-mutation bör vara påvisad med en validerad testmetod vid ett kvalificerat laboratorium (se 6.5 Onkogenetisk utredning och genetisk testning).
  • Patientens symtom och blodprov bör följas åtminstone var 3:e månad (se Nationella Regimbiblioteket för detaljer). Efter nyligen insatt systemisk behandling och vid symptomgivande progress bör patienten även följas månadsvis av kontaktsjuksköterska.
  • Vid symtom som skulle kunna bero på progress av prostatacancern bör DT torax-buk och skelettskintigrafi ombesörjas snarast möjligt (⊕⊕⊕). Om primärtumören inte är radikalt behandlad bör prostata palperas vid symtom från bäckenet (⊕⊕).
  • Vid stigande PSA i frånvaro av klinisk progress bör DT torax-buk och skelettskintigrafi utföras var 3-4:e månad (⊕⊕).
  • Sjukdomsförloppet bör registreras i IPÖ PC.
  • Aktuell studie: ProBio, en randomiserad studie av biomarkörstyrd behandling för mCRPC. Se Cancerstudier i Sverige

Faktaruta: ECOG
ECOG 0: Fullt aktiv i ett för individen normalt liv.
ECOG 1: Kan inte utföra fysiskt krävande uppgifter, men klarar kontorsarbete, dagliga sysslor i hemmet och liknande fysiskt lätt till måttligt arbete.
ECOG 2: Kan inte utföra ens lätta arbetsuppgifter, men klarar själv av att sköta sin hygien och liknande aktiviteter (aktiviteter i det dagliga livet, ADL). Aktiv och rörlig mer än 1. hälften av dagen.
ECOG 3: Klarar bara delar av ADL själv. Rörlig mindre än hälften av dagen; sängliggande eller bekvämt sittande större delen av dagen.
ECOG 4: Klarar inte ADL själv. Helt beroende av daglig omvårdnad. Tillbringar hela dagen i sängen eller bekvämt sittande.

Det finns flera effektiva behandlingar för män med metastaserad kastrationsresistent prostatacancer (mCRPC = ”metastatic castration resistent prostate cancer”): cytostatika (docetaxel, kabazitaxel), hormonbehandlingar (abirateron med prednisolon, enzalutamid) och en radionuklid (radium-223). Endast tre av dem (docetaxel, abirateron med prednisolon, enzalutamid) är godkända för inledande (första linjens) behandling. Effekten av behandling i andra och tredje linjen är i regel sämre och kortvarigare. Det beror på både att fler cancerkloner blir behandlingsresistenta och att patienternas allmäntillstånd försämras av sjukdom och behandlingsbiverkningar. Omkring en tredjedel av patienterna har primär behandlingsresistens mot abirateron och enzalutamid 457474. Det är viktigt att upptäcka behandlingsresistens tidigt, så att patienten snabbt kan erbjudas byte av behandling.

Kunskaperna om i vilken sekvens dessa behandlingar bör ges är bristfällig 474475476. Flera prospektiva studier pågår. De retrospektiva studier som publicerats är för små för att säkra slutsatser ska kunna dras 455. Det är därför svårt att rekommendera vilken av behandlingarna som ska användas först, inte minst för den växande grupp av patienter som fått systemisk tilläggsbehandling i samband med start av kastrationsbehandling.

Majoriteten av patienterna i de randomiserade behandlingsstudierna var yngre än 75 år och hade gott allmäntillstånd (ECOG 0–1). Studiernas resultat är därför framför allt applicerbara på denna patientgrupp. Patienter med sämre allmäntillstånd (ECOG 2) hade generellt sämre behandlingseffekt, varför det är tveksamt om de bör erbjudas någon av de mCRPC-specifika behandlingarna. Om nedsättning av allmäntillståndet till ECOG 2 bedöms bero på prostatacancersjukdomen bör dock behandling erbjudas. Det saknas evidens för behandling av patienter med kraftigt försämrat allmäntillstånd (ECOG ≥3), så dessa patienter bör inte behandlas med de nya läkemedlen 477478479480481.

PARP-hämmaren olaparib har också sedan sommaren 2022 indikation och subvention för behandling av män med kastrationsresistent metastaserad prostatacancer i progress efter behandling med övriga tillgängliga standardbehandlingar som har mutation i BRCA1 eller BRCA2 (somatisk eller konstitutionell). I april 2023 godkändes också PARP-hämmaren niraparib och abirateron för subvention med indikationen kastrationsresistent metastaserad prostatacancer hos män med mutation i BRCA1 eller BRCA2 (somatisk eller konstitutionell) och för vilka kemoterapi inte är indicerat 482.

13.3.1

Neuroendokrin differentiering

Primär neuroendokrin prostatacancer är mycket sällsynt, men partiellt neuroendokrin dedifferentiering förekommer tämligen ofta efter långvarig systemisk behandling med olika läkemedel 483484485. Utredning för neuroendokrin differentiering bör övervägas vid klinisk progress av systemiskt behandlad prostatacancer trots låga eller stabila PSA-värden, särskilt vid Gleasonsumma 9–10 och utbredda mjukdels- eller lymfkörtelmetastaser 483484485. Höga nivåer av kromogranin A och neuronspecifikt enolas i serum talar för neuroendokrint differentierad cancer. Dessa markörer kan användas för att följa behandlingseffekten. Cytostatikabehandling med platinapreparat (karboplatin/cisplatin) och alkaloid (etoposid) bör övervägas 483484485.

13.3.2

Uppföljning och utvärdering av behandling

Utvärdering av behandlingseffekt av bromsande behandlingar bör baseras på systematisk uppföljning av symtom, laboratorievärden och bilddiagnostik. NPCR har i samverkan med RCC i samverkan utvecklat ett uppföljningsverktyg för män med prostatacancer: Individuell patientöversikt prostatacancer (IPÖ PC). IPÖ PC presenterar sjukdomsförlopp och behandling grafiskt över en tidsaxel, vilket ger stöd för mötet mellan patient och läkare. Patienten kan registrera sina symtom inför besöket via internet, antingen hemma eller på mottagningen (ePROM: electronic patient reported outcome measures), så att de automatiskt överförs i den visuella översikten i IPÖ PC. IPÖ PC kan användas för utvärdering och kvalitetssäkring av behandlingen – lokalt, regionalt och nationellt.

Förutom uppföljning för värdering av behandlingseffekten och patientens tillstånd, kan de olika preparaten kräva specifik uppföljning. Man bör dessutom kontinuerligt överväga behovet av anslutning till palliativt team.

13.3.3

Avslutande av sjukdomsspecifik behandling

Grundprincipen är att sjukdomsspecifik behandling, med undantag för kastrationsbehandlingen, bör sättas ut vid objektiv progress.

Primär behandlingsresistens ses hos de patienter som vid första utvärderingen av behandlingseffekt har PSA-progress och/eller symtomprogress eller försämring av allmäntillståndet och/eller radiologisk progress.

Hos patienter med initialt behandlingssvar bör behandlingen avslutas vid minst två av följande:

  • klinisk progress (nytillkomna symtom eller försämrat allmäntillstånd)
  • biokemisk progress (≥25 % från lägsta PSA-värdet efter start av senast givna behandlingen, dock minst en stegring ≥2 µg/l)
  • radiologisk progress (ökning av befintliga eller nytillkomna metastaser).

PSA och andra biomarkörer ger kompletterande information, men deras utveckling bör vanligen inte ensamma avgöra om behandlingen ska fortsätta eller avbrytas. Notera särskilt att PSA initialt kan stiga på grund av cellsönderfall vid god effekt av cytostatika (”flare”). PSA-stegring under de första 12 veckorna utan kliniska symtom bör därför inte leda till att behandlingen avbryts 486487. Ett fortsatt stigande PSA vid 12 veckor under pågående cytostatikabehandling talar för en ineffektiv behandling. På liknande sätt kan ALP-stegring observeras hos patienter behandlade med abirateron samt i enstaka fall med enzalutamid under de första 12 veckorna, och bör inte leda till att behandlingen avbryts utan kan tvärtom vara ett mått på god behandlingseffekt 488. Ökad initial aktivitet (”bone flare”) på skelettskintigrafi och ökad skleros på DT kan bero på en läkningsprocess.

Vid kraftigt försämrat allmäntillstånd då den kvarvarande livstiden bedöms vara veckor snarare än månader, bör ett så kallat brytpunktssamtal genomföras och samtliga sjukdomsspecifika behandlingar avslutas, eventuellt också kastrationsbehandlingen.

13.3.4

Hormonellt verkande behandlingar

13.3.4.1

Abirateron med prednisolon

Abirateron blockerar enzymet 17α-hydroxylas och därmed all syntes av testosteron. Abirateron ges tillsammans med prednisolon 5-10 mg dagligen, beroende på indikation.

Indikationer, dosering, biverkningar och uppföljning: se FASS och Nationella regimbiblioteket.

Kommentar om byte av kortikosteroid: Vid långsam stigande PSA-värden hos patienter som initialt haft god behandlingseffekt av abirateron med prednisolon, kan byte av prednisolon till dexametason (0.5 mg) övervägas (⊕⊕). I en liten fas-2-studie (n=26) medförde bytet sjunkande PSA-värden hos nästan hälften av patienterna.

13.3.4.2

Enzalutamid, apalutamid och darolutamid

Enzalutamid, apalutamid och darolutamid är androgenreceptorblockerare med betydligt kraftigare effekt än bikalutamid.

Indikationer, dosering, biverkningar och uppföljning: se FASS och Nationella regimbiblioteket.

13.3.5

Cytostatika

13.3.5.1

Docetaxel

Docetaxel är ett cytostatikum som verkar genom bindning till tubulin i cellerna, stabiliserar mikrotubuli och därmed hämmar celldelning. Docetaxel ges ofta i kombination med prednisolon,

Indikationer, dosering, biverkningar och uppföljning: se FASS och Nationella regimbiblioteket.

13.3.5.2

Kabazitaxel

Kabazitaxel är ett med docetaxel närbesläktat cytostatikum.
Indikationer, dosering, biverkningar och uppföljning: se FASS och Nationella regimbiblioteket.

13.3.5.3

Övrig cytostatikabehandling

Det finns ett antal olika cytostatikaregimer som är i kliniskt bruk med begränsad dokumentation av överlevnadseffekt. Exempel är KEES 489(kombination av ketokonazol, etoposid, estramustin, sendoxan och prednisolon givet peroralt) och sendoxan 490 i kombination med prednisolon. Dessa behandlingar kan hos vissa patienter vara av värde i symtomlindrande syfte om andra mer potenta läkemedel av något skäl inte kan ges.

Kastrationsresistent prostatacancer utvecklar efter lång behandlingstid ibland cellkloner med neuroendokrin fenotyp. Dessa cellkloner producerar inget eller mycket lite PSA och sprider sig ofta till lever och lungor. I skelettet ger de ofta lytiska metastaser. Om patientens allmäntillstånd tillåter kan kombinationsbehandling med platinapreparat och alkaloid (etoposid) övervägas, liksom behandling med ett taxanpreparat 483.

13.3.6

Radionuklidbehandling

13.3.6.1

Radium-223

Radium-223 är en isotop som i skelettet tas om hand på samma sätt som kalcium. Radium-223 binder selektivt till mineral i benvävnad, där den avger strålning (alfa-partiklar) med kort räckvidd. Radium-223, givet som 6 injektioner med 4 veckors mellanrum, förlänger medianöverlevnaden för män med mCRPC med knappt 4 månader och tiden till symptomgivande skelettrelaterade händelser med 6 månader, jämfört med placebo 491. Ingen statistiskt signifikant effekt påvisades för patienter med färre än 6 metastaser eller med normala alkaliska fosfataser (s-ALP) 491. Kombination av radium-223 med abirateron och prednisolon ger påtagligt ökad risk för frakturer 492. Detta har lett till att Läkemedelsverket har begränsat indikationen för radium-223 och stärkt kravet på uppföljning av skelettstatus och behandling för att reducera frakturrisken (se Indikation och Frakturprofylax nedan). För män med hög risk för frakturer bör den möjliga nyttan med radium-223 vägas mot en eventuell, behandlingsrelaterad riskökning för frakturer.

Indikationer:

  • Radium-223 kan erbjudas som tredje linjens behandling för kastrationsresistent prostatacancer till män i gott allmäntillstånd (ECOG 0–1) och minst 6 sklerotiska skelettmetastaser, under förutsättning att skelettmetastaserna bedöms ge symtom och att inga viscerala metastaser har påvisats. Män med nedsatt allmäntillstånd (ECOG 2) kan behandlas om nedsättningen bedöms bero på prostatacancern.
  • Radium-223 kan ges som andra linjens behandling om cytostatika inte har kunnat och inte kan användas.

Dosering: Radium-223 ges som intravenösa injektioner i dos 55 kBq/kg kroppsvikt var 4:e vecka vid 6 tillfällen.

Frakturprofylax: Behandling med zoledronsyra 4 mg bör ges var 4:e eller 12:e vecka (vid njursvikt: denosumab 120 mg var 4:e vecka) i kombination med D-vitamin och kalciumtabletter.

Biverkningar: De vanligaste biverkningarna är anemi, illamående, kräkningar, trötthet, diarré och trombocytopeni. Patienten kan få ökad smärta från skelettet (flare) veckan efter behandling som kan kräva justering av smärtbehandlingen.

Uppföljning (se FASS och Nationella Regimbiblioteket Det är oklart hur behandlingseffekten av radium-223 ska utvärderas. Varken stigande PSA, ökad aktivitet på skintigrafi eller ökad smärta är liktydigt med dålig behandlingseffekt. Sjunkande ALP talar för gynnsam effekt 491. Hela behandlingen om 6 månadsvisa injektioner bör genomföras om inte allmäntillståndet eller benmärgsfunktionen försämras allt för mycket.

13.3.6.2

Lutetium-177-PSMA-617

Lutetium-177 är en isotop som är kopplad till PSMA-617 (prostataspecifikt membranantigen), ett protein som uttrycks i de flesta prostatacancerceller men inte i benign prostatavävnad. PSMA uttrycks även bland annat i spottkörtlar. Lutetium-177 avger betapartikelstrålning selektivt till PSMA-positiva celler och deras närmaste omgivning. I en stor randomiserad studie (VISION) gavs behandling med 177Lu-PSMA-617 som intravenös injektion med 7,4 Gbq var sjätte vecka 4-6 gånger till män med metastaserad kastrationsresistent prostatacancer som tidigare fått både andra generationens hormonbehandling och docetaxel eller kabacitaxel. Männen som fått 177Lu-PSMA-617 levde i genomsnitt 4 månader längre än jämförelsegruppen som enbart fått symtomlindrande behandling. Tiden till klinisk progress var i genomsnitt 5,3 månader längre. De vanligaste biverkningarna var muntorrhet, trötthet och illamående. 177Lu-PSMA-617 är godkänt av EMA men NT-rådet har, i september 2023, kommit fram till att 177Lu-PSMA-617 i dagsläget har ett för högt läkemedelspris. NT-rådets rekommendation är därför att avstå från behandling med 177Lu-PSMA-617 tills priset sänkts till en acceptabel nivå i relation till patientnyttan baserad på TLVs hälsoekonomiska utvärdering.

13.3.7

PARP-hämmare

Rekommendationer om behandlingsprediktiv genetisk testning

  • PARP-hämmare, Olaparib, är indicerat vid metastaserad kastrationsresistent sjukdom efter progress på nya hormonellt verkande behandlingar och standardkemoterapi.
  • Behandlingsprediktiv genetisk testning är nödvändig och behandling förutsätter mutation i BRCA1/2 (konstitutionell eller somatisk), vilket kan påvisas via blodprov, biopsi eller cirkulerande tumör-DNA (ctDNA)
  • Analys av cirkulerande ctDNA påvisar dels förekomst av eventuell mutation, dels dess ursprung (konstitutionell eller somatisk).
  • Blodprov påvisar eventuell konstitutionell mutation
  • Vid analys av tumörvävnad rekommenderas i första hand en ny biopsi från mjukdelsmetastas eller obehandlad primärtumör (skelettmetastaser och arkiverad tumörvävnad är ofta svårare att analysera). Om BRCA mutation påvisas i vävnadsprov bör patienten få information om detta och rekommenderas blodprov för att fastställa om mutationen är konstitutionell eller somatisk
  • Inför prediktiv testning bör patienten informeras om att testningen innebär att man undersöker en potentiellt ärftlig ökad risk för cancersjukdom
  • Vid påvisad konstitutionell mutation i BRCA1/2 bör patienten få information om att hans släktingar kan ha ökad risk för cancer och att onkogenetisk utredning rekommenderas

PARP-hämmaren olaparib har sedan sommaren 2022 indikation och subvention för behandling av män med kastrationsresistent metastaserad prostatacancer i progress efter behandling med övriga tillgängliga standardbehandlingar (nya hormonellt verkande behandlingar, docetaxel, kabazitaxel) förutsatt påvisad mutation i BRCA1 eller BRCA2 (somatisk eller konstitutionell). I april 2023 godkändes också PARP-hämmaren niraparib i kombination med abirateron av EMA med indikationen för behandling av män med metastaserad kastrationsresistent prostatacancer och BRCA 1/2-mutationer (germline och/eller somatisk) hos vilka kemoterapi inte är kliniskt indicerat 482. TLV har ännu inte beslutat om subventionering av läkemedlet. Dock innebär detta tillsammans att genetisk testning nu är motiverad för en betydande andel av män med metastaserad prostatacancer. Behandling med PARP-hämmare skulle kunna vara aktuell för upp till ett par tusen patienter per år, men endast en liten andel (10-20 %) av dem har en mutation som motiverar behandling 83.

Hämmare av enzymet poly-(adenosinfosfat-ribos)-polymeras (PARP) försämrar reparationen av DNA-enkelsträngsbrott. Tumörer med DNA-reparationsdefekter är särskilt känsliga för behandlingen, framför allt de med BRCA1/2-mutationer. PARP-hämmare är sedan tidigare godkända för behandling av ovarial- och bröstcancer med påvisad BRCA-mutation.

Flera PARP-hämmare har studerats vid mCRPC. Behandling med olaparib i tredje linjen efter progress på enzalutamid/abirateron jämfördes med byte till annat hormonellt läkemedel i en randomiserad fas III studie (PROfound) 483. Effekten studerades i två olika patientgrupper. För män med mutation i BRCA1/2 eller ATM ökade olaparib överlevnaden till 19,1 månader, jämfört med 14,7 månader för kontrollgruppen. Primärt effektmått i studien var progressionsfri överlevnad. Två tredjedelar av patienterna i kontrollgruppen fick behandling med olaparib efter att progress konstaterats, vilket kan ha minskat skillnaden i total överlevnad. I den andra gruppen ingick män med mutation i andra DNA-reparationsgener; där gav olaparib ingen signifikant förlängd överlevnad. I en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad fas III studie (MAGNITUDE) utvärderades progressionsfri överlevnad av niraparib och abirateron som första linjens behandling av mCRPC patienter med BRCA 1/2-mutationer (germline och/eller somatisk). Niraparib och abirateron förlängde den radiografiska progressionsfria överlevnaden med 16,6 månader jämfört med placebo och abirateron 10,9 månader (HR 0,53 95% CI 0,36-0,79; p=0,0014) hos patienter med BRCA 1/2-mutationer 494. Rucaparib och talazoparib har visat lovande resultat i fas II studier 495496; studier i fas III pågår (TRITON-3 och TALAPRO-2). I den randomiserade studie som ligger till grund för subventioneringen av olaparib observerades gynnsam effekt särskilt i den på förhand definierade gruppen av män med mutation i endera BRCA1, BRCA2 eller ATM 83. Alla patienter i studien hade mutation (somatisk eller konstitutionell) i någon gen involverad i homolog rekombinationsreperation (HRR). För att selektera fram dessa screenades betydligt fler för mutation: För omkring två tredjedelar kunde analys på tumörvävnad genomföras. I denna studie hade 15-20 % av de testade en mutation i BRCA2 (52 %), BRCA1 (5 %), eller ATM (34 %). Total andel med påvisad mutation i BRCA1/2 var således kring 10 %. Testningen för att avgöra om en patient är aktuell för behandling med PARP-hämmare kan utföras som analys av mutationer i tumörvävnad (somatiska och konstitutionella) eller av blodprov för analys av konstitutionella mutationer ("germline”) alternativt med analys av cirkulerande tumör-DNA (ctDNA).

ctDNA kan med hög sensitivitet detektera mutationer i solida tumörer 497. Hos män med mCRPC och indikation för olaparib detekterade analys av ctDNA en mutation i BRCA1/2 hos 9,4 % av patienterna; analys av tumörvävnad detekterade en sådan mutation hos 9,3 % av de konklusiva analyserna (27 % av den analyserade tumörerna gav inte konklusivt resultat) 497. Analys av eventuell förekomst av BRCA1/2 i ctDNA görs för närvarande på Karolinska Universitetslaboratoriet, Karolinska sjukhuset (länk: www.karolinska.se/pta/klinisk-patologicytologi/probio-prostatacancer-assay/). Fördelarna med ctDNA-analys är att den tar relativt kort tid, att analysen besvarar såväl förekomst av somatisk som konstitutionell mutation, och att vävnadsprov inte behövs. Vid låg tumörbörda/sjukdomsaktivitet kan dock sensitiviteten vara sämre pga. låg mängd ctDNA.

Om man vid blodanalys påvisar en relevant mutation krävs ingen ytterligare vävnadsanalys, men vid negativt testresultat på blod bör kompletterande analys av tumörvävnad utföras, antingen av arkiverat material (biopsi eller prostatektomipreparat) eller av färsk biopsi från en lokalt obehandlad primärtumör eller metastas, i mjukdelar eller lymfkörtel. Alltför åldrat arkiverat material riskerar vara svårare att analysera. Analys av skelettlesioner är mindre lämpligt mot bakgrund av urkalkningsprotokollens påverkan på DNA-kvalitet.

Inför prediktiv testning bör patienten informeras om att analysen avser att upptäcka BRCA 1/2 mutation för eventuell behandling, men att testningen också innebär att man undersöker en potentiellt ärftlig ökad risk för cancersjukdom. Om somatisk BRCA mutation påvisas i vävnadsprov bör patienten rekommenderas blodprov för att fastställa om mutationen är konstitutionell. Vid påvisad konstitutionell mutation bör patienten få information om att hans släktingar kan ha ökad risk för cancer och att onkogenetisk utredning rekommenderas.

Olaparib (Lynparza) godkändes av EMA i november 2020 för behandling av män med prostatacancer och TLV godkände i maj 2022 Lynparza för subventionering enligt nedan.

Indikation: Monoterapi för behandling av vuxna patienter med metastaserande kastrationsresistent prostatacancer och BRCA 1/2-mutationer (germline och/eller somatisk) som har progredierat efter nya hormonella läkemedel och där behandling med docetaxel, kabazitaxel och radium-223 gett otillräcklig effekt eller inte är lämplig.

Utredning: BRCA1/2-mutation bör vara påvisad med en validerad testmetod vid ett kvalificerat laboratorium (6.5 Cancergenetisk utredning och genetisk testning).

Dosering: Olaparib 150 mg tablett, 2 tabletter 2 gånger dagligen.

Biverkningar: Illamående, trötthet, diarré, benmärgspåverkan (anemi, leukopeni samt trombocytopeni), kräkningar, smakpåverkan.

Uppföljning: Enligt det nationella regimbiblioteket (regimbiblioteket ). Utvärdering av biverkningar månadsvis och av effekt var tredje månad.

13.3.8

Kortison, progesteron, östrogen

För patienter som inte bedöms tåla någon av de ovanstående sjukdomsspecifika behandlingarna kan tillägg av dexametason 0,5 mg dagligen eller prednisolon 10 mg dagligen minska PSA-värdena (effekt ses hos omkring en femtedel av patienterna) 498. Dexametason är sannolikt mer effektivt än prednisolon 499500. Det är oklart om dessa effekter på PSA återspeglar en kliniskt betydelsefull effekt på cancersjukdomen. Kortison används också i kombination med cytostatika och abirateron. Vid behandling med kortison under mer än 3 månader bör profylax ges mot osteoporos (⊕⊕⊕⊕).

Det finns en viss dokumentation för effekt av medroxiprogesteronacetat som behandling för kastrationsresistent prostatacancer 501.

13.3.9

Framtiden

Symtomlindring och livskvalitet har högsta prioritet i ett sent skede av sjukdomen. Samverkan mellan olika vårdgivare är då nödvändig för god vård. Min vårdplan ska uppdateras i samråd med patienten.

Rehabiliteringsbehovet bör bedömas fortlöpande med hjälp av samtal och strukturerade instrument (enkäter). "Hälsoskattning för cancerrehabilitering" är ett sådant instrument som rekommenderas för strukturerad bedömning av rehabiliteringsbehov (Regionala cancercentrum/Bedömning av rehabiliteringsbehov), se kapitel 15 Omvårdnad och rehabilitering.

Kontaktsjuksköterskan ansvarar för att i god tid ta kontakt med primärvård, palliativ enhet, urologisk eller onkologisk klinik eller hemsjukvård. Kontaktsjuksköterskan bör vid behov förmedla kontakt med kurator, dietist eller annan specialkompetens.

Omvårdnaden beror på typen av behandling. Patienten ska dock alltid erbjudas muntlig och skriftlig information om behandlingens syfte, duration och biverkningar. Det är viktigt att den ansvariga sjuksköterskan efterfrågar symtom, inte minst på ryggmärgskompression och uremi, och följer upp de insatta omvårdnadsåtgärderna.

Illamående bör bedömas på ett strukturerat sätt i samband med cytostatikabehandling. Se även Nationellt vårdprogram för palliativ vård.

De nya behandlingsmetoder som nu kommer för patienter med prostatacancer kräver systematisk uppföljning och kontroll av biverkningar, för att sjukvården ska få kunskap om vilka omvårdnadsåtgärder som krävs och som har effekt.