Till sidinnehåll

Kastrationsresistent prostatacancer

13.1

Definition och initial handläggning

Rekommendationer

  • Kastrationsresistent sjukdom definieras som minst ett av nedanstående tecken till progress hos män med plasmatestosteronvärde < 1,7 nmol/l:
    • lokal progress värderad genom palpation eller bilddiagnostik
    • nytillkomna eller växande metastaser
    • ökning av PSA-värdet med > 1 µg/l vid totalt PSA > 2 µg/l i minst två på varandra följande prov med minst en veckas mellanrum.
  • Vid progress under behandling med GnRH-analog eller -antagonist bör plasmatestosteron mätas (⊕⊕⊕). Byte till ett annat preparat eller kirurgisk kastration bör göras om plasmatestosteronet är över 1,7 nmol/l (50 ng/dl) och kan övervägas vid värden mellan 0,7 (20 ng/dl) och 1,7 nmol/l (⊕⊕).
  • Vid progress under hormonbehandling ska utredning av tumörutbredning (lokal, regional, fjärrmetastaserad) göras med skelettskintigrafi och DT torax-buk och primärtumören palperas (⊕⊕).
  • Patienter med kastrationsresistent prostatacancer bör erbjudas multidisciplinärt omhändertagande.
  • Alla patienter med nyligen konstaterad metastaserad kastrationsresistent prostatacancer som bedöms tolerera ytterligare behandling utöver kortison och bikalutamid, bör diskuteras på MDK.
  • Kastrationsbehandlingen bör behållas under hela det fortsatta sjukdomsförloppet (⊕⊕).
  • Vid snabb progress av sjukdomen trots lågt PSA-värde bör utredning av neuroendokrin differentiering övervägas (⊕⊕) (se avsnitt 8.1.9.1 Neuroendokrin differentiering).
  • Patienterna bör om möjligt inkluderas i kliniska studier och lämna biobanksprover.
  • Sjukdomsförloppet bör registreras i Patientöversikt prostatacancer (IPÖ PC).

Förr eller senare progredierar prostatacancersjukdomen under hormonell behandling. Vanligen stiger PSA-värdet under många månader innan symtom uppkommer, men denna tid varierar mycket mellan olika patienter och snabb progress utan ökning av PSA-värdet förekommer. Tiden till progress varierar från någon månad till mer än ett decennium. Vid högt differentierad och begränsad sjukdom är chansen större för en långvarig remission under hormonell behandling, än vid lågt differentierad och vitt metastaserad sjukdom 390391392. Även i kastrationsresistent skede är cancercellerna under påverkan av såväl androgenberoende som androgenoberoende biologiska mekanismer 393394, och åtminstone en del cellkloner växer sannolikt snabbare med tillgång till androgener.

13.2

Kastrationsresistent prostatacancer utan påvisad spridning (CRPC M0)

Rekommendationer

  • Uppföljning bör ske med blodprover var 3-4:e månad och klinisk utvärdering åtminstone halvårsvis (⊕⊕). Prostata bör palperas vid stigande PSA-värden och vid symtom från bäckenet (⊕).
  • DT torax-buk och skelettskintigrafi bör i avsaknad av symtom utföras när PSA stiger över 10 µg/l. Om metastaser då inte påvisas bör ny bilddiagnostik planeras efter 3-6 månader, beroende på hur snabbt PSA-värdet stiger (⊕⊕). Vid symtom som skulle kunna bero på prostatacancer bör DT torax-buk och skelettskintigrafi ombesörjas snarast möjligt (⊕⊕⊕).
  • Patienter med PSA ≥ 2 µg/l och dubbleringstid för PSA < 10 mån bör erbjudas behandling med antingen apalutamid eller darolutamid (⊕⊕⊕). Evidens för behandlingseffekt finns enbart för patienter i gott allmäntillstånd (ECOG 0-1). Behandlingen bör avbrytas om fjärrmetastaser påvisas (⊕⊕).
  • Tillägg av bikalutamid 150 mg dagligen (kombinerad androgen blockad) bör prövas om patienten inte kan få någon annan tilläggsbehandling (⊕⊕).
  • Vid progress under kombinerad androgen blockad bör bikalutamid sättas ut (⊕⊕⊕). Om det finns indikation för behandling med darolutamid eller apalutamid bör den påbörjas omgående, utan att avvakta en eventuell utsättningseffekt för bikalutamid (⊕).
  • Vid lokal progress av primärtumören bör lokal strålbehandling övervägas för patienter som tidigare inte erhållit strålbehandling (⊕⊕).
  • Sjukdomsförloppet bör registreras i Patientöversikt prostatacancer (IPÖ PC).

Allt fler män har kastrationsresistent prostatacancer utan känd spridning (CRPC M0). Flertalet har metastaser som inte kan detekteras med dagens rutinmetoder för bilddiagnostik (oftast DT och skelettscintigrafi) 395. Det kliniska värdet av känsligare bilddiagnostisk, som MR helkropp och PET-DT, är ännu oklart. Studier av naturalförloppet har visat att dubbleringstiden för PSA och PSA-värdet är de markörer som bäst förutser tid till första påvisbara metastas 396397398.

Tre nya perorala antiandrogener har visats förlänga tiden till fjärrmetastasering och total överlevnad för män i gott allmäntillstånd (ECOG 0-1) med CRPC M0, PSA ≥ 2 µg/l och PSA dubbleringstid < 10 mån: apalutamid 399 enzalutamid 400 och darolutamid 401. I studierna med apalutamid (SPARTAN) och darolutamid (ARAMIS) tilläts regionala lymfkörtelmetastaser upp till 2 cm, medan studien med enzalutamid (PROSPER) endast omfattade patienter utan någon påvisbar metastas. I apalutamidstudien hade tre fjärdedelar av patienterna genomgått radikal prostatektomi eller kurativt syftande strålbehandling; i de två andra studierna framgår inte tidigare behandling av primärtumören. I samtliga studier avbröts behandlingen med studieläkemedlet om fjärrmetastaser påvisades. Medianöverlevnaden för män som fick aktiv substans och placebo var i enzalutamidstudien 67 och 56 månader 400och i apalutamidstudien 74 och 60 mån 521. I studien med darolutamid har ännu inte medianöverlevnaden rapporterats, men efter 3 år var 83 % av patienterna i som fått darolutamid och 77 % av patienterna som fått placebo vid liv 522. En meta-analys talar inte för några betydande skillnader i effekt mellan dessa tre läkemedel, men behandling med darolutamid var förenad med lägre risk för allvarliga biverkningar (grad 3-5 på en femgradig skala) 523.  TLV beslutade i april 2021 att subventionera behandling med antingen apalutamid eller darolutamid för män med icke metastaserad kastrationsresistent prostatacancer som löper hög risk att utveckla metastaserad sjukdom (dvs har PSA ≥ 2 µg/l och dubbleringstid för PSA < 10 mån).

Små observationsstudier talar för att strålbehandling av primärtumören vid CRPC M0 minskar risken för lokala symtom och möjligen ökar tid till metastasering (⊕⊕) 402403404. Det vetenskapliga underlaget är otillräckligt för att medge rekommendationer om stråldos eller fraktioneringsmönster.

Tillägg av bikalutamid till kastrationsbehandlingen (sekundär kombinerad androgen blockad) mer än halverar PSA-värdet hos omkring hälften av patienterna med CRPC M0 524525. Effekten varar oftast några få månader, men den kan vara mer än ett år. Även om det saknas evidens för att metastasring fördröjs och överlevnaden förlängs, bör tillägg av bikalutamid prövas när behandling med darolutamid eller apalutamid inte är indicerad, t ex vid dubbleringstid för PSA över 10 månader eller betydligt nedsatt allmäntillstånd. Vid progress under kombinerad androgen blockad bör bikalutamid sättas ut, eftersom mutationer i androgenreceptorgenen kan medföra att bikalutamid stimulerar istället för att blockera receptorn. Utsättningen ger åter sjunkande PSA-värden (”antiandrogen withdrawal effect”) hos upp till en tredjedel av patienter som behandlats med bikalutamid. Sänkningen är vanligen måttlig och varar oftast bara några månader, men kan i enstaka fall vara mycket uttalad och kvarstå under mer än ett halvår. Ju längre behandlingstid med antiandrogen, desto större sannolikhet för en gynnsam utsättningseffekt 405.

13.3

Kastrationsresistent prostatacancer med påvisad spridning (mCRPC)

Rekommendationer

  • Multidisciplinärt omhändertagande bör erbjudas.
  • Behandlingen för nyligen konstaterad kastrationsresistent metastaserad prostatacancer bör diskuteras på MDK.
  • Samtliga patienter som bedöms kunna bli aktuella för någon av de behandlingar som omfattas av avsnitten 12.3.3–12.3.4 bör bedömas och om möjligt handläggas av onkolog.
  • Patienterna bör om möjligt erbjudas att delta i kliniska studier och att lämna biobanksprover.
  • Män med metastaserad kastrationsresistent prostatacancer med gott allmäntillstånd (ECOG 0–1) bör erbjudas första linjens behandling med antingen docetaxel, abirateron med prednisolon eller enzalutamid (⊕⊕⊕⊕). Män med nedsatt allmäntillstånd (ECOG 2) kan behandlas om nedsättningen bedöms bero på prostatacancern (⊕⊕).
  • Andra och tredje linjens behandling beror bland annat av vilket preparat som använts i första linjen. Aktuella preparat: Docetaxel, abirateron, enzalutamid, kabazitaxel (endast om docetaxel tidigare givits) och radium-223 (i andra linjen enbart om cytostatika inte har kunnat eller inte kan användas, se även andra restriktioner i avsnittet om radium-223, se avsnitt 13.3.5.1) (⊕⊕⊕⊕).
  • Behandling med abirateron med prednisolon efter progress på enzalutamid och tvärtom rekommenderas inte, eftersom evidens saknas för kliniskt betydelsefull effekt 394406 (⊕⊕).
  • Sjukdomsförloppet bör registreras i Patientöversikt prostatacancer (IPÖ PC).

Det finns nu flera godkända, effektiva behandlingar för män med metastaserad kastrationsresistent prostatacancer (mCRPC = ”metastatic castration resistent prostate cancer”): cytostatika (docetaxel, kabazitaxel), hormonbehandlingar (abirateron med prednisolon, enzalutamid) och en radionuklid (radium-223). Endast tre av dem (docetaxel, abirateron med prednisolon, enzalutamid) är godkända för inledande (första linjens) behandling. Effekten av behandling i andra och tredje linjen är i regel sämre och kortvarigare. Det beror på både att fler cancerkloner blir behandlingsresistenta och att patienternas allmäntillstånd försämras av sjukdom och behandlingsbiverkningar. Omkring en tredjedel av patienterna har primär behandlingsresistens mot abirateron och enzalutamid394406. Det är viktigt att upptäcka behandlingsresistens tidigt, så att patienten snabbt kan erbjudas byte av behandling.

Det saknas kunskap om bästa tidpunkten för start av behandling och i vilken sekvens eller i vilka kombinationer dessa behandlingar bör ges 406407408. Flera prospektiva studier pågår, men resultat saknas ännu. De retrospektiva studier som publicerats är för små för att säkra slutsatser ska kunna dras 392. Det är därför svårt att rekommendera vilken av behandlingarna som ska användas först, inte minst för den växande grupp av patienter som fått tilläggsbehandling med docetaxel i samband med start av kastrationsbehandling. Patienterna bör om möjligt erbjudas inklusion i kliniska prövningar och att lämna biobanksprov för utveckling av biomarkörer som kan styra behandlingsvalet.

Majoriteten av patienterna i de randomiserade behandlingsstudierna var yngre än 75 år och hade gott allmäntillstånd (ECOG 0–1, definition se nedan). Studiernas resultat är därför framför allt applicerbara på denna patientgrupp. Patienter med sämre allmäntillstånd (ECOG 2) hade generellt sämre behandlingseffekt, varför det är tveksamt om de bör erbjudas någon av de mCRPC-specifika behandlingarna. Om nedsättning av allmäntillståndet till ECOG 2 bedöms bero på prostatacancersjukdomen bör dock behandling erbjudas. Det saknas evidens för behandling av patienter med kraftigt försämrat allmäntillstånd (ECOG ≥ 3), så dessa patienter bör inte behandlas med de nya läkemedlen 409410411412413.

Utvärdering av behandlingseffekt av bromsande behandlingar givet i kastrationsresistent skede bör baseras på systematisk uppföljning av symtom, laboratorievärden, bilddiagnostik samt patientrapporterade mått (så kallade PROM – Patient Reported Outcome Measures).

NPCR har i samverkan med RCC i samverkan utvecklat ett uppföljningsverktyg för män med spridd prostatacancer: INCA Patientöversikt prostatacancer (IPÖ PC, tidigare benämnt PPC). IPÖ PC presenterar sjukdomsförlopp och behandling grafiskt över en tidsaxel, vilket ger stöd för mötet mellan patient och läkare. Patienten kan registrera sina symtom inför besöket via internet, antingen hemma eller på mottagningen (ePROM), så att de automatiskt överförs i den visuella översikten i IPÖ PC. IPÖ PC kan användas för utvärdering och kvalitetssäkring av behandlingen – lokalt, regionalt och nationellt.

13.3.1

Basal utredning, uppföljning och utvärdering av behandling

Behandlingsbeslut bör baseras på värdering av bilddiagnostik, laboratorievärden och behandlingarnas biverkningsprofil, samt patientens symtom, allmäntillstånd, övriga sjukdomar och egna önskemål.

Utredning:

  • Värdering av symtom.
  • Bedömning av allmäntillstånd, helst enligt ECOG:
    • ECOG 0: Fullt aktiv i ett för individen normalt liv.
    • ECOG 1: Kan inte utföra fysiskt krävande uppgifter, men klarar kontorsarbete, dagliga sysslor i hemmet och liknande fysiskt lätt till måttligt arbete.
    • ECOG 2: Kan inte utföra ens lätta arbetsuppgifter, men klarar själv av att sköta sin hygien och liknande aktiviteter (aktiviteter i det dagliga livet, ADL). Aktiv och rörlig mer än hälften av dagen.
    • ECOG 3: Klarar bara delar av ADL själv. Rörlig mindre än hälften av dagen; sängliggande eller bekvämt sittande större delen av dagen.
    • ECOG 4: Klarar inte ADL själv. Helt beroende av daglig omvårdnad. Tillbringar hela dagen i sängen eller bekvämt sittande.
  • Laboratorieprov: Hb, LPK, TPK, Na, K, Ca, albumin, kreatinin, ASAT, ALAT, bilirubin, ALP, PSA, testosteron.
  • Bilddiagnostik: skelettskintigrafi och DT buk-torax.
  • Diskussion om handläggningen vid MDK. I anmälan bör framgå allmäntillstånd, samsjuklighet, tidigare given behandling och effekt av denna, metastasutbredning, aktuell klinisk, biokemisk och radiologisk progress.
  • Sjukdomsförloppet bör registreras i Patientöversikt prostatacancer (IPÖ PC).

Kontroller under pågående behandling:

  • Kontakt med sjuksköterska bör ske månadsvis för värdering av biverkningar.
  • Preparatspecifik blodprovstagning.


Utvärdering av behandlingseffekt:

  • Läkarbesök bör ske var tredje månad:
    • Värdering av symtom och allmäntillstånd (ECOG), rutinstatus.
    • Laboratorieprov: Hb, LPK, TPK, Na, K, kreatinin, ALAT, ALP, PSA.
    • DT torax/buk och skelettskintigrafi bör vid tecken till primär behandlingsresistens (ökade symtom eller stigande PSA) utföras efter 3 månader, annars efter 6 månader.
    • Uppföljande DT torax/buk och skelettskintigrafi bör därefter utföras vid ökade symtom eller stigande PSA och minst en gång per år (⊕).
  • Registrering i Patientöversikt prostatacancer (IPÖ PC), inklusive ePROM.

Förutom ovanstående uppföljning för värdering av behandlingseffekten och patientens tillstånd, kan de olika preparaten kräva specifik uppföljning. Man bör dessutom kontinuerligt överväga behovet av anslutning till palliativt team.

13.3.2

Avslutande av sjukdomsspecifik behandling

Grundprincipen är att sjukdomsspecifik behandling, med undantag för kastrationsbehandlingen, bör sättas ut vid objektiv progress.

Primär behandlingsresistens ses hos de patienter som vid första utvärderingen av behandlingseffekt har PSA-progress och/eller symtomprogress eller försämring av allmäntillståndet och/eller radiologisk progress.

Hos patienter med initialt behandlingssvar bör behandlingen avslutas vid minst två av följande:

  • klinisk progress (nytillkomna symtom eller försämrat allmäntillstånd)
  • biokemisk progress (≥ 25 % från lägsta PSA-värdet efter start av senast givna behandlingen, dock minst en stegring ≥ 2 µg/l)
  • radiologisk progress (ökning av befintliga eller nytillkomna metastaser).


PSA och andra biomarkörer ger kompletterande information, men deras utveckling bör vanligen inte ensamma avgöra om behandlingen ska fortsätta eller avbrytas. Notera särskilt att PSA initialt kan stiga på grund av cellsönderfall vid god effekt av cytostatika (”flare”). PSA-stegring under de första 12 veckorna utan kliniska symtom bör därför inte leda till att behandlingen avbryts 414415. Ett fortsatt stigande PSA vid 12 veckor under pågående cytostatikabehandling talar för en ineffektiv behandling. På liknande sätt kan ALP-stegring observeras hos patienter behandlade med abirateron samt i enstaka fall med enzalutamid under de första 12 veckorna, och bör inte leda till att behandlingen avbryts utan kan tvärtom vara ett mått på god behandlingseffekt 416. Ökad initial aktivitet (”bone flare”) på skelettskintigrafi och ökad skleros på DT kan bero på en läkningsprocess.

Vid kraftigt försämrat allmäntillstånd då den kvarvarande livstiden bedöms vara veckor snarare än månader, bör ett så kallat brytpunktssamtal genomföras och samtliga sjukdomsspecifika behandlingar avslutas, eventuellt också kastrationsbehandlingen.

13.3.3

Hormonellt verkande behandlingar

13.3.3.1

Abirateron med prednisolon

Abirateron blockerar enzymet 17α-hydroxylas och därmed all syntes av testosteron. Abirateron tillsammans med prednison dagligen minskar symtomen, förbättrar livskvaliteten och förlänger medianöverlevnaden med 4 månader för män med progredierande mCRPC, oberoende av om docetaxel tidigare givits eller inte 410417.

Indikation: Behandling av metastaserad kastrationsresistent prostatacancer hos män med gott allmäntillstånd (ECOG 0–1) oavsett symtom. Män med nedsatt allmäntillstånd (ECOG 2) kan behandlas om nedsättningen bedöms bero på prostatacancern.

Dosering: Abirateron 500 mg, 2 kapslar en gång dagligen i kombination med prednisolon (tablett) 10 mg peroralt.

Osteoporosprofylax bör ges, eftersom mer än 3 månaders behandling med kortison förväntas. Den basala kastrationsbehandlingen bör behållas under behandlingen med abirateron.

Biverkningar: Hypokalemi, perifera ödem, hypertoni, urinvägsinfektion, diarré, hjärtsvikt och leverpåverkan är vanliga biverkningar.

Uppföljning: 

  • Sjuksköterskekontakt minst en gång per månad under de 3 första månaderna för värdering av biverkningar. Därefter enligt individuell bedömning.
  • Baslinjeprover: Hb, LPK, TPK, Na, K, Ca, kreatinin, ASAT, ALAT, ALP, PSA.
  • Om baslinjeproverna är normala: K, kreatinin, ASAT, ALAT, ALP vid 2 och 4 veckor efter behandlingsstart samt därefter varje månad under de 3 första månaderna. Därefter endast Hb, K, kreatinin månadsvis (Ca om samtidig skelettstärkande behandling).
  • Patologiska baslinjeprover får följas enligt individuell bedömning.
  • Läkarbesök med provtagning (Hb, LPK, TPK, Na, K, Ca, kreatinin, ASAT, ALAT, ALP, PSA) var 12:e vecka.

Byte av kortikosteroid: Vid långsam stigande PSA-värden hos patienter som initialt haft god behandlingseffekt av abirateron med prednisolon, kan byte av prednisolon till dexametason (0.5 mg) övervägas (⊕⊕). I en liten fas-2-studie (n=26) medförde bytet sjunkande PSA-värden hos nästan hälften av patienterna 418.

13.3.3.2

Enzalutamid

Enzalutamid är en androgenreceptorblockerare som minskar symtomen, förbättrar livskvaliteten och förlänger medianöverlevnaden med 4 månader för män med progredierande mCRPC, oberoende av om docetaxel tidigare givits eller inte 419420.

Indikation: Behandling av metastaserad kastrationsresistent prostatacancer hos män med gott allmäntillstånd (ECOG 0–1) oavsett symtom. Män med nedsatt allmäntillstånd (ECOG 2) kan behandlas om nedsättningen bedöms bero på prostatacancern.

Dosering: Enzalutamid 40 mg, 4 tabletter en gång dagligen.

Biverkningar: Trötthet, huvudvärk, minnesstörning, värmevallningar, hypertoni, rastlösa ben-syndrom, torr hud, klåda och frakturer är vanliga biverkningar.

Uppföljning:

  • Sjuksköterskekontakt en gång per månad för värdering av biverkningar.
  • Baslinjeprover: Hb, LPK, TPK, Na, K, Ca, kreatinin, ASAT, ALAT, ALP, PSA.
  • Patologiska baslinjeprover får följas enligt individuell bedömning.
  • Läkarbesök med provtagning (Hb, LPK, TPK, Na, K, Ca, kreatinin, ASAT, ALAT, ALP, PSA) var 12:e vecka.
13.3.4

Cytostatika

13.3.4.1

Docetaxel

Docetaxel är ett cytostatikum som verkar genom bindning till tubulin i cellerna, stabiliserar mikrotubuli och därmed hämmar celldelning. Docetaxel i kombination med prednisolon, som tillägg till kastrationsbehandling, minskar symtomen, förbättrar livskvaliteten och förlänger medianöverlevnaden med 3–9 månader 411412420421. Evidensen för veckovis behandling är något svagare än för 2- och 3-veckorsschema 411412420421. Effekten var god i alla åldersgrupper och oberoende av om patienterna hade smärtor eller inte när behandlingen påbörjades411412420421. Efter de första cyklerna kan man ibland se en övergående ökning av PSA (”flare”) som inte beror på progress av sjukdomen414415.

Indikation: Behandling av metastaserad kastrationsresistent prostatacancer hos män med gott allmäntillstånd (ECOG 0–1) oavsett symtom. Män med nedsatt allmäntillstånd (ECOG 2) kan behandlas om nedsättningen bedöms bero på prostatacancern.

Dosering: Docetaxel kan ges som intravenös infusion varje, varannan eller var 3:e vecka i doserna 30 mg/m2, 50 mg/m2 resp. 75 mg/m2 i kombination med prednisolon 10 mg peroralt, dagligen under hela behandlingen. Premedicinering ges med betapred. Vid god effekt och acceptabel toxicitet planeras ca 8–10 cykler vid 3-veckorsregim, 10–12 cykler vid 2-veckorsregim och 6 cykler (5 veckovisa behandlingar, en veckas paus) vid 1‑veckasregim.

Osteoporosbehandling bör ges eftersom mer än 3 månaders behandling med kortison förväntas.

Biverkningar: Benmärgspåverkan (anemi, leukopeni samt trombocytopeni), trötthet, perifer neuropati, smakpåverkan, nagelpåverkan, alopeci, muskuloskeletal smärta. Risken för biverkningar är större hos män i hög ålder (över 70–80 år), med betydande samsjuklighet eller med nedsatt allmäntillstånd.

Uppföljning:

  • Sjuksköterskekontakt i samband med behandling för värdering av biverkningar.
  • Baslinjeprover: Hb, LPK inkl. neutrofila, TPK, Na, K, Ca, kreatinin, ASAT, ALAT, ALP, PSA.
  • Inför varje kur (3-veckorsregim) Hb, LPK inkl. neutrofila, TPK, Na, K, Ca, kreatinin, ASAT, ALAT.
  • Inför varje kur (1- och 2-veckorsregim) minst Hb, LPK inkl. neutrofila, TPK, kreatinin.
  • Patologiska baslinjeprover får följas enligt individuell bedömning.
  • Läkarbesök med provtagning (Hb, LPK inkl. neutrofila, TPK, Na, K, Ca, kreatinin, ASAT, ALAT, ALP, PSA) för utvärdering av effekt samt bedömning av biverkningar var 12:e vecka.
13.3.4.2

Kabazitaxel

Kabazitaxel är ett med docetaxel närbesläktat cytostatikum som förlänger medianöverlevnaden med 2,5 månader för män med mCRPC som har progress efter tidigare behandling med docetaxel (jämfört med mitoxantron) 423. Dosering med 20 mg/m2 ger likvärdig effekt och mindre biverkningar än 25 mg/m2 424. Kabazitaxel har inte bättre effekt än docetaxel som första linjens behandling för mCRPC 425. Kabazitaxel förlänger medianöverlevnaden med 2,6 månader för män i gott allmäntillstånd med progress efter tidigare behandling med docetaxel och abirateron/enzalutamid, jämfört med sekvensbehandling med enzalutamid/abirateron 426. Abirateron och enzalutamid uppvisar emellertid korsresistens, och det finns evidens för att sekvensbehandling inte ger kliniskt betydelsefull effekt. Studien ger därför inte något besked om kabazitaxel för denna patientgrupp är bättre än radium-223 eller återbehandling med docetaxel.

Indikation: Behandling av metastaserad kastrationsresistent prostatacancer hos män med gott allmäntillstånd (ECOG 0–1) oavsett symtom, som tidigare med god effekt behandlats med docetaxel och därefter haft sjukdomsprogress inom 3 månader (enligt NT-rådet).

Dosering: Kabazitaxel 20 eller 25 mg/m2 ges som intravenös infusion var 3:e vecka i kombination med prednison eller prednisolon 10 mg peroralt dagligen under hela behandlingen. Premedicinering med steroider, antihistamin och H2-agonister bör ges före varje behandling. Profylaktisk behandling med G-CSF kan ges efter individuell bedömning. Vid god effekt och acceptabel toxicitet planeras 6–8 cykler.

Osteoporosbehandling bör ges eftersom mer än 3 månaders behandling med kortison förväntas.

Biverkningar: Benmärgspåverkan (anemi, leukopeni, trombocytopeni), trötthet, diarré, illamående. Kemisk cystit (hematuri) förekommer och kan vara behandlingsbegränsande. Äldre män (> 75 år) har ökad risk för biverkningar 423.

Uppföljning:

  • Sjuksköterskekontakt i samband med behandling för värdering av biverkningar.
  • Baslinjeprover: Hb, LPK inkl. neutrofila, TPK, Na, K, Ca, kreatinin, ASAT, ALAT, ALP, PSA.
  • Inför varje kur: Hb, LPK inkl. neutrofila, TPK, Na, K, Ca, kreatinin, ASAT, ALAT.
  • Patologiska baslinjeprover får följas enligt individuell bedömning.
  • Läkarbesök med provtagning (Hb, LPK inkl. neutrofila, TPK, Na, K, Ca, kreatinin, ASAT, ALAT, ALP, PSA) för utvärdering av effekt och biverkningar.
13.3.4.3

Övrig cytostatikabehandling

Det finns ett antal olika cytostatikaregimer som är i kliniskt bruk med begränsad dokumentation av överlevnadseffekt. Exempel är KEES 427 (kombination av ketokonazol, etoposid, estramustin, sendoxan och prednisolon givet peroralt) och sendoxan 428 i kombination med prednisolon. Dessa behandlingar kan hos vissa patienter vara av värde i symtomlindrande syfte om andra mer potenta läkemedel av något skäl inte kan ges.

Kastrationsresistent prostatacancer utvecklar efter lång behandlingstid ibland cellkloner med neuroendokrin fenotyp. Dessa cellkloner producerar inget eller mycket lite PSA och sprider sig ofta till lever och lungor. I skelettet ger de ofta lytiska metastaser. Om patientens allmäntillstånd tillåter kan kombinationsbehandling med platinapreparat och alkaloid (etoposid) övervägas, liksom behandling med ett taxanpreparat 145.

13.3.5

Radionuklidbehandling

13.3.5.1

Radium-223

Radium-223 är en isotop som i skelettet tas om hand på samma sätt som kalcium. Radium-223 429binder selektivt till mineral i benvävnad, där den avger strålning (alfa-partiklar) med kort räckvidd. Radium-223, givet som 6 injektioner med 4 veckors mellanrum, förlänger medianöverlevnaden för män med mCRPC med knappt 4 månader och tiden till symtomgivande skelettrelaterade händelser med 6 månader, jämfört med placebo 429. Ingen statistiskt signifikant effekt påvisades för patienter med färre än 6 metastaser eller med normala alkaliska fosfataser (s-ALP) 429. Kombination av radium-223 med abirateron och prednisolon ger påtagligt ökad risk för frakturer 430. Detta har lett till att Läkemedelsverket har begränsat indikationen för radium-223 och stärkt kravet på uppföljning av skelettstatus och behandling för att reducera frakturrisken (se Indikation och Frakturprofylax nedan). För män med hög risk för frakturer bör den möjliga nyttan med radium-223 vägas mot en eventuell, behandlingsrelaterad riskökning för frakturer.

Indikationer:

  • Radium-223 kan erbjudas som tredje linjens behandling för kastrationsresistent prostatacancer till män i gott allmäntillstånd (ECOG 0–1) och minst 6 sklerotiska skelettmetastaser, under förutsättning att skelettmetastaserna bedöms ge symtom och att inte viscerala metastaser föreligger. Män med nedsatt allmäntillstånd (ECOG 2) kan behandlas om nedsättningen bedöms bero på prostatacancern.
  • Radium-223 kan ges som andra linjens behandling om cytostatika inte har kunnat och inte kan användas.
  • Patienter som primärt behandlats med abirateron och prednisolon som tillägg till kastrationsbehandlingen, kan vid progress till kastrationsresistent sjukdom erbjudas radium-223, under förutsättning att de har minst 6 sklerotiska skelettmetastaser och skelettsymtom, men inga viscerala metastaser.

Dosering: Radium-223 ges som intravenösa injektioner i dos 55 kBq/kg kroppsvikt var 4:e vecka vid 6 tillfällen. 

Frakturprofylax: Behandling med zoledronsyra 4 mg bör ges var 4:e eller 12:e vecka (vid njursvikt: denosumab 120 mg var 4:e vecka) i kombination med D-vitamin och kalktabletter.

Biverkningar: De vanligaste biverkningarna är anemi, illamående, kräkningar, trötthet, diarré och trombocytopeni. Patienten kan få ökad smärta från skelettet (flare) veckan efter behandling som kan kräva justering av smärtbehandlingen.

Uppföljning

Det är oklart hur behandlingseffekten av radium-223 ska utvärderas. Varken stigande PSA, ökad aktivitet på skintigrafi eller ökad smärta är liktydigt med dålig behandlingseffekt. Sjunkande ALP talar för gynnsam effekt 429. Hela behandlingen om 6 månadsvisa injektioner bör genomföras om inte allmäntillståndet eller benmärgsfunktionen försämras allt för mycket.

  • Sjuksköterskekontakt inför injektion för värdering av biverkningar samt kroppsvikt.
  • Baslinjeprover: Hb, LPK inkl. neutrofila, TPK, Na, K, Ca, kreatinin, ASAT, ALAT, ALP, PSA.
  • Hb, LPK inkl. neutrofila, TPK inför varje injektion.
  • Patologiska baslinjeprover får följas enligt individuell bedömning.
  • DT torax/buk efter 3 månader för att utesluta tillkomst av visceral metastasering och uttalad lymfkörtelmetastasering.
  • Läkarbesök med provtagning (Hb, LPK inkl. neutrofila, TPK, Na, K, Ca, kreatinin, ASAT, ALAT, ALP, PSA) var 3:e månad.
13.3.6

Kortison, progesteron, östrogen

För patienter som inte bedöms tåla någon av de ovanstående sjukdomsspecifika behandlingarna kan tillägg av dexametason 0,5 mg dagligen eller prednisolon 10 mg dagligen minska PSA-värdena (effekt ses hos omkring en femtedel av patienterna) 431. Dexametason är sannolikt mer effektivt än prednisolon 432433. Det är oklart om dessa effekter på PSA återspeglar en kliniskt betydelsefull effekt på cancersjukdomen. Kortison används också i kombination med cytostatika och abirateron. Vid behandling med kortison under mer än 3 månader bör profylax ges mot osteoporos (⊕⊕⊕⊕).

Det finns en viss dokumentation för effekt av medroxiprogesteronacetat som behandling för kastrationsresistent prostatacancer 434.

13.3.7

Framtiden

Under senare år har genetiska analyser av primärtumör och metastaser av prostatacancer visat att sjukdomen är heterogen, inte bara mellan individer utan även inom en och samma individ, både vid diagnos och över tid435. Såväl androgenberoende och androgenoberoende mekanismer som styr tillväxt och resistensutveckling av prostatacancer har kartlagts. Detta har lett till nya, riktade behandlingar och nya biomarkörer som eventuellt kan förutse behandlingssvar. Dessutom testas många nya målriktade terapier med olika verkningsmekanism (hormonbehandlingar, immunterapier, PARP-hämmare, lutetium-177-PSMA m.m.).  Dessutom pågår flera sekvens- och kombinationsstudier av redan godkända preparat.

I Sverige pågår PROBIO-studien, som utvärderar om behandling styrd av analys av cirkulerande tumör-DNA kan förlänga överlevnad för män med mCRPC. För översikt av pågående kliniska studier, se www.cancercentrum.se/cancerstudier och www.clinicaltrials.gov/.

Lutetium-177-PSMA är en ny behandling som i observationsstudier har visats ge tydlig effekt hos 50-75 % av patienter med Mcrpc436437. En randomiserade studie som jämför lutetium med kabazitaxel presenterades på virtuella ASCO-mötet i maj 2020. Alla patienter hade behandlats med docetaxel och 90 % hade fått antingen enzalutamid eller abirateron. PSA sjönk påtagligt hos 66 % av patienterna som fick lutetium och 37 % av dem som fick kabazitaxel. Riskkvoten för progression var 0,69 (95% CI 0,5-0,95). Resultat från denna och andra avslutade studier förväntas under 2021 eller 2022. I avsaknad av påvisad överlevnadsvinst bör lutetium-177-PSMA inte ges utanför kliniska prövningar438.

Immunterapi är testat i ett flertal studier vid kastrationsresistent metastaserad prostatacancer, men utan påvisad effekt439440441. Immunoterapi kan vara effektiv för de fåtal patienter vars sjukdom har påvisad instabilitet i DNA (mikrosatellitinstabilitet) eller mutationer i DNA-reparationsgener442, men behandlingen är inte godkänd i Europa.

PARP-hämmare är en ny målinriktad behandling för män med mCRPC, i de fall cancern har påvisade mutationer i DNA-reparationsgener. Olaparib ökar progressionsfri överlevnad för patienter som tidigare behandlats med antingen enzalutamid eller abirateron: 7,4 jämfört med 3,6 månader för kontrollgruppen, som istället erhöll enzalutamid/abirateron (den av dem som de tidigare inte behandlats med)64. God effekt observerades framför allt hos de knappt 10 % av patienterna som hade en mutation i generna ATM eller BRCA1/2. Olaparib (Lynparza) godkändes av EMA i november 2020 för behandling av patienter med mRCPC i progress efter tidigare behandling med nya hormonella läkemedel och medfödd eller förvärvad mutation i BRCA1/2. När detta vårdprogram skrivs har denna indikation ännu inte godkänts av TLV för subventionering.

13.3.8

Omvårdnad och rehabilitering vid kastrationsresistent prostatacancer

Symtomlindring och livskvalitet har högsta prioritet i ett sent skede av sjukdomen. Samverkan mellan olika vårdgivare är då nödvändig för god vård. Min vårdplan ska uppdateras i samråd med patienten. Kontaktsjuksköterskan ansvarar för att i god tid ta kontakt med primärvård, palliativ enhet, urologisk eller onkologisk klinik eller hemsjukvård. Kontaktsjuksköterskan bör vid behov förmedla kontakt med kurator, dietist eller annan specialkompetens.

Omvårdnaden beror på typen av behandling. Patienten ska dock alltid erbjudas muntlig och skriftlig information om behandlingens syfte, duration och biverkningar. Det är viktigt att den ansvariga sjuksköterskan efterfrågar symtom, inte minst på ryggmärgskompression och uremi, och följer upp de insatta omvårdnadsåtgärderna.

Illamående bör bedömas på ett strukturerat sätt i samband med cytostatikabehandling. Se även Nationellt vårdprogram för palliativ vård.

De nya behandlingsmetoder som nu kommer för patienter med prostatacancer kräver systematisk uppföljning och kontroll av biverkningar, för att sjukvården ska få kunskap om vilka omvårdnadsåtgärder som krävs och som har effekt.