Till sidinnehåll
Kunskapsbank för cancervården Till cancercentrum.se

Kastrationsresistent prostatacancer

13.1

Definition och initial handläggning

Rekommendationer

  • Kastrationsresistent sjukdom definieras som minst ett av nedanstående tecken till progress hos män med plasmatestosteronvärde < 1,7 nmol/l:
    - lokal progress värderad genom palpation eller bilddiagnostik
    - nytillkomna eller växande metastaser
    - ökning av PSA-värdet med > 1 µg/l vid totalt PSA > 2 µg/l i minst två på varandra följande prov med minst en veckas mellanrum.
  • Vid progress under behandling med GnRH-analog eller -antagonist bör plasmatestosteron mätas (⊕⊕⊕). Byte till ett annat preparat eller kirurgisk kastration bör göras om plasmatestosteronet är över 1,7 nmol/l (50 ng/dl) och kan övervägas vid värden mellan 0,7 (20 ng/dl) och 1,7 nmol/l (⊕⊕).
  • Vid progress under hormonbehandling ska utredning av tumörutbredning (lokal, regional, fjärrmetastaserad) göras med skelettskintigrafi och datortomografi av torax och buk (klinisk praxis).
  • Patienter med kastrationsresistent prostatacancer bör erbjudas multidisciplinärt omhändertagande.
  • Alla patienter med nyligen konstaterad metastaserad kastrationsresistent prostatacancer som bedöms tolerera ytterligare behandling utöver kortison och bikalutamid, bör diskuteras på MDK.
  • Kastrationsbehandlingen bör behållas under hela det fortsatta sjukdomsförloppet (⊕⊕).
  • Vid snabb progress av sjukdomen trots lågt PSA-värde bör utredning av neuroendokrin differentiering övervägas (⊕⊕) (se avsnitt 8.1.9.1 Neuroendokrin differentiering).
  • Patienterna bör om möjligt inkluderas i kliniska studier och lämna biobanksprover.
  • Sjukdomsförloppet bör registreras i Patientöversikt prostatacancer (PPC).

Förr eller senare progredierar prostatacancersjukdomen under hormonell behandling. Vanligen stiger PSA-värdet under många månader innan symtom uppkommer, men denna tid varierar mycket mellan olika patienter och snabb progress utan ökning av PSA-värdet förekommer. Tiden till progress varierar från någon månad till mer än ett decennium. Vid högt differentierad och begränsad sjukdom är chansen större för en långvarig remission under hormonell behandling, än vid lågt differentierad och vitt metastaserad sjukdom (Halabi et al., 2016; James, Spears, Clarke, Dearnaley, De Bono, et al., 2015; Scher et al., 2016). Även i kastrationsresistent skede är cancercellerna under påverkan av såväl androgenberoende som androgenoberoende biologiska mekanismer (Karantanos et al., 2015; Maughan et al., 2015), och åtminstone en del cellkloner växer sannolikt snabbare med tillgång till androgener.

13.2

Kastrationsresistent prostatacancer utan påvisad spridning

Rekommendationer

  • När kastrationsresistens konstateras bör primärtumören värderas (om den finns kvar).
  • Vid lokal progress av primärtumören bör lokal strålbehandling övervägas (⊕⊕).
  • Klinisk kontroll bör erbjudas åtminstone var 3:e månad (klinisk praxis).
  • DT torax-buk samt skelettskintigrafi bör utföras vid symtom (klinisk praxis).
  • Vid avsaknad av symtom bör DT torax-buk samt skelettskintigrafi utföras när PSA stiger över 10 µg/l och, om metastaser inte påvisas, upprepas vid symtom och vid lämplig högre nivå av PSA, bland annat beroende på dubbleringstiden för PSA (⊕⊕).
  • Bikalutamid 150 mg dagligen (kombinerad androgen blockad) bör prövas (⊕⊕).
  • Vid progress under kombinerad androgen blockad bör bikalutamid sättas ut (⊕⊕).
  • Sjukdomsförloppet bör registreras i Patientöversikt prostatacancer (PPC).
  • Patienterna bör om möjligt erbjudas behandling inom ramen för kliniska prövningar.

Ett ökande antal män med kastrationsresistent prostatacancer har ingen påvisbar spridning med datortomografi eller skelettskintigrafi. Tiden till påvisbar metastasering beror på både nivån och ökningstakten för PSA (M. R. Smith et al., 2011; M. R. Smith et al., 2005; M. R. Smith et al., 2013). PSMA-PET-DT (Fendler et al., 2019) kan påvisa metastasering betydligt tidigare i förloppet, men det kliniska värdet av detta är oklart.

Det finns 3 randomiserade studier som undersökt värdet av tillägg av nya generationen antiandrogen behandling vid icke-metastaserad (M0) kastrationsresistent sjukdom: apalutamid (M. R. Smith et al., 2018) enzalutamid (Hussain et al., 2018) och darolutamid (Fizazi et al., 2019). Studierna var placebokontrollerade och inkluderade patienter med hög risk för att utveckla metastatisk sjukdom. Samtliga 3 studier visar en förlängd tid till påvisad metastatisk sjukdom, men någon överlevnadsvinst har ännu inte påvisats. TLV har beslutat att enzalutamid inte subventioneras för denna indikation. När detta vårdprogram skrivs har TLV inte beslutat om subventionering för apalutamid och darolutamid har ännu inte fått denna indikation godkänd.

Tillägg av bikalutamid till kastrationsbehandlingen (sekundär kombinerad androgen blockad) ger sjunkande PSA-värden hos en tredjedel av patienterna under några månader, hos några i mer än ett år. Vid progress under kombinerad androgen blockad bör bikalutamid sättas ut, eftersom mutationer i androgenreceptorgenen kan medföra att bikalutamid stimulerar istället för att blockera receptorn. Utsättningen ger åter sjunkande PSA-värden (”antiandrogen withdrawal effect”) hos en tredjedel av patienter som behandlats med bikalutamid under flera år. Sänkningen är vanligen måttlig och varar oftast bara några månader, men kan i enstaka fall vara mycket uttalad.

13.3

Kastrationsresistent prostatacancer med påvisad spridning (mCRPC)

Rekommendationer

  • Multidisciplinärt omhändertagande bör erbjudas.
  • Behandlingen för nyligen konstaterad kastrationsresistent metastaserad prostatacancer bör diskuteras på MDK.
  • Samtliga patienter som bedöms kunna bli aktuella för någon av de behandlingar som omfattas av avsnitten 12.3.3 - 12.3.5 bör bedömas och om möjligt handläggas av onkolog.
  • Patienterna bör om möjligt erbjudas att delta i kliniska studier och att lämna biobanksprover.
  • Män med metastaserad kastrationsresistent prostatacancer med gott allmäntillstånd (ECOG 0–1) bör erbjudas första linjens behandling med antingen docetaxel, abirateron med prednisolon eller enzalutamid (⊕⊕⊕⊕). Män med nedsatt allmäntillstånd (ECOG 2) kan behandlas om nedsättningen bedöms bero på prostatacancern (⊕⊕).
  • Andra och tredje linjens behandling beror bland annat av vilket preparat som använts i första linjen. Aktuella preparat: Docetaxel, abirateron, enzalutamid, kabazitaxel (endast om docetaxel tidigare givits) och radium-223 (i andra linjen enbart om cytostatika inte har kunnat eller inte kan användas, se även andra restriktioner i avsnittet om radium-223, se avsnitt 13.3.5.1) (⊕⊕⊕⊕).
  • Behandling med abirateron med prednisolon efter progress på enzalutamid och tvärtom rekommenderas inte, eftersom evidens saknas för kliniskt betydelsefull effekt (Boudadi et al., 2016; Maughan et al., 2015) (⊕⊕).
  • Sjukdomsförloppet bör registreras i Patientöversikt prostatacancer (PPC).

Det finns nu flera godkända, effektiva behandlingar för män med metastaserad kastrationsresistent prostatacancer (mCRPC = ”metastatic castration resistent prostate cancer”): cytostatika (docetaxel, kabazitaxel), hormonbehandlingar (abirateron med prednisolon, enzalutamid) och en radionuklid (radium-223). Endast tre av dem (docetaxel, abirateron med prednisolon, enzalutamid) är godkända för inledande (första linjens) behandling. Effekten av behandling i andra och tredje linjen är i regel sämre och kortvarigare. Det beror på både att fler cancerkloner blir behandlingsresistenta och att patienternas allmäntillstånd försämras av sjukdom och behandlingsbiverkningar. Omkring en tredjedel av patienterna har primär behandlingsresistens mot abirateron och enzalutamid (Boudadi et al., 2016; Maughan et al., 2015). Det är viktigt att upptäcka behandlingsresistens tidigt, så att patienten snabbt kan erbjudas byte av behandling.

Det saknas kunskap om bästa tidpunkten för start av behandling och i vilken sekvens eller i vilka kombinationer dessa behandlingar bör ges (Boudadi et al., 2016; Lebdai et al., 2016; Zafeiriou et al., 2016). Flera prospektiva studier pågår, men resultat saknas ännu. De retrospektiva studier som publicerats är för små för att säkra slutsatser ska kunna dras (Scher et al., 2016). Det är därför svårt att rekommendera vilken av behandlingarna som ska användas först, inte minst för den växande grupp av patienter som fått tilläggsbehandling med docetaxel i samband med start av kastrationsbehandling. Patienterna bör om möjligt erbjudas inklusion i kliniska prövningar och att lämna biobanksprov för utveckling av biomarkörer som kan styra behandlingsvalet.

Majoriteten av patienterna i de randomiserade behandlingsstudierna var yngre än 75 år och hade gott allmäntillstånd (ECOG 0–1, definition se nedan). Studiernas resultat är därför framför allt applicerbara på denna patientgrupp. Patienter med sämre allmäntillstånd (ECOG 2) hade generellt sämre behandlingseffekt, varför det är tveksamt om de bör erbjudas någon av de mCRPC-specifika behandlingarna. Om nedsättning av allmäntillståndet till ECOG 2 bedöms bero på prostatacancersjukdomen bör dock behandling erbjudas. Det saknas evidens för behandling av patienter med kraftigt försämrat allmäntillstånd (ECOG ≥ 3), så dessa patienter bör inte behandlas med de nya läkemedlen (Berthold, Pond, Soban, et al., 2008; Fizazi et al., 2012; Gillessen et al., 2015; Petrylak et al., 2004; Scher et al., 2012).

Utvärdering av behandlingseffekt av bromsande behandlingar givet i kastrationsresistent skede bör baseras på systematisk uppföljning av symtom, laboratorievärden, bilddiagnostik samt patientrapporterade mått (så kallade PROM – Patient Reported Outcome Measures).

NPCR har utvecklat ett uppföljningsverktyg för män med spridd prostatacancer: Patientöversikt prostatacancer (PPC). PPC presenterar sjukdomsförlopp och behandling grafiskt över en tidsaxel, vilket ger stöd för mötet mellan patient och läkare. Patienten kan registrera sina symtom inför besöket via internet, antingen hemma eller på mottagningen (ePROM), så att de automatiskt överförs i den visuella översikten i PPC. PPC är också ett viktigt verktyg för utvärdering och kvalitetssäkring av behandlingen – lokalt, regionalt och nationellt.

13.3.1

Basal utredning, uppföljning och utvärdering av behandling

Behandlingsbeslut bör baseras på värdering av bilddiagnostik, laboratorievärden och behandlingarnas biverkningsprofil, samt patientens symtom, allmäntillstånd, övriga sjukdomar och egna önskemål.

Utredning:

  • Värdering av symtom.
  • Bedömning av allmäntillstånd, helst enligt ECOG:
    • ECOG 0: Fullt aktiv i ett för individen normalt liv.
    • ECOG 1: Kan inte utföra fysiskt krävande uppgifter, men klarar kontorsarbete, dagliga sysslor i hemmet och liknande fysiskt lätt till måttligt arbete.
    • ECOG 2: Kan inte utföra ens lätta arbetsuppgifter, men klarar själv av att sköta sin hygien och liknande aktiviteter (aktiviteter i det dagliga livet, ADL). Aktiv och rörlig mer än hälften av dagen.
    • ECOG 3: Klarar bara delar av ADL själv. Rörlig mindre än hälften av dagen; sängliggande eller bekvämt sittande större delen av dagen.
    • ECOG 4: Klarar inte ADL själv. Helt beroende av daglig omvårdnad. Tillbringar hela dagen i sängen eller bekvämt sittande.
  • Laboratorieprov: Hb, LPK, TPK, Na, K, Ca, albumin, kreatinin, ASAT, ALAT, bilirubin, ALP, PSA, testosteron.
  • Bilddiagnostik: skelettskintigrafi och DT buk-torax.
  • Diskussion om handläggningen vid MDK. I anmälan bör framgå allmäntillstånd, samsjuklighet, tidigare given behandling och effekt av denna, metastasutbredning, aktuell klinisk, biokemisk och radiologisk progress.
  • Sjukdomsförloppet bör registreras i Patientöversikt prostatacancer (PPC).

Kontroller under pågående behandling:

  • Kontakt med sjuksköterska bör ske månadsvis för värdering av biverkningar.
  • Preparatspecifik blodprovstagning.


Utvärdering av behandlingseffekt:

  • Läkarbesök bör ske var tredje månad:
    • Värdering av symtom och allmäntillstånd (ECOG), rutinstatus.
    • Laboratorieprov: Hb, LPK, TPK, Na, K, kreatinin, ALAT, ALP, PSA.
    • DT torax/buk och skelettskintigrafi bör vid tecken till primär behandlingsresistens (ökade symtom eller stigande PSA) utföras efter 3 månader, annars efter 6 månader.
    • Uppföljande DT torax/buk och skelettskintigrafi bör därefter utföras vid ökade symtom eller stigande PSA och minst en gång per år (⊕).
  • Registrering i Patientöversikt prostatacancer (PPC), inklusive ePROM.

Förutom ovanstående uppföljning för värdering av behandlingseffekten och patientens tillstånd, kan de olika preparaten kräva specifik uppföljning. Man bör dessutom kontinuerligt överväga behovet av anslutning till palliativt team.

13.3.2

Avslutande av sjukdomsspecifik behandling

Grundprincipen är att sjukdomsspecifik behandling, med undantag för kastrationsbehandlingen, bör sättas ut vid objektiv progress.
Primär behandlingsresistens ses hos de patienter som vid första utvärderingen av behandlingseffekt har PSA-progress och/eller symtomprogress eller försämring av allmäntillståndet och/eller radiologisk progress.

Hos patienter med initialt behandlingssvar bör behandlingen avslutas vid minst två av följande:

  • klinisk progress (nytillkomna symtom eller försämrat allmäntillstånd)
  • biokemisk progress (≥ 25 % från lägsta PSA-värdet efter start av senast givna behandlingen, dock minst en stegring ≥ 2 µg/l)
  • radiologisk progress (ökning av befintliga eller nytillkomna metastaser).

PSA och andra biomarkörer ger kompletterande information, men deras utveckling bör vanligen inte ensamma avgöra om behandlingen ska fortsätta eller avbrytas. Notera särskilt att PSA initialt kan stiga på grund av cellsönderfall vid god effekt av cytostatika (”flare”). PSA-stegring under de första 12 veckorna utan kliniska symtom bör därför inte leda till att behandlingen avbryts (Berthold, Pond, Roessner, et al., 2008; Sella et al., 2008). Ett fortsatt stigande PSA vid 12 veckor under pågående cytostatikabehandling talar för en ineffektiv behandling. På liknande sätt kan ALP-stegring observeras hos patienter behandlade med abirateron samt i enstaka fall med enzalutamid under de första 12 veckorna, och bör inte leda till att behandlingen avbryts utan kan tvärtom vara ett mått på god behandlingseffekt (Mikah et al., 2016). Ökad initial aktivitet (”bone flare”) på skelettskintigrafi och ökad skleros på DT kan bero på en läkningsprocess.

Vid kraftigt försämrat allmäntillstånd då den kvarvarande livstiden bedöms vara veckor snarare än månader, bör ett så kallat brytpunktssamtal genomföras och samtliga sjukdomsspecifika behandlingar avslutas, eventuellt också kastrationsbehandlingen.

13.3.3

Hormonellt verkande behandlingar

13.3.3.1

Abirateron med prednisolon

Abirateron blockerar enzymet 17α-hydroxylas och därmed all syntes av testosteron. Abirateron tillsammans med prednison dagligen minskar symtomen, förbättrar livskvaliteten och förlänger medianöverlevnaden med 4 månader för män med progredierande mCRPC, oberoende av om docetaxel tidigare givits eller inte (Fizazi et al., 2012; Ryan et al., 2015).

Indikation: Behandling av metastaserad kastrationsresistent prostatacancer hos män med gott allmäntillstånd (ECOG 0–1) oavsett symtom. Män med nedsatt allmäntillstånd (ECOG 2) kan behandlas om nedsättningen bedöms bero på prostatacancern.

Dosering: Abirateron 500 mg, 2 kapslar en gång dagligen i kombination med prednisolon (tablett) 10 mg peroralt.
Osteoporosprofylax bör ges, eftersom mer än 3 månaders behandling med kortison förväntas. Den basala kastrationsbehandlingen bör behållas under behandlingen med abirateron.

Biverkningar: Hypokalemi, perifera ödem, hypertoni, urinvägsinfektion, diarré, hjärtsvikt och leverpåverkan är vanliga biverkningar.

Uppföljning:

  • Sjuksköterskekontakt minst en gång per månad under de 3 första månaderna för värdering av biverkningar. Därefter enligt individuell bedömning.
  • Baslinjeprover: Hb, LPK, TPK, Na, K, Ca, kreatinin, ASAT, ALAT, ALP, PSA.
  • Om baslinjeproverna är normala: K, kreatinin, ASAT, ALAT, ALP vid 2 och 4 veckor efter behandlingsstart samt därefter varje månad under de 3 första månaderna. Därefter endast Hb, K, kreatinin månadsvis (Ca om samtidig skelettstärkande behandling).
  • Patologiska baslinjeprover får följas enligt individuell bedömning.
  • Läkarbesök med provtagning (Hb, LPK, TPK, Na, K, Ca, kreatinin, ASAT, ALAT, ALP, PSA) var 12:e vecka.

Byte av kortikosteroid: Vid långsam stigande PSA-värden hos patienter som initialt haft god behandlingseffekt av abirateron med prednisolon, kan byte av prednisolon till dexametason (0.5 mg) övervägas (⊕⊕). I en liten fas-2-studie (n=26) medförde bytet sjunkande PSA-värden hos nästan hälften av patienterna (Romero-Laorden et al., 2018).

13.3.3.2

Enzalutamid

Enzalutamid är en androgenreceptorblockerare som minskar symtomen, förbättrar livskvaliteten och förlänger medianöverlevnaden med 4 månader för män med progredierande mCRPC, oberoende av om docetaxel tidigare givits eller inte (Beer et al., 2014; Schrader et al., 2014).

Indikation: Behandling av metastaserad kastrationsresistent prostatacancer hos män med gott allmäntillstånd (ECOG 0–1) oavsett symtom. Män med nedsatt allmäntillstånd (ECOG 2) kan behandlas om nedsättningen bedöms bero på prostatacancern.

Dosering: Enzalutamid 40 mg, 4 tabletter en gång dagligen.

Biverkningar: Trötthet, huvudvärk, minnesstörning, värmevallningar, hypertoni, rastlösa ben-syndrom, torr hud, klåda och frakturer är vanliga biverkningar.

Uppföljning:

  • Sjuksköterskekontakt en gång per månad för värdering av biverkningar.
  • Baslinjeprover: Hb, LPK, TPK, Na, K, Ca, kreatinin, ASAT, ALAT, ALP, PSA.
  • Patologiska baslinjeprover får följas enligt individuell bedömning.
  • Läkarbesök med provtagning (Hb, LPK, TPK, Na, K, Ca, kreatinin, ASAT, ALAT, ALP, PSA) var 12:e vecka.
13.3.4

Cytostatika

13.3.4.1

Docetaxel

Docetaxel är ett cytostatikum som verkar genom bindning till tubulin i cellerna, stabiliserar mikrotubuli och därmed hämmar celldelning. Docetaxel i kombination med prednisolon, som tillägg till kastrationsbehandling, minskar symtomen, förbättrar livskvaliteten och förlänger medianöverlevnaden med 3–9 månader (Berthold, Pond, Soban, et al., 2008; Fossa et al., 2007; Kellokumpu-Lehtinen et al., 2013; Petrylak et al., 2004). Evidensen för veckovis behandling är något svagare än för 2- och 3-veckorsschema (Berthold, Pond, Soban, et al., 2008; Fossa et al., 2007; Kellokumpu-Lehtinen et al., 2013; Petrylak et al., 2004). Effekten var god i alla åldersgrupper och oberoende av om patienterna hade smärtor eller inte när behandlingen påbörjades (Berthold, Pond, Soban, et al., 2008; Fossa et al., 2007; Kellokumpu-Lehtinen et al., 2013; Petrylak et al., 2004). Efter de första cyklerna kan man ibland se en övergående ökning av PSA (”flare”) som inte beror på progress av sjukdomen (Berthold, Pond, Roessner, et al., 2008; Sella et al., 2008).

Indikation: Behandling av metastaserad kastrationsresistent prostatacancer hos män med gott allmäntillstånd (ECOG 0–1) oavsett symtom. Män med nedsatt allmäntillstånd (ECOG 2) kan behandlas om nedsättningen bedöms bero på prostatacancern.

Dosering: Docetaxel kan ges som intravenös infusion varje, varannan eller var 3:e vecka i doserna 30 mg/m2, 50 mg/m2 resp. 75 mg/m2 i kombination med prednisolon 10 mg peroralt, dagligen under hela behandlingen. Premedicinering ges med betapred. Vid god effekt och acceptabel toxicitet planeras ca 8–10 cykler vid 3-veckorsregim, 10–12 cykler vid 2-veckorsregim och 6 cykler (5 veckovisa behandlingar, en veckas paus) vid 1 veckasregim.
Osteoporosbehandling bör ges eftersom mer än 3 månaders behandling med kortison förväntas.

Biverkningar: Benmärgspåverkan (anemi, leukopeni samt trombocytopeni), trötthet, perifer neuropati, smakpåverkan, nagelpåverkan, alopeci, muskuloskeletal smärta. Risken för biverkningar är större hos män i hög ålder (över 70–80 år), med betydande samsjuklighet eller med nedsatt allmäntillstånd.

Uppföljning:

  • Sjuksköterskekontakt i samband med behandling för värdering av biverkningar.
  • Baslinjeprover: Hb, LPK inkl. neutrofila, TPK, Na, K, Ca, kreatinin, ASAT, ALAT, ALP, PSA.
  • Inför varje kur (3-veckorsregim) Hb, LPK inkl. neutrofila, TPK, Na, K, Ca, kreatinin, ASAT, ALAT.
  • Inför varje kur (1- och 2-veckorsregim) minst Hb, LPK inkl. neutrofila, TPK, kreatinin.
  • Patologiska baslinjeprover får följas enligt individuell bedömning.
  • Läkarbesök med provtagning (Hb, LPK inkl. neutrofila, TPK, Na, K, Ca, kreatinin, ASAT, ALAT, ALP, PSA) för utvärdering av effekt samt bedömning av biverkningar var 12:e vecka.
13.3.4.2

Kabazitaxel

Kabazitaxel är ett med docetaxel närbesläktat cytostatikum som förlänger medianöverlevnaden med 2,5 månader för män med mCRPC som har progress efter tidigare behandling med docetaxel (jämfört med mitoxantron) (de Bono et al., 2010). Dosering med 20 mg/m2 ger likvärdig effekt och mindre biverkningar än 25 mg/m2 (Eisenberger et al., 2017). Kabazitaxel har inte bättre effekt än docetaxel som första linjens behandling för mCRPC (Oudard et al., 2017).

Indikation: Behandling av metastaserad kastrationsresistent prostatacancer hos män med gott allmäntillstånd (ECOG 0–1) oavsett symtom, som tidigare med god effekt behandlats med docetaxel och därefter haft sjukdomsprogress inom 3 månader (enligt NT-rådet).

Dosering: Kabazitaxel 20 mg/m2 ges som intravenös infusion var 3:e vecka i kombination med prednison eller prednisolon 10 mg peroralt dagligen under hela behandlingen. Premedicinering med steroider, antihistamin och H2-agonister bör ges före varje behandling. Profylaktisk behandling med G-CSF kan ges efter individuell bedömning. Vid god effekt och acceptabel toxicitet planeras 6–8 cykler.

Osteoporosbehandling bör ges eftersom mer än 3 månaders behandling med kortison förväntas.

Biverkningar: Benmärgspåverkan (anemi, leukopeni, trombocytopeni), trötthet, diarré, illamående. Kemisk cystit (hematuri) förekommer och kan vara behandlingsbegränsande. Äldre män (> 75 år) har ökad risk för biverkningar (de Bono et al., 2010).

Uppföljning:

  • Sjuksköterskekontakt i samband med behandling för värdering av biverkningar.
  • Baslinjeprover: Hb, LPK inkl. neutrofila, TPK, Na, K, Ca, kreatinin, ASAT, ALAT, ALP, PSA.
  • Inför varje kur: Hb, LPK inkl. neutrofila, TPK, Na, K, Ca, kreatinin, ASAT, ALAT.
  • Patologiska baslinjeprover får följas enligt individuell bedömning.
  • Läkarbesök med provtagning (Hb, LPK inkl. neutrofila, TPK, Na, K, Ca, kreatinin, ASAT, ALAT, ALP, PSA) för utvärdering av effekt och biverkningar.
13.3.4.3

Övrig cytostatikabehandling

Det finns ett antal olika cytostatikaregimer som är i kliniskt bruk med begränsad dokumentation av överlevnadseffekt. Exempel är KEES (Jellvert et al., 2011) (kombination av ketokonazol, etoposid, estramustin, sendoxan och prednisolon givet peroralt) och sendoxan (Barroso-Sousa et al., 2015) i kombination med prednisolon. Dessa behandlingar kan hos vissa patienter vara av värde i symtomlindrande syfte om andra mer potenta läkemedel av något skäl inte kan ges.

Kastrationsresistent prostatacancer utvecklar efter lång behandlingstid ibland cellkloner med neuroendokrin fenotyp. Dessa cellkloner producerar inget eller mycket lite PSA och sprider sig ofta till lever och lungor. I skelettet ger de ofta lytiska metastaser. Om patientens allmäntillstånd tillåter kan kombinationsbehandling med platinapreparat och alkaloid (etoposid) övervägas, liksom behandling med ett taxanpreparat (Tsaur et al., 2019).

13.3.5

Radionuklidbehandling

13.3.5.1

Radium-223

Radium-223 är en isotop som i skelettet tas om hand på samma sätt som kalcium. Radium-223 binder selektivt till mineral i benvävnad, där den avger strålning (alfa-partiklar) med kort räckvidd. Radium-223, givet som 6 injektioner med 4 veckors mellanrum, förlänger medianöverlevnaden för män med mCRPC med knappt 4 månader och tiden till symtomgivande skelettrelaterade händelser med 6 månader, jämfört med placebo (C. Parker et al., 2013). Ingen statistiskt signifikant effekt påvisades för patienter med färre än 6 metastaser eller med normala alkaliska fosfataser (s-ALP) (C. Parker et al., 2013). Kombination av radium-223 med abirateron och prednisolon ger påtagligt ökad risk för frakturer (M. Smith et al., 2019). Detta har lett till att Läkemedelsverket har begränsat indikationen för radium-223 och stärkt kravet på uppföljning av skelettstatus och behandling för att reducera frakturrisken (se Indikation och Frakturprofylax nedan). För män med hög risk för frakturer bör den möjliga nyttan med radium-223 vägas mot en eventuell, behandlingsrelaterad riskökning för frakturer.

Indikationer:

  • Radium-223 kan erbjudas som tredje linjens behandling för kastrationsresistent prostatacancer till män i gott allmäntillstånd (ECOG 0–1) och minst 6 sklerotiska skelettmetastaser, under förutsättning att skelettmetastaserna bedöms ge symtom och att inte viscerala metastaser föreligger. Män med nedsatt allmäntillstånd (ECOG 2) kan behandlas om nedsättningen bedöms bero på prostatacancern.
  • Radium-223 kan ges som andra linjens behandling om cytostatika inte har kunnat och inte kan användas.
  • Patienter som primärt behandlats med abirateron och prednisolon som tillägg till kastrationsbehandlingen, kan vid progress till kastrationsresistent sjukdom erbjudas radium-223, under förutsättning att de har minst 6 sklerotiska skelettmetastaser och skelettsymtom, men inga viscerala metastaser.

Dosering: Radium-223 ges som intravenösa injektioner i dos 55 kBq/kg kroppsvikt var 4:e vecka vid 6 tillfällen.
Frakturprofylax: Behandling med zoledronsyra (vid njursvikt: denosumab) bör ges var 4:e eller 12:e vecka i kombination med D-vitamin och kalktabletter.

Biverkningar: De vanligaste biverkningarna är anemi, illamående, kräkningar, trötthet, diarré och trombocytopeni. Patienten kan få ökad smärta från skelettet (flare) veckan efter behandling som kan kräva justering av smärtbehandlingen.

Uppföljning:

Det är oklart hur behandlingseffekten av radium-223 ska utvärderas. Varken stigande PSA, ökad aktivitet på skintigrafi eller ökad smärta är liktydigt med dålig behandlingseffekt. Sjunkande ALP talar för gynnsam effekt (C. Parker et al., 2013). Hela behandlingen om 6 månadsvisa injektioner bör genomföras om inte allmäntillståndet eller benmärgsfunktionen försämras allt för mycket.

  • Sjuksköterskekontakt inför injektion för värdering av biverkningar samt kroppsvikt.
  • Baslinjeprover: Hb, LPK inkl. neutrofila, TPK, Na, K, Ca, kreatinin, ASAT, ALAT, ALP, PSA.
  • Hb, LPK inkl. neutrofila, TPK inför varje injektion.
  • Patologiska baslinjeprover får följas enligt individuell bedömning.
  • DT torax/buk efter 3 månader för att utesluta tillkomst av visceral metastasering och uttalad lymfkörtelmetastasering.
  • Läkarbesök med provtagning (Hb, LPK inkl. neutrofila, TPK, Na, K, Ca, kreatinin, ASAT, ALAT, ALP, PSA) var 3:e månad.
13.3.6

Kortison, progesteron, östrogen

För patienter som inte bedöms tåla någon av de ovanstående sjukdomsspecifika behandlingarna kan tillägg av dexametason 0,5 mg dagligen eller prednisolon 10 mg dagligen minska PSA-värdena (effekt ses hos omkring en femtedel av patienterna) (De Santis et al., 2016). Dexametason är sannolikt mer effektivt än prednisolon (Lorente et al., 2014; Venkitaraman et al., 2015). Det är oklart om dessa effekter på PSA återspeglar en kliniskt betydelsefull effekt på cancersjukdomen. Kortison används också i kombination med cytostatika och abirateron. Vid behandling med kortison under mer än 3 månader bör profylax ges mot osteoporos (⊕⊕⊕⊕).

Det finns en viss dokumentation för effekt av medroxiprogesteronacetat som behandling för kastrationsresistent prostatacancer (Johansson et al., 1991).

13.3.7

Framtiden

Under senare år har genetiska analyser av såväl primärtumör som metastaser av prostatacancer visat hur heterogen sjukdomen är inte bara mellan individer utan även inom en och samma individ (Cooper et al., 2015) både vid diagnos och över tid. Nya såväl androgen- som androgenoberoende mekanismer som styr tillväxt och resistensutveckling av prostatacancer har kartlagts, vilket i sin tur har lett till nya behandlingar riktade mot dessa mekanismer och även nya biomarkörer som potentiellt skulle kunna förutse behandlingssvar. Det pågår ett flertal sekvens- och kombinationsstudier av redan godkända preparat. Dessutom testas ett stort antal nya målriktade behandlingar med olika verkningsmekanism (hormonbehandlingar, immunbehandlingar, PARP-hämmare, Lutetium-177-PSMA m.m.) (Mateo et al., 2015).
I Sverige pågår för närvarande PROBIO-studien, i vilken man vill undersöka huruvida man med behandling styrd av analys av cirkulerande tumör-DNA kan förbättra överlevnaden i mCRPC (Henrik Gronberg et al., 2018).

För översikt se www.cancercentrum.se/cancerstudier samt NCI-översikt av kliniska prövningar.

Lutetium-177-PSMA är en behandling som uppvisar lovande resultat i ett antal publikationer (Heck et al., 2019; Hofman et al., 2018; Rahbar et al., 2018). Det pågår randomiserade studier, bl.a. Visionstudien i vilken flera svenska centra deltar. Behandlingen får i dagsläget anses vara lovande och responser överstigande 50–75 % beskrivs beroende på i vilken klinisk situation som behandlingen givits. I avsaknad av randomiserade studier med påvisad överlevnadsvinst är det ännu ingen behandling som erbjuds utanför kliniska prövningar.

Immunbehandling är testat i ett flertal studier vid spridd kastrationsresistent sjukdom utan påvisad effekt, och idag finns det ingen indikation för denna läkemedelsgrupp vid spridd prostatacancer (Beer et al., 2017; Kwon et al., 2014; Topalian et al., 2012). Dock finns data som stöder att immunbehandling kan vara effektivt för en mindre subgrupp av patienter, de vars sjukdom har påvisad MSI-H (mikrosatellitinstabilitet) eller dMMR (mismatch repair deficiency). Dessa patienter utgör ett fåtal procent av patienterna med mCRPC (Abida et al., 2019).

PARP-hämmare är ytterligare en målinriktad behandling som uppvisat lovande resultat för en subgrupp av patienter med mCRPC, de vars sjukdom har påvisad DRD (DNA-reparationsdefekt) (Mateo et al., 2015). Det pågår randomiserade studier för denna patientgrupp.

13.3.8

Omvårdnad och rehabilitering vid kastrationsresistent prostatacancer

Symtomlindring och livskvalitet har högsta prioritet i ett sent skede av sjukdomen. Samverkan mellan olika vårdgivare är då nödvändig för god vård. Min vårdplan ska uppdateras i samråd med patienten. Kontaktsjuksköterskan ansvarar för att i god tid ta kontakt med primärvård, palliativ enhet, urologisk eller onkologisk klinik eller hemsjukvård. Kontaktsjuksköterskan bör vid behov förmedla kontakt med kurator, dietist eller annan specialkompetens.

Omvårdnaden beror på typen av behandling. Patienten ska dock alltid erbjudas muntlig och skriftlig information om behandlingens syfte, duration och biverkningar. Det är viktigt att den ansvariga sjuksköterskan efterfrågar symtom, inte minst på ryggmärgskompression och uremi, och följer upp de insatta omvårdnadsåtgärderna.

Illamående bör bedömas på ett strukturerat sätt i samband med cytostatikabehandling. Se även Nationellt vårdprogram för palliativ vård.

De nya behandlingsmetoder som nu kommer för patienter med prostatacancer kräver systematisk uppföljning och kontroll av biverkningar, för att sjukvården ska få kunskap om vilka omvårdnadsåtgärder som krävs och som har effekt.

Nästa kapitel
14 Palliativ vård och insatser