Kastrationsresistent prostatacancer
Definition och initial handläggning
Rekommendationer
- Kastrationsresistent prostatacancer (CRPC) definieras som minst ett av nedanstående tecken till progress hos män med plasmatestosteronvärde < 1,7 nmol/l:
- lokal progress värderad genom palpation eller bilddiagnostik
- nytillkomna eller växande metastaser
- ökning av PSA-värdet med > 1 µg/l vid totalt PSA > 2 µg/l i minst två på varandra följande prov med minst en veckas mellanrum. - Vid progress under behandling med GnRH-analog eller -antagonist bör plasmatestosteron mätas (⊕⊕⊕). Byte till ett annat preparat eller kirurgisk kastration bör göras om plasmatestosteronet är över 1,7 nmol/l (50 ng/dl) och kan övervägas vid värden mellan 1,0 och 1,7 nmol/l (⊕⊕).
- Vid progress under kastrationsbehandling ska utredning av tumörutbredning göras med skelettskintigrafi, DT torax-buk och prostatapalpation (om inte radikalt behandlad primärtumör) (⊕⊕).
- Patienter med nyligen konstaterad kastrationsresistent prostatacancer som bedöms tolerera kompletterande behandling utöver kortison och bikalutamid bör diskuteras på MDK.
- Kastrationsbehandlingen bör behållas under hela det fortsatta sjukdomsförloppet (⊕⊕).
- Vid snabb progress av sjukdomen trots lågt PSA-värde bör utredning av neuroendokrin differentiering övervägas (⊕⊕) (se avsnitt Primär neuroendokrin behandling).
- Sjukdomsförloppet bör registreras i IPÖ PC.
Faktaruta: ECOG
- ECOG 0: Fullt aktiv i ett för individen normalt liv.
- ECOG 1: Kan inte utföra fysiskt krävande uppgifter, men klarar kontorsarbete, dagliga sysslor i hemmet och liknande fysiskt lätt till måttligt arbete.
- ECOG 2: Kan inte utföra ens lätta arbetsuppgifter, men klarar själv av att sköta sin hygien och liknande aktiviteter (aktiviteter i det dagliga livet, ADL). Aktiv och rörlig mer än 1. hälften av dagen.
- ECOG 3: Klarar bara delar av ADL själv. Rörlig mindre än hälften av dagen; sängliggande eller bekvämt sittande större delen av dagen.
- ECOG 4: Klarar inte ADL själv. Helt beroende av daglig omvårdnad. Tillbringar hela dagen i sängen eller bekvämt sittande.
Förr eller senare progredierar prostatacancersjukdomen under hormonell behandling. Tiden till progress varierar från någon månad till mer än ett decennium. Vid högt differentierad och begränsad sjukdom är chansen större för en långvarig remission än vid lågt differentierad och vitt metastaserad sjukdom 441442443. Vanligen stiger PSA-värdet flera månader innan symtom uppkommer, men snabb progress utan ökning av PSA-värdet förekommer. Även i kastrationsresistent skede är cancercellerna under påverkan av såväl androgenberoende som androgenoberoende biologiska mekanismer 444445 och åtminstone en del cellkloner växer sannolikt snabbare med tillgång till androgener.
Kastrationsresistent prostatacancer utan påvisad spridning (CRPC M0)
Rekommendationer
- Uppföljning bör ske med blodprover var 3-4:e månad och klinisk utvärdering åtminstone halvårsvis (⊕⊕).
- Vid stigande PSA > 2 µg/l hos patienter med enbart kastrationsbehandling bör dubbleringstiden för PSA beräknas. Om kortare än 10 månader bör tillägg av apalutamid, enzalutamid eller darolutamid övervägas (MDK).
- Apalutamid, enzalutamid eller darolutamid bör erbjudas till patienter i gott allmäntillstånd (ECOG 0-1) med PSA ≥ 2 µg/l och dubbleringstid för PSA < 10 mån (⊕⊕⊕). Behandlingen bör avbrytas om fjärrmetastaser påvisas (⊕⊕). Inför behandlingsstart bör DT buk och skelettskintigrafi utföras.
- Vid stigande PSA över 10 µg/l bör DT torax-buk och skelettskintigrafi utföras och prostata palperas (om primärtumören inte är radikalt behandlad). Om inga metastaser påvisas bör ny bilddiagnostik planeras efter 3-6 månader, beroende på hur snabbt PSA-värdet stiger (⊕⊕).
- Vid symtom som skulle kunna bero på progress av prostatacancern bör DT torax-buk och skelettskintigrafi ombesörjas snarast möjligt (⊕⊕⊕). Om primärtumören inte är radikalt behandlad bör prostata palperas vid symtom från bäckenet (⊕⊕).
- Tillägg av bikalutamid 150 mg dagligen bör prövas om patienten inte kan få någon annan tilläggsbehandling (⊕⊕). Vid progress bör bikalutamid sättas ut (⊕⊕⊕).
- Vid lokal progress av primärtumören bör lokal strålbehandling övervägas för patienter som tidigare inte erhållit strålbehandling (⊕⊕).
- Sjukdomsförloppet bör registreras i IPÖ PC.
Faktaruta: ECOG
- ECOG 0: Fullt aktiv i ett för individen normalt liv.
- ECOG 1: Kan inte utföra fysiskt krävande uppgifter, men klarar kontorsarbete, dagliga sysslor i hemmet och liknande fysiskt lätt till måttligt arbete.
- ECOG 2: Kan inte utföra ens lätta arbetsuppgifter, men klarar själv av att sköta sin hygien och liknande aktiviteter (aktiviteter i det dagliga livet, ADL). Aktiv och rörlig mer än 1. hälften av dagen.
- ECOG 3: Klarar bara delar av ADL själv. Rörlig mindre än hälften av dagen; sängliggande eller bekvämt sittande större delen av dagen.
- ECOG 4: Klarar inte ADL själv. Helt beroende av daglig omvårdnad. Tillbringar hela dagen i sängen eller bekvämt sittande.
Allt fler män har kastrationsresistent prostatacancer utan känd spridning (CRPC M0). Flertalet har metastaser som inte kan detekteras med dagens rutinmetoder för bilddiagnostik (oftast DT och skelettscintigrafi) 446. Det kliniska värdet av känsligare bilddiagnostisk, som MRT helkropp och PET-DT, är ännu oklart. Studier av naturalförloppet har visat att dubbleringstiden för PSA och PSA-värdet är de markörer som bäst förutser tid till första påvisbara metastas 447448449.
Tre nya perorala antiandrogener har visats förlänga tiden till fjärrmetastasering och död för män i gott allmäntillstånd (ECOG 0-1) med CRPC M0, PSA ≥ 2 µg/l och dubbleringstid för PSA < 10 mån: apalutamid [450] enzalutamid 451 och darolutamid 452. I studierna med apalutamid (SPARTAN) och darolutamid (ARAMIS) tilläts regionala lymfkörtelmetastaser upp till 2 cm, medan studien med enzalutamid (PROSPER) endast omfattade patienter utan påvisbara metastaser. I studien med apalutamid hade tre fjärdedelar av patienterna tidigare genomgått kurativt syftande behandling; för de två andra studierna har denna andel inte redovisats. I samtliga studier avbröts behandlingen med studieläkemedlet om fjärrmetastaser påvisades. Medianöverlevnaden för män som fick aktiv substans och placebo var i studien med enzalutamid 67 och 56 månader 451 och i studien med apalutamid 74 och 60 mån 453. I studien med darolutamid har ännu inte medianöverlevnaden rapporterats, men efter 3 år var 83 % av patienterna i som fått darolutamid och 77 % av patienterna som fått placebo vid liv 454. En meta-analys talar inte för några betydande skillnader i effekt mellan dessa tre läkemedel, men behandling med darolutamid var förenad med lägre risk för allvarliga biverkningar (grad 3-5 på en femgradig skala) 455. TLV beslutade 2021 att subventionera behandling med antingen apalutamid, enzalutamid eller darolutamid för män med icke metastaserad kastrationsresistent prostatacancer som löper hög risk att utveckla metastaserad sjukdom (definierat som PSA ≥ 2 µg/l med dubbleringstid < 10 mån).
Små observationsstudier talar för att strålbehandling av primärtumören vid CRPC M0 minskar risken för lokala symtom och möjligen ökar tid till metastasering (⊕⊕) 456457458. Det vetenskapliga underlaget är otillräckligt för att medge rekommendationer om stråldos eller fraktioneringsmönster.
Tillägg av bikalutamid till kastrationsbehandlingen (sekundär kombinerad androgen blockad) mer än halverar PSA-värdet hos omkring hälften av patienterna med CRPC M0 459460. Effekten varar oftast några få månader, men den kan vara mer än ett år. Även om det saknas evidens för att metastasering fördröjs och överlevnaden förlängs, bör tillägg av bikalutamid prövas när behandling med darolutamid eller apalutamid inte är indicerad, t ex vid dubbleringstid för PSA över 10 månader eller betydligt nedsatt allmäntillstånd. Vid progress under kombinerad androgen blockad bör bikalutamid sättas ut, eftersom mutationer i androgenreceptorgenen kan medföra att bikalutamid stimulerar istället för att blockera receptorn. Utsättningen ger åter sjunkande PSA-värden (”antiandrogen withdrawal effect”) hos upp till en tredjedel av patienter som behandlats med bikalutamid. Sänkningen är vanligen måttlig och varar oftast bara några månader, men kan i enstaka fall vara mycket uttalad och kvarstå under mer än ett halvår. Ju längre behandlingstid med antiandrogen, desto större sannolikhet för en gynnsam utsättningseffekt 461.
Kastrationsresistent prostatacancer med påvisad spridning (mCRPC)
Rekommendationer
- Behandling av nyligen konstaterad kastrationsresistent metastaserad prostatacancer (mCRPC) bör diskuteras på MDK.
- Samtliga patienter som bedöms kunna bli aktuella för sjukdomsspecifik behandling med någon av de nya hormonellt verkande behandlingarna cytostatika eller radionuklider bör bedömas och om möjligt handläggas av onkolog.
- Män med mCRPC i gott allmäntillstånd (ECOG 0–1) bör erbjudas första linjens behandling med antingen docetaxel, enzalutamid eller abirateron med prednisolon (⊕⊕⊕⊕). Män med nedsatt allmäntillstånd (ECOG 2) bör erbjudas sådan behandling om nedsättningen bedöms bero på prostatacancern (⊕⊕). Val av behandling beror bland annat på om någon av dessa behandlingar har givits i ett tidigare skede.
- Andra och tredje linjens behandling beror bland annat av vilket preparat som använts i första linjen. Aktuella preparat: Docetaxel, abirateron, enzalutamid, kabazitaxel (endast om docetaxel tidigare givits) och radium-223 (i andra linjen enbart om cytostatika inte har kunnat eller inte kan användas, se även andra restriktioner i avsnittet om radium-223, se avsnitt 13.3.6.1) (⊕⊕⊕⊕).
- Behandling med abirateron med prednisolon efter progress på enzalutamid och tvärtom rekommenderas inte, eftersom evidens saknas för kliniskt betydelsefull effekt 445462(⊕⊕).
- PARP-hämmaren olaparib har godkänts av TLV för subventionering som behandling mot metastaserad kastrationsresistent prostatacancer hos patienter med mutation i BRCA1 eller BRCA2 (konstutitionell = "germline" eller i tumören = "somatisk)" som har sjukdomsprogress efter nya hormonella läkemedel och där behandling med docetaxel, kabazitaxel och radium-223 gett otillräcklig effekt eller inte är lämplig. BRCA1/2-mutation bör vara påvisad med en validerad testmetod vid ett kvalificerat laboratorium (se 6.5 Onkogenetisk utredning och genetisk testning).
- Patientens symtom och blodprov bör följas åtminstone var 3:e månad (se Nationella Regimbiblioteket för detaljer). Efter nyligen insatt systemisk behandling och vid symtomgivande progress bör patienten även följas månadsvis av kontaktsjuksköterska.
- Vid symtom som skulle kunna bero på progress av prostatacancern bör DT torax-buk och skelettskintigrafi ombesörjas snarast möjligt (⊕⊕⊕). Om primärtumören inte är radikalt behandlad bör prostata palperas vid symtom från bäckenet (⊕⊕).
- Vid stigande PSA i frånvaro av klinisk progress bör DT torax-buk och skelettskintigrafi utföras var 3-4:e månad (⊕⊕).
- Sjukdomsförloppet bör registreras i IPÖ PC.
- Aktuell studie: ProBio, en randomiserad studie av biomarkörstyrd behandling för mCRPC. Se Cancerstudier i Sverige
Faktaruta: ECOG
- ECOG 0: Fullt aktiv i ett för individen normalt liv.
- ECOG 1: Kan inte utföra fysiskt krävande uppgifter, men klarar kontorsarbete, dagliga sysslor i hemmet och liknande fysiskt lätt till måttligt arbete.
- ECOG 2: Kan inte utföra ens lätta arbetsuppgifter, men klarar själv av att sköta sin hygien och liknande aktiviteter (aktiviteter i det dagliga livet, ADL). Aktiv och rörlig mer än 1. hälften av dagen.
- ECOG 3: Klarar bara delar av ADL själv. Rörlig mindre än hälften av dagen; sängliggande eller bekvämt sittande större delen av dagen.
- ECOG 4: Klarar inte ADL själv. Helt beroende av daglig omvårdnad. Tillbringar hela dagen i sängen eller bekvämt sittande.
Det finns flera effektiva behandlingar för män med metastaserad kastrationsresistent prostatacancer (mCRPC = ”metastatic castration resistent prostate cancer”): cytostatika (docetaxel, kabazitaxel), hormonbehandlingar (abirateron med prednisolon, enzalutamid) och en radionuklid (radium-223). Endast tre av dem (docetaxel, abirateron med prednisolon, enzalutamid) är godkända för inledande (första linjens) behandling. Effekten av behandling i andra och tredje linjen är i regel sämre och kortvarigare. Det beror på både att fler cancerkloner blir behandlingsresistenta och att patienternas allmäntillstånd försämras av sjukdom och behandlingsbiverkningar. Omkring en tredjedel av patienterna har primär behandlingsresistens mot abirateron och enzalutamid 445462. Det är viktigt att upptäcka behandlingsresistens tidigt, så att patienten snabbt kan erbjudas byte av behandling.
Kunskaperna om i vilken sekvens dessa behandlingar bör ges är bristfällig 462463464. Flera prospektiva studier pågår. De retrospektiva studier som publicerats är för små för att säkra slutsatser ska kunna dras 443. Det är därför svårt att rekommendera vilken av behandlingarna som ska användas först, inte minst för den växande grupp av patienter som fått systemisk tilläggsbehandling i samband med start av kastrationsbehandling.
Majoriteten av patienterna i de randomiserade behandlingsstudierna var yngre än 75 år och hade gott allmäntillstånd (ECOG 0–1). Studiernas resultat är därför framför allt applicerbara på denna patientgrupp. Patienter med sämre allmäntillstånd (ECOG 2) hade generellt sämre behandlingseffekt, varför det är tveksamt om de bör erbjudas någon av de mCRPC-specifika behandlingarna. Om nedsättning av allmäntillståndet till ECOG 2 bedöms bero på prostatacancersjukdomen bör dock behandling erbjudas. Det saknas evidens för behandling av patienter med kraftigt försämrat allmäntillstånd (ECOG ≥ 3), så dessa patienter bör inte behandlas med de nya läkemedlen 465466467468469.
Neuroendokrin differentiering
Primär neuroendokrin prostatacancer är mycket sällsynt, men partiellt neuroendokrin dedifferentiering förekommer tämligen ofta efter långvarig systemisk behandling med olika läkemedel 164470471. Utredning för neuroendokrin differentiering bör övervägas vid klinisk progress av systemiskt behandlad prostatacancer trots låga eller stabila PSA-värden, särskilt vid Gleasonsumma 9–10 och utbredda mjukdels- eller lymfkörtelmetastaser 164470471. Höga nivåer av kromogranin A och neuronspecifikt enolas i serum talar för neuroendokrint differentierad cancer. Dessa markörer kan användas för att följa behandlingseffekten. Cytostatikabehandling med platinapreparat (karboplatin/cisplatin) och alkaloid (etoposid) bör övervägas 164470471.
Uppföljning och utvärdering av behandling
Utvärdering av behandlingseffekt av bromsande behandlingar bör baseras på systematisk uppföljning av symtom, laboratorievärden och bilddiagnostik. NPCR har i samverkan med RCC i samverkan utvecklat ett uppföljningsverktyg för män med prostatacancer: Individuell patientöversikt prostatacancer (IPÖ PC). IPÖ PC presenterar sjukdomsförlopp och behandling grafiskt över en tidsaxel, vilket ger stöd för mötet mellan patient och läkare. Patienten kan registrera sina symtom inför besöket via internet, antingen hemma eller på mottagningen (ePROM: electronic patient reported outcome measures), så att de automatiskt överförs i den visuella översikten i IPÖ PC. IPÖ PC kan användas för utvärdering och kvalitetssäkring av behandlingen – lokalt, regionalt och nationellt.
Förutom uppföljning för värdering av behandlingseffekten och patientens tillstånd, kan de olika preparaten kräva specifik uppföljning. Man bör dessutom kontinuerligt överväga behovet av anslutning till palliativt team.
Avslutande av sjukdomsspecifik behandling
Grundprincipen är att sjukdomsspecifik behandling, med undantag för kastrationsbehandlingen, bör sättas ut vid objektiv progress.
Primär behandlingsresistens ses hos de patienter som vid första utvärderingen av behandlingseffekt har PSA-progress och/eller symtomprogress eller försämring av allmäntillståndet och/eller radiologisk progress.
Hos patienter med initialt behandlingssvar bör behandlingen avslutas vid minst två av följande:
- klinisk progress (nytillkomna symtom eller försämrat allmäntillstånd)
- biokemisk progress (≥ 25 % från lägsta PSA-värdet efter start av senast givna behandlingen, dock minst en stegring ≥ 2 µg/l)
- radiologisk progress (ökning av befintliga eller nytillkomna metastaser).
PSA och andra biomarkörer ger kompletterande information, men deras utveckling bör vanligen inte ensamma avgöra om behandlingen ska fortsätta eller avbrytas. Notera särskilt att PSA initialt kan stiga på grund av cellsönderfall vid god effekt av cytostatika (”flare”). PSA-stegring under de första 12 veckorna utan kliniska symtom bör därför inte leda till att behandlingen avbryts 472473. Ett fortsatt stigande PSA vid 12 veckor under pågående cytostatikabehandling talar för en ineffektiv behandling. På liknande sätt kan ALP-stegring observeras hos patienter behandlade med abirateron samt i enstaka fall med enzalutamid under de första 12 veckorna, och bör inte leda till att behandlingen avbryts utan kan tvärtom vara ett mått på god behandlingseffekt 474. Ökad initial aktivitet (”bone flare”) på skelettskintigrafi och ökad skleros på DT kan bero på en läkningsprocess.
Vid kraftigt försämrat allmäntillstånd då den kvarvarande livstiden bedöms vara veckor snarare än månader, bör ett så kallat brytpunktssamtal genomföras och samtliga sjukdomsspecifika behandlingar avslutas, eventuellt också kastrationsbehandlingen.
Hormonellt verkande behandlingar
Abirateron med prednisolon
Abirateron blockerar enzymet 17α-hydroxylas och därmed all syntes av testosteron. Abirateron ges tillsammans med prednisolon 5-10 mg dagligen, beroende på indikation.
Indikationer, dosering, biverkningar och uppföljning: se FASS och Nationella regimbiblioteket.
Kommentar om byte av kortikosteroid: Vid långsam stigande PSA-värden hos patienter som initialt haft god behandlingseffekt av abirateron med prednisolon, kan byte av prednisolon till dexametason (0.5 mg) övervägas (⊕⊕). I en liten fas-2-studie (n=26) medförde bytet sjunkande PSA-värden hos nästan hälften av patienterna.
Enzalutamid, apalutamid och darolutamid
Enzalutamid, apalutamid och darolutamid är androgenreceptorblockerare med betydligt kraftigare effekt än bikalutamid.
Indikationer, dosering, biverkningar och uppföljning: se FASS och Nationella regimbiblioteket.
Cytostatika
Docetaxel
Docetaxel är ett cytostatikum som verkar genom bindning till tubulin i cellerna, stabiliserar mikrotubuli och därmed hämmar celldelning. Docetaxel ges ofta i kombination med prednisolon,
Indikationer, dosering, biverkningar och uppföljning: se FASS och Nationella regimbiblioteket.
Kabazitaxel
Kabazitaxel är ett med docetaxel närbesläktat cytostatikum.
Indikationer, dosering, biverkningar och uppföljning: se FASS och Nationella regimbiblioteket.
Övrig cytostatikabehandling
Det finns ett antal olika cytostatikaregimer som är i kliniskt bruk med begränsad dokumentation av överlevnadseffekt. Exempel är KEES 475 (kombination av ketokonazol, etoposid, estramustin, sendoxan och prednisolon givet peroralt) och sendoxan 476 i kombination med prednisolon. Dessa behandlingar kan hos vissa patienter vara av värde i symtomlindrande syfte om andra mer potenta läkemedel av något skäl inte kan ges.
Kastrationsresistent prostatacancer utvecklar efter lång behandlingstid ibland cellkloner med neuroendokrin fenotyp. Dessa cellkloner producerar inget eller mycket lite PSA och sprider sig ofta till lever och lungor. I skelettet ger de ofta lytiska metastaser. Om patientens allmäntillstånd tillåter kan kombinationsbehandling med platinapreparat och alkaloid (etoposid) övervägas, liksom behandling med ett taxanpreparat 470.
Radionuklidbehandling
Radium-223
Radium-223 är en isotop som i skelettet tas om hand på samma sätt som kalcium. Radium-223 binder selektivt till mineral i benvävnad, där den avger strålning (alfa-partiklar) med kort räckvidd. Radium-223, givet som 6 injektioner med 4 veckors mellanrum, förlänger medianöverlevnaden för män med mCRPC med knappt 4 månader och tiden till symtomgivande skelettrelaterade händelser med 6 månader, jämfört med placebo 477. Ingen statistiskt signifikant effekt påvisades för patienter med färre än 6 metastaser eller med normala alkaliska fosfataser (s-ALP) 477. Kombination av radium-223 med abirateron och prednisolon ger påtagligt ökad risk för frakturer 478. Detta har lett till att Läkemedelsverket har begränsat indikationen för radium-223 och stärkt kravet på uppföljning av skelettstatus och behandling för att reducera frakturrisken (se Indikation och Frakturprofylax nedan). För män med hög risk för frakturer bör den möjliga nyttan med radium-223 vägas mot en eventuell, behandlingsrelaterad riskökning för frakturer.
Indikationer:
- Radium-223 kan erbjudas som tredje linjens behandling för kastrationsresistent prostatacancer till män i gott allmäntillstånd (ECOG 0–1) och minst 6 sklerotiska skelettmetastaser, under förutsättning att skelettmetastaserna bedöms ge symtom och att inte viscerala metastaser föreligger. Män med nedsatt allmäntillstånd (ECOG 2) kan behandlas om nedsättningen bedöms bero på prostatacancern.
- Radium-223 kan ges som andra linjens behandling om cytostatika inte har kunnat och inte kan användas.
- Patienter som primärt behandlats med abirateron och prednisolon som tillägg till kastrationsbehandlingen, kan vid progress till kastrationsresistent sjukdom erbjudas radium-223, under förutsättning att de har minst 6 sklerotiska skelettmetastaser och skelettsymtom, men inga viscerala metastaser.
Dosering: Radium-223 ges som intravenösa injektioner i dos 55 kBq/kg kroppsvikt var 4:e vecka vid 6 tillfällen.
Frakturprofylax: Behandling med zoledronsyra 4 mg bör ges var 4:e eller 12:e vecka (vid njursvikt: denosumab 120 mg var 4:e vecka) i kombination med D-vitamin och kalciumtabletter.
Biverkningar: De vanligaste biverkningarna är anemi, illamående, kräkningar, trötthet, diarré och trombocytopeni. Patienten kan få ökad smärta från skelettet (flare) veckan efter behandling som kan kräva justering av smärtbehandlingen.
Uppföljning (se FASS och Nationella Regimbiblioteket Det är oklart hur behandlingseffekten av radium-223 ska utvärderas. Varken stigande PSA, ökad aktivitet på skintigrafi eller ökad smärta är liktydigt med dålig behandlingseffekt. Sjunkande ALP talar för gynnsam effekt 477. Hela behandlingen om 6 månadsvisa injektioner bör genomföras om inte allmäntillståndet eller benmärgsfunktionen försämras allt för mycket.
Lutetium-177-PSMA-617
Lutetium-177 är en isotop som är kopplad till PSMA-617 (prostataspecifikt membranantigen), ett protein som uttrycks i de flesta prostatacancerceller men inte i benign prostatavävnad. PSMA uttrycks även bland annat i spottkörtlar. Lutetium-177 avger betapartikelstrålning selektivt till PSMA-positiva celler och deras närmaste omgivning. I en stor randomiserad studie (VISION) gavs behandling med 177Lu-PSMA-617 som intravenös injektion med 7,4 Gbq var sjätte vecka 4-6 gånger till män med metastaserad kastrationsrefraktär prostatacancer som tidigare fått både andra generationens hormonbehandling och docetaxel eller kabacitaxel. Männen som fått 177Lu-PSMA-617 levde i genomsnitt 4 månader längre än jämföreslegruppen som enbart fått symtomlindrande behanding. Tiden till klinisk progress var i genomsnitt 5,3 månader längre. De vanligaste biverkningarna var muntorrhet, trötthet och illamående. När detta vårdprogram skrevs var 177Lu-PSMA-617 ännu inte godkänt av EMA.
PARP-hämmare
Hämmare av enzymet poly-(adenosinfosfat-ribos)-polymeras (PARP) försämrar reparationen av DNA-enkelsträngsbrott. Tumörer med DNA-reparationsdefekter är särskilt känsliga, framför allt de BRCA1/2-mutationer. PARP-hämmare är sedan tidigare godkända för behandling av ovarial- och bröstcancer med påvisad BRCA-mutation.
Flera PARP-hämmare har studerats vid mCRPC. Behandling med olaparib i tredje linjen efter progress på enzalutamid/abirateron jämfördes med byte till annat hormonellt läkemedel i en randomiserad fas III studie (PROfound) 479. Effekten studerades i två olika patientgrupper. För män med mutation i BRCA1/2 eller ATM ökade olaparib överlevnaden till 19,1 månader, jämfört med 14,7 månader för kontrollgruppen. Premärt effektmått i studien var progressionsfri överlevnad. Två tredjedelar av patienterna i kontrollgruppen fick behandling med olaparib efter att progress konstaterats, vilket kan ha minskat skillanden i total överlevnad. I den andra gruppen ingick män med mutation i andra DNA-reparationsgener; där gav olaparib ingen signifikant förlängd överlevnad. Rucaparib och talazoparib har visat lovande resultat i fas II studier 480481; studier i fas III pågåer (TRITON-3 och TALAPRO-2).
Olaparib (Lynparza) godkändes av EMA i november 2020 för behandling av män med prostatacancer och TLV godkände i maj 2022 Lynparza för subventionering enligt nedan.
Indikation: Monoterapi för behandling av vuxna patienter med metastaserande kastrationsresistent prostatacancer och BRCA 1/2-mutationer (germline och/eller somatisk) som har progredierat efter nya hormonella läkemedel och där behandling med docetaxel, kabazitaxel och radium-223 gett otillräcklig effekt eller inte är lämplig.
Utredning: BRCA1/2-mutation bör vara påvisad med en validerad testmetod vid ett kvalificerat laboratorium (6.5 Onkogenetisk utredning och genetisk testning).
Dosering: Olaparib 150 mg tablett, 2 tabletter 2 gånger dagligen.
Biverkningar: Illamående, trötthet, diarré, benmärgspåverkan (anemi, leukopeni samt trombocytopeni), kräkningar, smakpåverkan.
Uppföljning: Enligt det nationella regimbiblioteket (regimbiblioteket Ovarialcancer). Utvärdering av biverkningar månadsvis och av effekt var tredje månad.
Kortison, progesteron, östrogen
För patienter som inte bedöms tåla någon av de ovanstående sjukdomsspecifika behandlingarna kan tillägg av dexametason 0,5 mg dagligen eller prednisolon 10 mg dagligen minska PSA-värdena (effekt ses hos omkring en femtedel av patienterna) 482. Dexametason är sannolikt mer effektivt än prednisolon 483484. Det är oklart om dessa effekter på PSA återspeglar en kliniskt betydelsefull effekt på cancersjukdomen. Kortison används också i kombination med cytostatika och abirateron. Vid behandling med kortison under mer än 3 månader bör profylax ges mot osteoporos (⊕⊕⊕⊕).
Det finns en viss dokumentation för effekt av medroxiprogesteronacetat som behandling för kastrationsresistent prostatacancer 485.
Framtiden
Under senare år har genetiska analyser av primärtumör och metastaser av prostatacancer visat att sjukdomen är heterogen, inte bara mellan individer utan även inom en och samma individ, både vid diagnos och över tid 485. Såväl androgenberoende och androgenoberoende mekanismer som styr tillväxt och resistensutveckling av prostatacancer har kartlagts. Detta har lett till nya, riktade behandlingar och nya biomarkörer som eventuellt kan förutse behandlingssvar. Många nya målriktade terapier med olika verkningsmekanism (hormonbehandlingar, immunterapier, PARP-hämmare, m.m.) och sekvens- och kombinationsstudier med redan godkända preparat utvärderas.
Immunterapi är testat i ett flertal studier vid kastrationsresistent metastaserad prostatacancer, men utan påvisad effekt 487488489. Immunoterapi kan vara effektiv för de fåtal patienter vars sjukdom har påvisad instabilitet i DNA (mikrosatellitinstabilitet) eller mutationer i DNA-reparationsgener 490.
I Sverige pågår PROBIO-studien, som utvärderar om behandling styrd av analys av cirkulerande tumör-DNA kan förlänga överlevnad för män med mCRPC. För översikt av pågående kliniska studier, se www.cancercentrum.se/cancerstudier och www.clinicaltrials.gov/.
Bipolär androgen terapi (BAT)
Studierna med intermittent androgen blockad som inleddes i början av 1990-talet baserades på observationen att androgener bidrar till differentiering och normal reglering av celldelning hos både normala och malignt transformerade prostataceller. I en androgenfri miljö utvecklar prostatacancerceller alternativa vägar för celldelning, t ex amplifiering av androgenreceptorgenen. Senare forskning talar för att en snabb ökning av plasmatestosteron kan revertera kastrationsresistenta prostatacancerceller till androgenkänslighet, så kallad bipolär androgen terapi (BAT). I studierna har BAT inneburit fortsatt kastrationsbehandling med tillägg av en intramuskulär injektion med testosteroncypionat (inte registrerat i Sverige) var 28:e dag. Injektionen ger en snabb ökning till suprafysiologisk testosteronnivå (> 50 nmol/l) inom två dygn, följt av en långsam minskning till omkring 3 nmol/l 491.
I en randomiserad fas-2-studie jämfördes BAT med enzalutamid hos 200 symtomfria män med mCRPC 492; progressionsfri och total överlevnad var ungefär desamma för båda behandlingarna, med en liten, statistiskt icke signifikant fördel för BAT. En systematisk översikt har sammanställt effekten av BAT hos symtomfria män med mCRPC i progress efter andra linjens behandling med abirateron/prednisolon eller enzalutamiud 493. Den visade att 32 % av männen fick objektiv respons (95 % KI 0,21 – 0,44%) och 26 % mer än halverade sitt PSA-värde (95 % KI 0,20 – 0,32%).
Vårdprogramsgruppen bedömer att det finns ett gott vetenskapligt underlag för att BAT har en kliniskt relevant effekt för män med mCRPC (⊕⊕⊕), men konstaterar att BAT inte har jämförts med behandlingar som med hög evidens fördröjer till symtomatisk progress och död. BAT kan därför inte rekommenderas för patienter som skulle kunna få en sådan behandling. I praktiken är det dessutom svårt att erbjuda BAT i Sverige, eftersom testosteroncypionat inte är registrerat här. Om preparatet skulle bli tillgängligt är det rimligt att erbjuda BAT till symtomfria män med CRPC som inte kan erbjudas någon behandling med hög evidens kan förlänga överlevnaden för denna patientgrupp.
Omvårdnad och rehabilitering vid kastrationsresistent prostatacancer
Symtomlindring och livskvalitet har högsta prioritet i ett sent skede av sjukdomen. Samverkan mellan olika vårdgivare är då nödvändig för god vård. Min vårdplan ska uppdateras i samråd med patienten.
Rehabiliteringsbehovet bör bedömas fortlöpande med hjälp av samtal och strukturerade instrument (enkäter). "Hälsoskattning för cancerrehabilitering" är ett sådant instrument som rekommenderas för strukturerad bedömning av rehabiliteringsbehov (Regionala cancercentrum/Bedömning av rehabiliteringsbehov), se kapitel 15 Omvårdnad och rehabilitering.
Kontaktsjuksköterskan ansvarar för att i god tid ta kontakt med primärvård, palliativ enhet, urologisk eller onkologisk klinik eller hemsjukvård. Kontaktsjuksköterskan bör vid behov förmedla kontakt med kurator, dietist eller annan specialkompetens.
Omvårdnaden beror på typen av behandling. Patienten ska dock alltid erbjudas muntlig och skriftlig information om behandlingens syfte, duration och biverkningar. Det är viktigt att den ansvariga sjuksköterskan efterfrågar symtom, inte minst på ryggmärgskompression och uremi, och följer upp de insatta omvårdnadsåtgärderna.
Illamående bör bedömas på ett strukturerat sätt i samband med cytostatikabehandling. Se även Nationellt vårdprogram för palliativ vård.
De nya behandlingsmetoder som nu kommer för patienter med prostatacancer kräver systematisk uppföljning och kontroll av biverkningar, för att sjukvården ska få kunskap om vilka omvårdnadsåtgärder som krävs och som har effekt.