Kastrationsresistent prostatacancer

Primär neuroendokrin prostatacancer är mycket sällsynt, men partiellt neuroendokrin dedifferentiering förekommer tämligen ofta efter långvarig systemisk behandling med olika läkemedel 2ba041fe-b498-41e0-8988-d33c597ac835509116264100209e0385c12-c8fb-40cd-bffc-e0769adcacbf5101162641002094dfe7ffd-b005-4d23-aaad-43adbfdff7b9511116264100209. Utredning för neuroendokrin differentiering bör övervägas vid klinisk progress av systemiskt behandlad prostatacancer trots låga eller stabila PSA-värden, särskilt vid Gleasonsumma 9–10 och utbredda mjukdels- eller lymfkörtelmetastaser 2ba041fe-b498-41e0-8988-d33c597ac835509116264100209e0385c12-c8fb-40cd-bffc-e0769adcacbf5101162641002094dfe7ffd-b005-4d23-aaad-43adbfdff7b9511116264100209. Höga nivåer av kromogranin A och neuronspecifikt enolas i serum talar för neuroendokrint differentierad cancer. Dessa markörer kan användas för att följa behandlingseffekten. Cytostatikabehandling med platinapreparat (karboplatin/cisplatin) och alkaloid (etoposid) bör övervägas 2ba041fe-b498-41e0-8988-d33c597ac835509116264100209e0385c12-c8fb-40cd-bffc-e0769adcacbf5101162641002094dfe7ffd-b005-4d23-aaad-43adbfdff7b9511116264100209.

Utvärdering av behandlingseffekt av bromsande behandlingar bör baseras på systematisk uppföljning av symtom, laboratorievärden och bilddiagnostik. NPCR har i samverkan med RCC i samverkan utvecklat ett uppföljningsverktyg för män med prostatacancer: Individuell patientöversikt prostatacancer (IPÖ PC). IPÖ PC presenterar sjukdomsförlopp och behandling grafiskt över en tidsaxel, vilket ger stöd för mötet mellan patient och läkare. Patienten kan registrera sina symtom inför besöket via internet, antingen hemma eller på mottagningen (ePROM: electronic patient reported outcome measures), så att de automatiskt överförs till den visuella översikten i IPÖ PC. IPÖ PC kan användas för utvärdering och kvalitetssäkring av behandlingen – lokalt, regionalt och nationellt.

Förutom uppföljning för värdering av behandlingseffekten och patientens tillstånd, kan de olika preparaten kräva specifik uppföljning. Det ordinarie vårdande teamet kan behöva anlägga ett palliativt förhållningssätt och man bör dessutom kontinuerligt överväga behovet av anslutning till ett palliativt team.

Grundprincipen är att sjukdomsspecifik behandling, med undantag för kastrationsbehandlingen, bör sättas ut vid objektiv progress.

Primär behandlingsresistens ses hos de patienter som vid första utvärderingen av behandlingseffekt har PSA-progress och/eller symtomprogress eller försämring av allmäntillståndet och/eller radiologisk progress.

Hos patienter med initialt behandlingssvar bör behandlingen avslutas vid minst två av följande:

• klinisk progress (nytillkomna symtom eller försämrat allmäntillstånd)
• biokemisk progress (≥ 25 % från lägsta PSA-värdet efter start av senast givna behandling, dock minst en stegring ≥ 2 µg/l)
• radiologisk progress (ökning av befintliga eller nytillkomna metastaser).

PSA och andra biomarkörer ger kompletterande information, men deras utveckling bör vanligen inte ensamma avgöra om behandlingen ska fortsätta eller avbrytas. Notera särskilt att PSA initialt kan stiga på grund av cellsönderfall vid god effekt av cytostatika (”flare”). PSA-stegring under de första 12 veckorna utan kliniska symtom bör därför inte leda till att behandlingen avbryts 54ea0ccc-3189-429f-a9e3-89d40655ae2e512100214100209f6809ede-88be-4041-a795-4d73c0dc893a513100214100209. Ett fortsatt stigande PSA vid 12 veckor under pågående cytostatikabehandling talar för en ineffektiv behandling. På liknande sätt kan ALP-stegring observeras hos patienter som är behandlade med abirateron, och i enstaka fall med enzalutamid under de första 12 veckorna, och det bör inte leda till att behandlingen avbryts utan kan tvärtom vara ett mått på god behandlingseffekt 4e65fdaf-c5a7-4d08-a095-7e9d02831dfa514100214100209. Ökad initial aktivitet (”bone flare”) på skelettskintigrafi och ökad skleros på DT kan bero på en läkningsprocess.

Vid kraftigt försämrat allmäntillstånd då den kvarvarande livstiden bedöms vara veckor snarare än månader, bör ett så kallat brytpunktssamtal genomföras och samtliga sjukdomsspecifika behandlingar avslutas, eventuellt också kastrationsbehandlingen.

Abirateron blockerar enzymet 17α-hydroxylas och därmed all syntes av testosteron. Abirateron ges tillsammans med prednisolon 5–10 mg dagligen, beroende på indikation.

Indikationer, dosering, biverkningar och uppföljning: se Fass och Nationella regimbiblioteket. 

Kommentar om byte av kortikosteroid: Vid långsamt stigande PSA-värden hos patienter som initialt haft god behandlingseffekt av abirateron med prednisolon, kan byte av prednisolon till dexametason (0,5 mg) övervägas (⨁⨁). I en liten fas 2-studie (n = 26) medförde bytet sjunkande PSA-värden hos nästan hälften av patienterna.

Enzalutamid, apalutamid och darolutamid är androgenreceptorblockerare med betydligt kraftigare effekt än bikalutamid.

Indikationer, dosering, biverkningar och uppföljning: se FASS och Nationella regimbiblioteket.

Docetaxel är ett cytostatikum som verkar genom att det binder till tubulin i cellerna, stabiliserar mikrotubuli och därmed hämmar celldelning. Docetaxel ges ofta i kombination med prednisolon.

Indikationer, dosering, biverkningar och uppföljning: se Fass och Nationella regimbiblioteket. 

Kabazitaxel är ett med docetaxel närbesläktat cytostatikum.
Indikationer, dosering, biverkningar och uppföljning: se FASS och Nationella regimbiblioteket.

Det finns ett antal olika cytostatikaregimer som är i kliniskt bruk med begränsad dokumentation av överlevnadseffekt. Exempel är KEES fd92aed0-c124-40ad-a2b6-002687f085c8515100221100209 (kombination av ketokonazol, etoposid, estramustin, sendoxan och prednisolon givet peroralt) och sendoxan a34c7fce-b887-4362-a4f3-97a9c7668506516100221100209 i kombination med prednisolon. Dessa behandlingar kan hos vissa patienter vara av värde i symtomlindrande syfte om andra mer potenta läkemedel av något skäl inte kan ges.

Kastrationsresistent prostatacancer utvecklar efter lång behandlingstid ibland cellkloner med neuroendokrin fenotyp. Dessa cellkloner producerar inget eller mycket lite PSA och sprider sig ofta till lever och lungor. I skelettet ger de ofta lytiska metastaser. Om patientens allmäntillstånd tillåter kan kombinationsbehandling med platinapreparat och alkaloid (etoposid) övervägas, liksom behandling med ett taxanpreparat 2ba041fe-b498-41e0-8988-d33c597ac835509100221100209.

Radium-223 är en isotop som i skelettet tas om hand på samma sätt som kalcium. Radium-223 binder selektivt till mineral i benvävnad, där den avger strålning (alfapartiklar) med kort räckvidd. Radium-223, givet som 6 injektioner med 4 veckors mellanrum, förlänger medianöverlevnaden för män med mCRPC med knappt 4 månader och tiden till symtomgivande skelettrelaterade händelser med 6 månader, jämfört med placebo e3956ff0-1bfe-4413-9bda-f61bab01fc1d517100223100209. Ingen statistiskt signifikant effekt påvisades för patienter med färre än 6 metastaser eller med normala alkaliska fosfataser (s-ALP)e3956ff0-1bfe-4413-9bda-f61bab01fc1d517100223100209. Kombination av radium-223 med abirateron och prednisolon ger påtagligt ökad risk för frakturer 433f861b-7691-44ce-b0d0-577f6797ee5c518100223100209. Detta har lett till att Läkemedelsverket har begränsat indikationen för radium-223 och stärkt kravet på uppföljning av skelettstatus och behandling för att reducera frakturrisken (se Indikationer och Frakturprofylax nedan). För män med hög risk för frakturer bör den möjliga nyttan med radium-223 vägas mot en eventuell, behandlingsrelaterad ökad risk för frakturer.

Indikationer:

• Radium-223 kan erbjudas som tredje linjens behandling för kastrationsresistent prostatacancer till män i gott allmäntillstånd (ECOG 0–1) och minst 6 sklerotiska skelettmetastaser, under förutsättning att skelettmetastaserna bedöms ge symtom och att inga viscerala metastaser har påvisats. Män med nedsatt allmäntillstånd (ECOG 2) kan behandlas om nedsättningen bedöms bero på prostatacancern.
• Radium-223 kan ges som andra linjens behandling om cytostatika inte har kunnat och inte kan användas.

Dosering: Radium-223 ges som intravenösa injektioner i dos 55 kBq/kg kroppsvikt var 4:e vecka vid 6 tillfällen. 

Frakturprofylax: Behandling med zoledronsyra 4 mg bör ges var 4:e eller 12:e vecka (vid njursvikt: denosumab 120 mg var 4:e vecka) i kombination med D-vitamin och kalciumtabletter.

Biverkningar: De vanligaste biverkningarna är anemi, illamående, kräkningar, trötthet, diarré och trombocytopeni. Patienten kan få ökad smärta från skelettet (”flare”) veckan efter behandling som kan kräva justering av smärtbehandlingen.

Uppföljning: (se Fass och Nationella Regimbiblioteket) Det är oklart hur behandlingseffekten av radium-223 ska utvärderas. Varken stigande PSA, ökad aktivitet på skintigrafi eller ökad smärta är liktydigt med dålig behandlingseffekt. Sjunkande ALP talar för gynnsam effekt e3956ff0-1bfe-4413-9bda-f61bab01fc1d517100223100209. Hela behandlingen om 6 månadsvisa injektioner bör genomföras om inte allmäntillståndet eller benmärgsfunktionen försämras allt för mycket.

Lutetium-177 är en isotop som är kopplad till PSMA-617 (prostataspecifikt membranantigen), ett protein som uttrycks i de flesta prostatacancerceller men inte i benign prostatavävnad. PSMA uttrycks även bland annat i spottkörtlar. Lutetium-177 avger betapartikelstrålning selektivt till PSMA-positiva celler och deras närmaste omgivning. I en stor randomiserad studie (VISION) gavs behandling med 177Lu-PSMA-617 som intravenös injektion med 7,4 Gbq var 6:e vecka 4–6 gånger till män med metastaserad kastrationsresistent prostatacancer som tidigare fått både andra generationens hormonbehandling och docetaxel eller kabacitaxel. Männen som fått 177Lu-PSMA-617 levde i genomsnitt 4 månader längre än jämförelsegruppen som enbart fått symtomlindrande behandling. Tiden till klinisk progress var i genomsnitt 5,3 månader längre. De vanligaste biverkningarna var muntorrhet, trötthet och illamående. 177Lu-PSMA-617 är godkänt av EMA men NT-rådet kom i september 2023 fram till att 177Lu-PSMA-617 i dagsläget har ett för högt läkemedelspris. Lutetium erbjuds därför inte utanför kliniska studier i Sverige.

PARP-hämmare hämmar enzymerna ”humant poly (ADP ribos) polymeras” som reparerar enkelsträngsbrott i DNA. I celler utan BRCA-mutation kan enkelsträngsbrott repareras genom ett annat reparationssystem som kallas homolog rekombination, vilket förutsätter funktionella BRCA1- och 2-gener. Vid konstitutionella eller somatiska mutationer i BRCA1- och 2-gener kan enkelsträngsbrott inte repareras via homolog rekombination vilket gör cancercellerna känsliga mot PARP-hämmare. PARP-hämmare är även godkända för behandling av ovarial- och bröstcancer.

Utöver BRCA finns det ytterligare gener som är involverade i homolog rekombination. Majoriteten av studierna med PARP-hämmare vid prostatacancer har inkluderat patienter med någon påvisad tumörcellsburen genetisk DNA-reparationsdefekt, s.k. DRD (DNA Reparation Deficiency), och inte bara de med BRCA-mutation, men enligt rådande riktlinjer från TLV så förutsätter behandling med PARP-hämmare att det föreligger BRCA1/2 mutation (somatisk eller konstitutionell).

PARP-hämmaren olaparib har sedan 2022 indikation och subvention för behandling av män med kastrationsresistent metastaserad prostatacancer i progress efter behandling med övriga tillgängliga standardbehandlingar, vid mutation i BRCA1/2. Under 2023 och 2024 har indikationen för PARP-hämmare utökats. Kombinationen abirateron och olaparib liksom kombinationen enzalutamid och talazoparib är behandlingsalternativ vid primärbehandling av kastrationsresistent sjukdom med påvisad BRCA1 eller BRCA2 mutation hos män som inte erhållit ARPi i hormonsensitivt skede och för vilka cytostatikabehandling inte är indicerat e2517de5-087a-4600-ad41-c2a6802127ee50811626610020963e2c2cf-4f08-4115-9a6d-ca258a4aaa38519116266100209.

Detta innebär att genetisk testning är motiverad för många män med metastaserad prostatacancer. Behandling med PARP-hämmare skulle kunna vara aktuell för upp till ett par tusen patienter per år, men endast en liten andel, kring 10 % av dem har en BRCA-mutation som motiverar behandling 2edca4f0-21b5-452f-82be-30a7fa71172378116266100209.

Flera PARP-hämmare har studerats vid mCRPC, dels som första linjens behandling i kombination med ARPI, dels som singelbehandling i ett senare sjukdomsskede.

Det finns tre randomiserade studier med tillägg av PARP-hämmare till ARPI som första linjens behandling: PROPEL (abirateron ± olaparib), TALAPRO-2 (enzalutamid ± talazoparib) och Magnitude (abirateron ± niraparib) 63e2c2cf-4f08-4115-9a6d-ca258a4aaa385191162661002092d12c32b-b90e-45e2-bace-da3dc81a96895201162661002091ec1eefd-2975-4180-9870-32e604f68f2c521116266100209. Samtliga studier har påvisat förlängd progressionsfri överlevnad med tillägg av PARP-hämmare, men överlevnadsvinst är ännu bara visat i PROPEL. PROPEL och TALAPRO-2 inkluderade patienter oberoende av mutationsstatus och man ser behandlingsvinst i form av förlängd progressionsfri överlevnad oaktat förekomst av DRD (DNA-reparationsdefekt). Magnitudestudien inkluderade endast patienter med DRD. De tre studierna har tolkats olika av olika regulatoriska myndigheter. Den amerikanska läkemedelsmyndigheten (FDA) har godkänt abirateron i kombination med olaparib eller niraparib för män med BRCA-muterad mCRPC, och enzalutamid + talazoparib för män med mCRPC och förekomst av DRD. Den europeiska motsvarigheten, EMA, har godkänt såväl olaparib i kombination med abirateron som talazoparib i kombination av enzalutamid oaktat förekomst av DRD i tumörcellerna för patienter som inte är aktuella för cytostatikabehandling, medan kombinationen abirateron + niraparib endast är godkänd för män med BRCA-muterad mCRPC.

I Sverige är såväl kombinationen abirateron + olaparib som enzalutamid + talazoparib godkänd och subventionerad för män med BRCA-muterad sjukdom som första linjens behandling vid mCRPC. Till grund för denna indikation ligger dels resultaten i PROPEL-studien, dels resultaten i TALAPRO-2. PROPEL inkluderade 796 patienter, 226 med påvisad DRD, varav 85 hade BRCA-mutation. Med en medianuppföljningstid på 36 månader var medianöverlevnaden för hela patientpopulationen 42,1 månader för olaparib + abirateron och 34,7 månader för abirateron + placebo (HR 0,81, 9 % KI 0,67–1,00). För män med BRCA-mutation var medianöverlevnaden under uppföljningstiden inte uppnådd för de som erhållit olaparib + abirateron jämfört med 23,0 månader för de som erhållit abirateron + placebo (HR 0,29, 95 % KI 0,14–0,56). TALAPRO-2 inkluderade 805 patienter, 169 med påvisad DRD, varav 59 med BRCA-mutation. Efter en medianuppföljningstid på 24.9 månader var median progressionsfri överlevnad (rPFS) för hela patientpopulationen inte uppnådd för thalazoparib + enzalutamid och 21.9 månader för enzalutamid+ placebo (HR 0,63, 95 % KI 0,51–0.78). För män med BRCA-mutation var rPFS under uppföljningstiden inte uppnådd för de som erhållit thalazoparib + enzalutamid jämfört med 23,0 månader för de som erhållit enzalutamid + placebo 0,23 (95 % KI 0,10-0,53)

Två fas 3-studier har påvisat effekt med PARP-hämmare som singelbehandling vid progredierande mCRPC efter ARPI. I TRITON 3 jämfördes rukaparib med läkarens val, ARPI eller docetaxel (som inte tilläts tidigare vid mCRPC) på 405 patienter med påvisad BRCA- eller ATM-mutation. PARP-hämmaren rukaparib resulterade i knappt 4 månaders förlängd sjukdomsfri överlevnad (10,2 kontra 6,4 månader, HR 0,61, 95 % KI 0,47–0,80). Överlevnadsdata är ännu inte presenterade 607ad577-269f-4b0a-b25e-ad1ea998c067522116266100209.

I PROfound jämfördes olaparib med annat hormonellt läkemedel (abirateron/enzalutamid) hos patienter med progress på enzalutamid/abirateron (cytostatika vid mCRPC var tillåtet) [523]. Alla patienter i studien hade mutation i DRD. I PROfound hade 15–20 % av de testade för inklusion en mutation i någon DRD: BRCA2 (52 %), BRCA1 (5 %) eller ATM (34 %). Total andel med påvisad mutation i BRCA1/2 var således omkring 10 %. Effekten studerades i två olika patientgrupper. För män med mutation i BRCA1/2 eller ATM ökade olaparib överlevnaden till 19,1 månader, jämfört med 14,7 månader för kontrollgruppen (HR 0,69, 95 % KI 0,50–0,97). Den observerade överlevnadsvinsten drevs av behandlingseffekten hos de BRCA-muterade, och inte hos dem med ATM-mutation. I gruppen med mutation i andra DNA-reparationsgener sågs ingen signifikant förlängd överlevnad med olaparib.

För att avgöra om en patient är aktuell för behandling med PARP-hämmare krävs en analys av eventuella BRCA-mutationer i tumörvävnad (somatiska och konstitutionella) eller cirkulerande tumör-DNA (ctDNA) eller blodprov för analys av konstitutionella mutationer. Testningen bör göras i de kliniska situationer i vilka PARP-hämmare är indicerat och för de patienter som anses vara lämpliga för behandling. Studierna som ligger till grund för behandlingsrekommendationerna inkluderade patienter med relativt gott allmäntillstånd (ECOG 0–2). Anemi är den vanligaste biverkan. I studier beskriver man transfusionskrävande anemi (grad 3-anemi) hos 15-45 % av patienterna 2d12c32b-b90e-45e2-bace-da3dc81a96895201586131002091ec1eefd-2975-4180-9870-32e604f68f2c52115861310020947a53516-5277-4b42-a3d4-231c9d2e084a523158613100209.

För behandlingsprediktiv testning är vävnadstestning eller ctDNA-analys att föredra eftersom analys av endast konstitutionella mutationer missar eventuella somatiska mutationer. Vid analys av tumörvävnad kan antingen färsk tumörvävnad eller arkiverat material användas. Äldre arkiverat material kan vara svårt att analysera. Analys av skelettlesioner är mindre lämpligt mot bakgrund av urkalkningsprotokollens påverkan på DNA-kvaliteten dbc38922-0bb1-4160-a7dc-287420d12627524158613100209.

Cirkulerande tumör-DNA (ctDNA) kan med hög sensitivitet upptäcka mutationer i solida tumörer d5c8fe2b-eb98-44e0-93c7-a49a8d8c8b99525158613100209. Hos män med mCRPC och indikation för olaparib upptäckte analys av ctDNA en mutation i BRCA1/2 hos 9,4 % av patienterna; analys av tumörvävnad upptäckte en sådan mutation i 9,3 % av de konklusiva analyserna (27 % av de analyserade tumörerna gav inte konklusivt resultat) d5c8fe2b-eb98-44e0-93c7-a49a8d8c8b99525158613100209. Fördelarna med ctDNA-analys är att den tar relativt kort tid, att den besvarar förekomst av såväl somatisk som konstitutionell mutation, och att vävnadsprov inte behövs. Vid låg tumörbörda eller sjukdomsaktivitet kan dock sensitiviteten vara sämre pga. låg mängd ctDNA, och det rekommenderas att prov för analys tas vid progredierande sjukdom. För analys av eventuell förekomst av BRCA1/2 i ctDNA kan man kontakta sitt lokala Patologilaboratorium som sedan kan ansvara för vidare förmedling om metod ej finns tillgänglig lokalt.

Inför prediktiv testning bör patienten informeras muntligt och skriftligt om att analysen avser att upptäcka BRCA1/2-mutation för eventuell behandling, men att testningen också innebär att man undersöker en potentiellt ärftlig ökad risk för cancersjukdom. Om BRCA-mutation påvisas i vävnadsprov bör patienten rekommenderas blodprov för att fastställa om mutationen är somatisk eller konstitutionell. Vid påvisad konstitutionell mutation bör patienten få information om att hans släktingar kan ha ökad risk för cancer och att onkogenetisk utredning rekommenderas.

För patienter som inte bedöms tåla någon av de ovanstående sjukdomsspecifika behandlingarna kan tillägg av dexametason 0,5 mg dagligen eller prednisolon 10 mg dagligen minska PSA-värdena (effekt ses hos omkring en femtedel av patienterna) 88041529-9fd6-4202-a00a-eef2e381927b526100224100209. Dexametason är sannolikt mer effektivt än prednisolon fdbc5a56-73dc-4a8b-8b26-acfad048a8495271002241002091593755e-261d-4f04-bb39-3c204ac5029d528100224100209. Det är oklart om dessa effekter på PSA återspeglar en kliniskt betydelsefull effekt på cancersjukdomen. Kortison används också i kombination med cytostatika och abirateron. Vid behandling med kortison under mer än 3 månader bör profylax ges mot osteoporos (⊕⊕⊕⊕).

Det finns viss dokumentation som talar för effekt av medroxiprogesteronacetat som behandling för kastrationsresistent prostatacancer 1ca6ff0d-3cc7-47f0-9e8e-7a484bae9529529100224100209.

Symtomlindring och livskvalitet har högsta prioritet i ett sent skede av sjukdomen. Samverkan mellan olika vårdgivare är då nödvändig för god vård. Min vårdplan ska uppdateras i samråd med patienten.

Rehabiliteringsbehovet bör bedömas fortlöpande med hjälp av samtal och strukturerade instrument (enkäter). "Hälsoskattning för cancerrehabilitering" är ett sådant instrument som rekommenderas för strukturerad bedömning av rehabiliteringsbehov (Regionala cancercentrum/Bedömning av rehabiliteringsbehov), se kapitel 15 Biverkningar: omvårdnad, rehabilitering och behandling.

Kontaktsjuksköterskan ansvarar för att i god tid ta kontakt med primärvård, palliativ enhet, urologisk eller onkologisk klinik eller hemsjukvård. Kontaktsjuksköterskan bör vid behov förmedla kontakt med kurator, dietist eller annan specialkompetens.

Omvårdnaden beror på typen av behandling. Patienten ska dock alltid erbjudas muntlig och skriftlig information om behandlingens syfte, duration och biverkningar. Det är viktigt att den ansvariga sjuksköterskan efterfrågar symtom, inte minst på ryggmärgskompression och uremi, och följer upp de insatta omvårdnadsåtgärderna.

Illamående bör bedömas på ett strukturerat sätt i samband med cytostatikabehandling. Se även Nationellt vårdprogram för palliativ vård.

De nya behandlingsmetoder som nu kommer för patienter med prostatacancer kräver systematisk uppföljning och kontroll av biverkningar, för att sjukvården ska få kunskap om vilka omvårdnadsåtgärder som krävs och som har effekt.