Till sidinnehåll
Kunskapsbank för cancervården Till cancercentrum.se

Primär behandling av prostatacancer utan spridning

10.1

Val av behandling

10.1.1

Bedömning av prognos, riskgrupper

Prognosen vid prostatacancer är beroende av cancerns utbredning, som korrelerar till stadium och PSA-nivå, och av dess differentieringsgrad, värderad med Gleasonsumma. Obehandlad prostatacancer utan påvisad metastasering delas in i fyra riskgrupper:

Riskgruppsindelning

Mycket låg risk

T1c, ≤ 8 mm cancer totalt i ≤ 4 av 8–12 systematiska biopsikolvar, PSA-densitet < 0,15 µg/l/cm3

Övrig lågrisk

T1–T2a, Gleasonsumma ≤ 6 och PSA < 10 µg/l som inte uppfyller kriterierna för mycket låg risk

Mellanrisk

T2b och/eller Gleasonsumma 7 och/eller PSA 10–19,9 µg/l

Högrisk

T2c–T3 och/eller Gleasonsumma 8–10 eller utbredd växt av Gleasonsumma 4 + 3 = 7 i mer än hälften av samtliga systematiska biopsikolvar, och/eller PSA ≥ 20 µg/l

Utan kurativt syftande behandling är risken att dö i prostatacancer inom 10–15 år efter diagnos under 10 % vid lågriskcancer och 20 % vid mellanriskcancer (gradering och diagnostik före 2005, vilket innebär att mer än hälften av lågriskcancrarna idag skulle ha bedömts som mellanriskcancer) (Rider et al., 2013). Högriskcancer medför betydligt högre risk för död i prostatacancer, 20–30 % inom 5 år (Rider et al., 2013). Detta är bakgrunden till att rekommendationerna i 10.1.4 indelas beroende på patientens förväntade kvarvarande livstid.

För att bedöma den individuella patientens prognos och kunna välja lämplig behandlingsmetod måste man väga samman palpationsfynd, utbredning av Gleasongrad 4–5 i biopsier, PSA-värde, PSA-densitet och utvecklingstakt av PSA.

Risken för återfall efter olika former av kurativt syftande behandling kan uppskattas med hjälp av nomogram. Även sannolikheten för extraprostatisk cancerväxt och lymfkörtelmetastasering kan värderas med nomogram. Uppgifterna kan användas som stöd i behandlingsbeslut och i diskussion med patienten.

10.1.2

Betydelse av förväntad överlevnad

När man ska avgöra om kurativt syftande behandling ska ges eller inte måste man ta hänsyn till patientens förväntade kvarvarande livstid utan prostatacancern. Den genomsnittliga kvarvarande livstiden för svenska män i olika åldrar går att få från Statistiska centralbyrån. Exempelvis lever 75-åriga män i genomsnitt ytterligare 11 år. Den förväntade kvarvarande livstiden hos en enskild individ är däremot svår att uppskatta. Den är betydligt längre för män utan allvarliga sjukdomar eller riskfaktorer, t.ex. rökning och övervikt med dålig fysisk kondition. Livstiden i den nära släkten ger också en vägledning om en persons förväntade livstid. Åldern får alltså vägas samman med det allmänna hälsotillståndet samt förekomsten av övriga sjukdomar och andra riskfaktorer för död.

10.1.3

Specialistbedömning, ny medicinsk bedömning (second opinion)

Rekommendationer

  • Män med prostatacancer som kan vara aktuella för kirurgi eller strålbehandling bör träffa både en uro-onkolog och en urolog som utför radikal prostatektomi, gärna samtidigt (⊕).
  • Män med prostatacancer ska informeras om att de har rätt till en ny medicinsk bedömning (second opinion) inom eller utom det egna landstinget (patientlagen 2015). Om de önskar en sådan bör behandlande läkare skriva en remiss och bifoga kopior av relevanta journalhandlingar, PAD-utlåtande, blodprovssvar och bilddiagnostik (klinisk praxis).
10.1.4

Behandlingsvalet

Patientens inflytande

Patientens önskemål ska väga tungt vid valet av behandling. Han ska informeras om de tänkbara fördelarna och nackdelarna med de olika behandlingarna, inklusive riskerna för biverkningar. Han bör få patientinformation om tidig upptäckt prostatacancer (bilaga) och ska få veta att han har rätt till en ny medicinsk bedömning (second opinion).

Bedömning av bäckenorganfunktion inför kurativt syftande behandling.

Följande ska värderas och dokumenteras i journalen (⊕) (förslag till frågeformulär finns som bilaga):

  • Nedre urinvägar: IPSS och resturinmätning för alla patienter.
  • Tarm: Funktion och tidigare anorektala sjukdomar.
  • Sexuell funktion: Erektionsförmåga och dess betydelse för patienten.

Behandlingsalternativ vid prostatacancer med mycket låg risk

  • Aktiv monitorering bör rekommenderas om inte MRT, ombiopsi eller andra faktorer talar för allvarligare cancer och om kurativt syftande behandling skulle kunna bli aktuell senare.
  • Exspektans med eventuell senare hormonbehandling vid påtaglig progress rekommenderas vid förväntad livstid mindre än 10 år (⊕⊕⊕).
  • Strålbehandling och radikal prostatektomi är endast i undantagsfall alternativ till aktiv monitorering.
  • Hormonell behandling bör inte användas.
  • Aktuella studier: SPCG-17

Behandlingsalternativ vid övrig lågriskcancer

  • Aktiv monitorering: Patienter med mer än 10 års förväntad kvarvarande livstid bör i första hand rekommenderas aktiv monitorering och inte omedelbar kurativt syftande behandling.
  • Strålbehandling (extern strålbehandling eller lågdosrat brakyterapi och radikal prostatektomi) bedöms likvärdiga.
  • Exspektans med eventuell senare hormonbehandling vid påtaglig progress rekommenderas vid förväntad livstid mindre än 10–15 år (⊕⊕⊕).
  • Hormonell behandling bör inte användas.
  • Aktuella studier: SPCG-17


Behandlingsalternativ vid mellanriskcancer

  • Strålbehandling eller radikal prostatektomi rekommenderas vid mer än 10–15 års förväntad kvarvarande livstid (⊕⊕⊕).
  • Exspektans med eventuell senare hormonbehandling vid påtaglig progress rekommenderas vid mindre än 10–15 års förväntad kvarvarande livstid (⊕⊕⊕).
  • Aktiv monitorering rekommenderas endast om man initialt är osäker på om kurativt syftande behandling är motiverad eller inte, t.ex. vid förväntad kvarvarande livstid 10–15 år.
  • Primär hormonell behandling bör inte användas.
  • Aktuella studier: SPCG-17


Behandlingsalternativ vid högriskcancer

  • MDK: Patienter med förväntad kvarvarande livstid mer än 5 år kan vara aktuella för kurativt syftande behandling och bör diskuteras på en multidisciplinär konferens eller bedömas på en multidisciplinär mottagning.
  • Strålbehandling i kombination med hormonbehandling eller inklusion i SPCG-15 rekommenderas vid T3 (⊕⊕⊕). Vid T1–2 bedöms radikal prostatektomi och strålbehandling likvärdiga på gruppnivå (⊕⊕), så individuella faktorer får styra behandlingsvalet.
  • Primär hormonell behandling rekommenderas för patienter med mer än 5 års förväntad kvarvarande livstid som av något skäl inte är aktuella för kurativt syftande behandling, samt för dem med kortare förväntad kvarvarande livstid som har symtom av cancern.
  • Exspektans med eventuell senare hormonbehandling vid progress rekommenderas för symtomfria patienter med mindre än 5 års förväntad kvarvarande livstid.
  • Aktiv monitorering rekommenderas inte.
  • Aktuella studier: SPCG-15
10.1.5

Operation eller strålbehandling?

Såväl extern strålbehandling som radikal prostatektomi har i randomiserade studier visats ge förlängd överlevnad jämfört med exspektans och hormonell behandling för män med prostatacancer diagnostiserad före PSA-testning blev vanlig i den manliga befolkningen (Bill-Axelson et al., 2014; Widmark et al., 2009). Den enda randomiserade studie som direkt jämför strålbehandling (extern) med radikal prostatektomi visade efter 10 års uppföljning ingen skillnad i prostatacancerspecifik dödlighet (Hamdy et al., 2016).

Det finns observationsstudier som visar lägre risk för metastaser och död i prostatacancer efter operation än efter strålbehandling (Hoffman et al., 2013; Sooriakumaran et al., 2014; Stattin et al., 2010), men skillnaden i behandlingseffekt förklaras sannolikt av att de patienter som fick strålbehandling från början hade sämre prognos (Robinson et al., 2018). Samsjukligheten påverkar endast total dödlighet och inte prostatacancerdödlighet (Rajan et al., 2017). I en retrospektiv studie av män med icke-metastaserad prostatacancer med Gleasonsumma 9–10, jämfördes radikal prostatektomi (eventuellt följd av lokal strålbehandling och/eller hormonbehandling), extern strålbehandling kombinerad med hormonbehandling, och extern strålbehandling kombinerad med högdosrat brakyterapi och hormonbehandling. Dödligheten i prostatacancer var signifikant lägre efter den senare kombinationsbehandlingen än efter de både andra behandlingsmodaliteterna (Kishan et al., 2018). Eftersom ingen av de ovan nämnda studierna var randomiserade, kan de inte ligga till grund för rekommendationer.

När man väljer behandlingsmetod ska patientens egna synpunkter väga tungt. En önskan att undvika biverkningar av hormonell behandling kan tala för operation vid högriskcancer, men en primär operation kan följas av postoperativ strålbehandling, med risk för andra biverkningar.

Många patienter får höra att ett argument för operation och mot strålbehandling är att ”man kan ge strålbehandling vid ett återfall efter en operation, men det går inte att operera om man får ett återfall efter strålbehandling”. Detta är inte korrekt. Dessutom kan behovet av postoperativ strålbehandling i vissa fall vara en nackdel i förhållande till primär strålbehandling. Argumentet bör därför inte användas av sjukvårdspersonal i diskussioner om behandlingsval.

En nordisk randomiserad studie (SPCG-15) jämför kirurgi med strålbehandling vid lokalt avancerad prostatacancer. Vi rekommenderar att alla enheter som behandlar denna patientgrupp deltar i studien och att samtliga patienter som kan inkluderas erbjuds deltagande.

Följande tillstånd talar för operation och mot strålbehandling (⊕⊕):

  • Anorektala sjukdomar som t.ex. ulcerös kolit och fistulerande Crohns sjukdom (relativ kontraindikation).
  • Betydande infravesikal obstruktion (svår att behandla efter strålning).
  • Proximal uretrastriktur (även om den är åtgärdad).
  • Uttalad neuromuskulär funktionsstörning i de nedre urinvägarna eller uttalade trängningsbesvär av andra orsaker (stor risk för biverkningar som är svårare att behandla efter strålbehandling).
  • Mycket stor prostatavolym (> 70–90 cm3) orsakad av godartad prostataförstoring (risk för obstruktion, stor strålvolym). Neoadjuvant hormonbehandling brukar minska prostatavolymen med omkring 30 %.
  • Låg ålder. Vid strålbehandling finns på lång sikt en liten men med tiden ökande risk för sekundär malignitet (Jin et al., 2014). Denna bör vägas in för patienter med förväntad kvarvarande livstid mer än 20 år, särskilt vid låg- och mellanriskcancer eftersom risken då är liten för att patienten ska avlida av sin prostatacancer.

Följande tillstånd talar för strålbehandling och mot operation (⊕⊕): 

  • Utbredd cancer med stor sannolikhet för extraprostatisk cancer (särskilt apikalt): stor risk för cancer i resektionsranden.
  • Betydande inslag av Gleasonmönster 5 talar för kombinationsstrålbehandling (högdosrat brakyterapi och extern strålbehandling i kombination med hormonbehandling).
  • Anestesirisk (t.ex. lung- och hjärtsjukdom).
  • Hög risk för tromboembolism, t.ex. APC-resistens.
  • Kraftig bukfetma gör operation tekniskt svår, men är ett mindre problem vid robotassisterad laparoskopisk operation, om inte fetman är så kraftig att det är en anestesiologiskt ökad risk med laparoskopi.
10.2

Metoder för lokalbehandling

10.2.1

Aktiv monitorering

Aktiv monitorering rekommenderas för de flesta män med lågrisk prostatacancer. Med modern selektion och monitorering är risken för män med lågriskcancer att drabbas av metastaserad sjukdom under 1 % på 10 års sikt (Carlsson et al., 2019; Tosoian et al., 2020). Även män med mellanrisk prostatacancer kan vara aktuella för aktiv monitorering, men kunskaperna om aktiv monitorering för denna patientgrupp är begränsad (Klotz, 2019). Aktiv monitorering vid mellanrisk prostatacancer är därför främst aktuell vid mycket litet inslag av Gleasonmönster 4 och för män med så kort förväntad kvarvarande livstid att kurativt syftande behandling endast skulle vara aktuell vid progress till högriskcancer.

Information till patienten. Vid diagnosbesked för lågrisk prostatacancer bör patienten få veta att det som har påvisats i biopsierna inte är farligt. Vid cancer mycket låg risk bör operation och strålbehandling i normalfallet inte ens diskuteras som alternativ till aktiv monitorering. Däremot bör risken för en icke detekterad, mer allvarlig cancer värderas och diskuteras. Patienten ska få information om vad aktiv monitorering och kurativt syftande behandling innebär.

Utredning före aktiv monitorering (⊕⊕ om inget annat anges): Kompletterande utredning bör genomföras 2-6 månader efter att diagnosen har ställts. Ju längre förväntad kvarvarande livstid patienten har, desto viktigare är det att man försäkrar sig om att patienten inte dessutom har en allvarlig prostatacancer.
Omgranskning av PAD kan övervägas, särskilt vid utbredd cancer. Cancer med kribriforma mönster (klassificeras som Gleasonmönster 4) och områden med intraduktal cancer är förenade med hög risk för metastasering (Kweldam et al., 2016; Varma et al., 2019), vilket innebär att aktiv monitorering är olämpligt.

  • Efter primär diagnostik med systematiska dorsala biopsier utan föregående MRT: MRT bör utföras och riktade biopsier tas mot tumörmisstänkta områden (PI-RADS 4-5, eventuellt även mot PI-RADS 3); vid mycket hög PSA-densitet bör även ventrala biopsier tas (Figur 5. ). Om MRT på grund av kontraindikationer inte kan utföras, bör ventrala biopsier tas om PSA-densiteten är över 0,15 µg/l/cm3 (Bratt et al., 2019).
  • Efter primär diagnostik med MRT och riktade biopsier, utan systematiska biopsier: Områden med PI-RADS 4-5 bör ombiopseras (inte nödvändigt vid mycket liten PI-RADS 4, ⊕). Vid PSA-densitet > 0,15 µg/l/cm3 bör även dorsala systematiska biopsier tas. Vid mycket hög PSA-densitet bör både dorsala och ventrala biopsier tas (Figur 5. ) (⊕).
  • Efter primär diagnostik med MRT och riktade plus systematiska dorsala biopsier: Områden med PI-RADS 4-5 bör ombiopseras (inte nödvändigt vid mycket liten PI-RADS 4, ⊕). Vid mycket hög PSA-densitet bör även ventrala biopsier tas (Figur 5. ) (⊕).

Faktorer som talar emot, men inte utesluter, aktiv monitorering (⊕⊕):

  • PSA-densitet > 0,2 µg/l/cm3 (Hansen et al., 2017; Venkitaraman et al., 2007).
  • Kvot f/tPSA < 0,1 i frånvaro av infektionsanamnes och inflammation (Selvadurai et al., 2013).
  • Ventral cancer vid kontraindikation för MRT (svår att följa med biopsier).
  • Känd mutation i BRCA2 talar starkt emot aktiv monitorering, eftersom cancern är genetiskt instabil och tidigt utvecklar metastatisk potential (Akbari et al., 2014; R. A. Taylor et al., 2017).

Inklusion i studier: Kunskaperna om aktiv monitorering är bristfälliga, särskilt vid mellanriskcancer. Patienterna bör därför om möjligt inkluderas i SPCG-17 eller någon annan prospektiv studie.

Uppföljning (⊕⊕): Ansvarig för uppföljningen bör vara en urolog. Risken för metastaserad sjukdom är kraftigt ökad patienten inte följs upp enligt fastlagda riktlinjer (Soeterik et al., 2019). Vi rekommenderar PSA-prov var 4:e månad första året, därefter halvårsvis, och palpation minst årligen. Ställningstagande till systematisk ombiopsi med minst 10 kolvar bör göras med 2-3 års intervall, så länge kurativt syftande behandling skulle kunna vara aktuell. Ökning av PSA-värdet under en 2-årsperiod med > 2 µg/l (> 1 µg/l med 5-alfareduktashämmare) bör i första hand föranleda MRT, följd av riktade och/eller systematiska biopsier. Om MRT inte visar någon misstänkt tumör, PSA-densiteten är < 0,15 µg/l/cm3 och PSA-värdet inte har ökat med mer än 1 μg/l under de senaste 2 åren (< 0,5 μg/l vid behandling med 5-alfareduktashämmare), är det rimligt att avstå från ombiopsi (Abdi et al., 2015; Glass et al., 2019; Hansen et al., 2017; Venderink et al., 2017). Tillväxt av en biopsiverifierad cancertumör med MRT bör i de flesta fall leda till riktade biopsier, men i vissa fall till behandling (se nedan). Kunskaperna aktiv monitorering med MRT är bristfällig (Glass et al., 2019). Uppföljning med enbart MRT och riktade biopsier bör därför endast utföras inom ramen för forskningsprojekt (SPCG-17).

5-alfareduktashämmare (⊕⊕⊕): Progress av lågriskcancer bromsas av dutasterid (Fleshner et al., 2012), sannolikt även av finasterid. Båda preparaten ökar sensitiviteten för PSA-testning att upptäcka cancer med Gleasonsumma 7–9 (Andriole et al., 2011; Marks et al., 2006). Vid samtidig benign prostataförstoring bör man därför överväga behandling med 5-alfareduktashämmare.

Indikationer för kurativt syftande behandling (⊕⊕): Ju längre patientens förväntade kvarvarande livstid är, desto lägre bör tröskeln vara för att rekommendera kurativt syftande behandling vid fynd av eller tecken på mer allvarlig cancer under monitoreringen. Omvänt kan aktiv monitorering fortsättas även vid fynd av Gleasongrad 4 hos patienter med omkring 10 års förväntad kvarvarande livstid. För patienter med förväntad livstid över 10 år rekommenderas kurativt syftande behandling vid:

  • Biopsifynd:
    • Fynd av Gleasongrad 5.
    • Mer än några få millimeter Gleasongrad 4.
    • För friska män under 60 års ålder med mycket utbredd Gleasongrad 3, eftersom sannolikheten är stor för icke-detekterad Gleasongrad 4 (Bratt et al., 2015).
  • PSA-utveckling:
    • Ökning av PSA-värdet under en 2-årsperiod med > 2 µg/l (> 1 µg/l med 5-alfareduktashämmare) (D'Amico et al., 2007) bör föranleda behandling för män vars tidigare biopsifynd legat på gränsen till en behandlingsrekommendation. För övriga män bör sådan PSA-ökning föranleda MRT, följd av riktade och/eller systematiska dorsala och ventrala biopsier.
    • Ett enstaka ökat PSA-värde bör inte föranleda behandling, utan följas upp med ett nytt PSA-prov inom någon månad.
  • Progress enligt MRT: Kunskaperna om betydelsen av förändringar över tid för lesioner på MRT är bristfällig (Glass et al., 2019). Tillväxt av en biopsiverifierad cancertumör med MRT bör i första hand leda till riktade biopsier, men om även andra faktorer talar för behandling (t ex ökande PSA-värden), är det rimligt att rekommendera behandling även utan biopsi.
  • Patientens önskemål. Vid prostatacancer med mycket låg risk utan indirekta tecken på mer allvarlig cancer bör mannen dock i första hand få upprepad information om att den påvisade cancern inte är farlig.

Att avsluta aktiv monitorering: När kurativt syftande behandling vid eventuell progress inte längre är aktuell ska detta göras klart för patienten. Därefter bör han följas upp med exspektans utan kurativ intention.

10.2.2

Exspektans

Exspektans (engelska: ”watchful waiting”) definieras som uppföljning av obehandlad prostatacancer hos en man när kurativt syftande behandling inte bedöms vara aktuell vid senare progress. Orsaken till att man väljer exspektans istället för aktiv monitorering är vanligen att mannens ålder eller samsjuklighet gör det mycket osannolikt att cancern ska utvecklas till en livshotande sjukdom innan mannen dör av någon annan orsak, men en del män väljer exspektans för att slippa biverkningar av en behandling som kanske inte förlänger deras liv.

För något årtionde sedan innebar exspektans ofta att man avvaktade med behandling tills cancern orsakade symtom (”symtomstyrd behandling”), men numera finns det god evidens för att tidigt insatt hormonell behandling ger längre överlevnad vid lokalt avancerad sjukdom och vid PSA-värden över 30-50 µg/l, redan på några års sikt ("Immediate versus deferred treatment for advanced prostatic cancer: initial results of the Medical Research Council Trial. The Medical Research Council Prostate Cancer Working Party Investigators Group," 1997; Studer et al., 2008; Thomsen et al., 2015). Det finns även evidens för att lokal strålbehandling förlänger livet för män med lokalt avancerad och spridd sjukdom (Burdett et al., 2019; Denham et al., 2011; Mottet et al., 2012; Widmark et al., 2009). En svensk observationsstudie har visat att dödligheten i prostatacancer är betydande så sent som 15-20 år efter påbörjad exspektans (Popiolek et al., 2013). Samtliga dessa studier talar för att man bör ha en mer aktiv uppföljning av män i exspektans än tidigare, så att man kan upptäcka en lokal progress (ofta förenad med högre Gleasonsumma) och då åtminstone överväga att påbörja hormonell behandling, eventuellt i kombination med lokal strålbehandling.

Uppföljning (⊕⊕): Ansvarig för uppföljningen bör vara en urolog, men kontrollerna kan i många fall utföras av en sjuksköterska vid en urologisk enhet. I vissa fall kan uppföljning i primärvården vara lämpligare, t ex vid svår samsjuklighet eller av geografiska skäl. Målet med uppföljningen är att upptäcka lokal progress och metastasering innan sjukdomen ger symtom. Vi rekommenderar PSA-prov halvårsvis och palpation årligen för de flesta patienter, men det är rimligt att avstå från palpation för symtomfria patienter med en icke palpabel lågriskcancer och stabilt PSA-värde, samt för symtomfria patienter med mycket kort förväntad kvarvarande livstid (< 5 år). Även dessa män bör få åtminstone en telefonkontakt med en läkare eller en sjuksköterska med 6-12 månaders intervall.

10.2.3

Radikal prostatektomi

Rekommendationer

  • Trombosprofylax (⊕⊕⊕): Vid laparoskopisk, okomplicerad radikal prostatektomi hos patienter utan riskfaktorer är risken för tromboembolism så liten att trombosprofylax inte rekommenderas ("Thromboprophylaxis,"). Vid tidigare tromboembolism, konstaterad trombosbenägenhet (APC-resistens), multipla andra riskfaktorer för tromboembolism och vid samtidig lymfkörtelutrymning bör profylax med lågmolekylärt heparin ges i 4 veckor ("Thromboprophylaxis,").
  • Infektionsprofylax (⊕⊕): Om det finns en färsk negativ urinodling preoperativt är antibiotikaprofylax inte nödvändig. Om det saknas svar på urinodling ges en engångsdos trimetoprim-sulfa före operationen. Patienter med konstaterad eller förmodad bakteriuri (t.ex. på grund av blåskateter eller positivt nitrit-test) bör behandlas enligt resistensmönster från urinodling.
  • Lymfkörtelutrymning kan övervägas vid högriskcancer, i så fall utvidgad.

Radikal prostatektomi utförs med öppen retropubisk teknik, traditionell laparoskopisk transabdominell teknik eller som robotassisterad laparoskopisk transabdominell prostatektomi. Fördelarna med den robotassisterade tekniken jämfört med öppen operation är minskad blodförlust, mindre risk för blodtransfusion, kortare vårdtid, lägre risk för reoperation och kortare katetertid, men operationstiden är längre och kostnaden högre (Gandaglia et al., 2014; Wallerstedt et al., 2015). Samtidig iliakal lymfkörtelutrymning ökar risken för komplikationer. Vid laparoskopisk transperitoneal utrymning är risken för lymfocele lägre än vid öppen kirurgi. Jämförande studier har inte visat någon säker skillnad mellan operationsteknikerna när det gäller onkologiska och funktionella resultat (Ficarra et al., 2012; Gandaglia et al., 2014; Haglind et al., 2015; Novara, Ficarra, Mocellin, et al., 2012; Novara, Ficarra, Rosen, et al., 2012).

Överväganden om nervsparande operationsteknik: Såväl cancerns karaktäristika som patientens ålder och preoperativa erektionsförmåga påverkar beslutet om man ska använda nervsparande operationsteknik eller inte. Detta bör diskuteras med patienten före operationen. Graden av nervsparande (intrafasciellt/interfasciellt/seminervsparande/inte nervsparande, uni- eller bilateralt) bör anges i operationsberättelsen. De flesta patienter kan erbjudas åtminstone unilateralt nervsparande operation. Nervsparande teknik minskar risken för bestående urinläckage (Steineck et al., 2015); det finns därför anledning att göra en nervsparande operation även hos män med nedsatt erektionsförmåga. Vid hög risk för extrakapsulär cancerväxt (www.mskcc.org/nomograms) rekommenderas resektion av den neurovaskulära bunten för att minska risken för att lämna kvar cancer. Om detta görs bilateralt får man räkna med bestående erektionssvikt som inte går att behandla med perorala läkemedel.

Iliakal lymfkörtelutrymning ökar risken för komplikationer, men det terapeutiska värdet är oklart (Fossati et al., 2017). Fynd av multipla lymfkörtelmetastaser påverkar handläggningen vid recidiv, se avsnitt 12.1.

Biverkningar: De flesta patienter får urinläckage när katetern avlägsnats efter 1–2 veckor. Läckaget minskar vanligen påtagligt under de första veckorna efter operationen. För dem som fortfarande läcker efter 3 månader minskar läckaget långsammare under det första året efter operationen. Risken för bestående urinläckage ökar med stigande ålder och med mindre grad av nervsparande dissektion (Steineck et al., 2015; Wallerstedt et al., 2013). Den är också högre för män med funktionsrubbningar i de nedre urinvägarna.

Samtliga patienter får räkna med att erektionsförmågan försämras efter operationen. Om operationen har utförts med nervsparande teknik, kan funktionen sedan förbättras under några år. Risken för bestående erektil dysfunktion varierar mellan 10 och 100 % beroende på ålder, erektionsförmåga före ingreppet och kirurgisk teknik. I en stor, svensk multicenterstudie hade något färre män erektil dysfunktion ett år efter en robotassisterad operation (70 %) än efter en öppen operation (75 %) (Haglind et al., 2015).

10.2.4

Primär extern strålbehandling

Rekommendationer

  • 78 Gy/39 fraktioner tillsammans med 2–3 års neoadjuvant och adjuvant hormonell behandling är standard för primär extern strålbehandling vid högrisk prostatacancer (⊕⊕⊕).
  • Ultrahypofraktionerad behandling med 6,1 Gy/7 fraktioner under 15–17 dagar och moderat hypofraktionerad behandling 60 Gy/20 fraktioner har likvärdig effekt med 78 Gy/39 fraktioner vid mellanrisk prostatacancer, utan ökad risk för sena biverkningar (⊕⊕⊕). Moderat hypofraktionerad behandling ges varje vardag medan ultrahypofraktionerad ges varannan dag.
  • Dosplanering bör baseras på DT eller MRT efter att metallmarkörer implanterats med antibiotikaprofylax (⊕⊕).
  • MRT bör användas vid targetdefinition.
  • Sädesblåsorna bör inkluderas i strålvolymen vid T3b (klinisk praxis).
  • Strålbehandling av iliakala lymfkörtelstationer bör ske inom ramen för klinisk forskning.

Den tekniska utvecklingen har medfört att extern strålbehandling med fotoner numera kan ges med högre precision. Därmed kan man ge högre doser med bättre effekt och mindre risk för biverkningar (Lumen et al., 2013; Viani et al., 2009). Tre randomiserade studier har visat att strålbehandling mot primärtumören som tillägg till hormonbehandling minskar dödligheten vid högriskcancer (huvudsakligen T3) (Denham et al., 2011; Mottet et al., 2012; Widmark et al., 2009). Stråldosen som gavs i dessa studier är något lägre än vad som anses vara standard idag.

Hypofraktionering: Moderat hypofraktionering (2,5–3,4 Gy/fraktioner) har i flera randomiserade studier visats ha lika god effekt och ge samma grad av biverkningar som standardbehandling (78 Gy/39 fraktioner) för män med mellanriskcancer (en liten andel av männen i studierna hade högriskcancer) (Catton et al., 2017; Dearnaley et al., 2016; Hickey et al., 2019; Incrocci et al., 2016; W. R. Lee et al., 2016). Dessa studier visar att det är möjligt att reducera den totala behandlingstiden med hälften för patienten med bibehållen effekt.

Ultrahypofraktionering med 42,7Gy/7 fraktioner som behandling för mellanriskcancer (en liten andel män med högriskcancer ingick) har utvärderats i en stor, randomiserad, skandinavisk studie. Effekt och biverkningar var efter 5 års uppföljning desamma som efter 78 Gy/39 fraktioner (Widmark et al., 2019). Neoadjuvant eller adjuvant hormonbehandling gavs inte i studien.

Akuta biverkningar: Under den senare delen av behandlingen och de följande månaderna får många patienter övergående irritativa urinvägsbesvär och lindriga till måttliga besvär med ökad gasbildning, lösare avföring, slembildning och blödning från ändtarm och analkanal. Symtomen brukar vara som mest intensiva i slutet av strålbehandlingen och de första veckorna efter. Vidare kan patienter med långsamt urinflöde före behandlingen drabbas av övergående urinstämma.

Sena biverkningar. Hit räknas de besvär som uppstår mer än 6 månader efter avslutad strålbehandling. Ändtarmsbesvär enligt ovan men även avföringsinkontinens och smärta kan uppkomma. Med modern strålteknik kan dosen till ändtarmen minskas, vilket minskar risken för sena besvär (Huang et al., 2002). Sena biverkningar från urinvägarna kan yttra sig som trängningsbesvär, minskad blåsvolym och hematuri. Det finns nu långtidsdata från flera stora studier där strålbehandling getts med de doser som rekommenderas i vårdprogrammet (Catton et al., 2017; Dearnaley et al., 2016; Jolnerovski et al., 2017; Rodda et al., 2017) och där dosen till ändtarmen begränsats och specificerats tydligare än i äldre studier. Biverkningsfrekvensen tycks också ligga generellt lägre jämfört med äldre studier (Kuban, 2012). Jämförelsen och värderingen av biverkningsfrekvens över huvud taget försvåras av att det ofta rapporteras enligt olika graderingssystem.

Vid extern strålbehandling given med modern teknik tycks risken för att drabbas av måttliga ändtarmsbesvär någon gång efter det akuta skedet ligga på 10–20 %. Svårare ändtarmsbesvär tycks drabba 1–10 % någon gång under uppföljningstiden. Dock var prevalensen av pågående svåra tarmbesvär efter 5 år klart lägre i de studier som presenterat dessa data. Här ligger siffrorna på 1–2 % talande för att även de sena tarmbesvären ofta klingade av spontant eller kunde lindras framgångsrikt. Sena ändtarmsbiverkningar kan minskas, eller till och med elimineras, genom att gel eller annan substans injiceras mellan prostata och rektum (”rectal spacing”) (Karsh et al., 2018).

Risken för att någon gång drabbas av måttliga eller svåra urinvägsbiverkningar samt prevalensen efter 5 år ligger i studierna på samma nivåer som för ändtarmsbesvär. Patienter som behandlas med perorala antikoagulantia har en ökad risk för blödning som akut eller sen strålbiverkan. Dock är det ovanligt med större, transfusionskrävande blödningar (Choe et al., 2010; Schreiber et al., 2014). Strålbehandling av iliakala lymfkörtlar ger ofta övergående lös avföring (A. C. Muller et al., 2012).

Successivt tilltagande erektionssvikt har rapporterats hos 20–80 % av patienterna efter strålbehandling (Budaus et al., 2012; Mendenhall et al., 2009; Rodda et al., 2017; Wortel et al., 2016). Risken för erektil dysfunktion ökar med åldern och med ökande samsjuklighet, samt efter neoadjuvant och adjuvant hormonbehandling. De flesta yngre patienter med god erektionsförmåga före strålbehandlingen kan behålla erektionsförmågan, medan män med nedsatt förmåga före behandlingen oftast får svår erektionssvikt efter behandlingen.

10.2.5

Brakyterapi: allmänna principer

Brakyterapi innebär att strålkällan placeras mycket nära eller i tumören, i detta fall i prostatakörteln. Två tekniker med olika fysikaliska egenskaper används, högdosrat (HDR) och lågdosrat (LDR).

Vid högdosrat-behandling sätts 15–25 nålapplikatorer i prostata via perineum under vägledning av transrektalt ultraljud. Nålarna sätts med hjälp av en matris enligt en specificerad plan. Läget kan kontrolleras med röntgengenomlysning eller MRT. En individuell dosplan utarbetas baserad på applikatorernas position i prostata och förhållande till riskorgan. Strålningen ges därefter med en Ir-192-strålkälla temporärt (10–20 minuter) i prostatakörteln med en fjärrstyrd efterladdningsutrustning. Behandlingen utförs i spinalanestesi eller narkos under 2–3 timmar.

Tekniken vid lågdosrat brakyterapi är väsentligen densamma som vid högdosrat. Vid lågdosrat-behandling placeras istället 50–90 korn av isotopen Jod-125 permanent i prostatakörteln.

Förutsättningar för att ge prostatabrakyterapi är generellt:

  • IPSS < 20
  • bredd ≤ 50 mm
  • ingen stor tertiuslob
  • ingen utbredd växt i vesiklar, T3b.

Stor körtelvolym utgör inget absolut hinder för brakyterapi. En noggrann värdering med ultraljud före behandling bör dock göras för att bedöma risken för pubic arch interference eller andra tekniska problem vid ingreppet.

10.2.6

Lågdosrat brakyterapi som singelbehandling

Rekommendationer

  • Lågdosrat brakyterapi kan övervägas för patienter med lågriskcancer eller mellanriskcancer med begränsad volym och utbredning av Gleasongrad 4, god funktion i de nedre urinvägarna och lämplig prostataanatomi (se nedan) (⊕⊕).

Patienter för vilka LDR brakyterapi kan vara lämpligt (⊕⊕):
Patienter som utöver generella kriterier för brakyterapi även uppfyller dessa kriterier:

  • maximalt urinflöde > 10–15 ml/s
  • resturin < 50–100 ml
  • IPSS < 12
  • prostatavolym < 50 cm3
  • ingen tertiuslob
  • ingen kvarvarande synlig anatomisk påverkan efter TURP eller TUMT.

Halveringstiden för Jod-125 är 60 dagar. Vid singelbehandling med LDR brayterapi är den lägsta dosen till målvolymen 145 Gy, vilket biologiskt svarar mot 71–74 Gy givet i 2 Gy-fraktioner.

Singelbehandling med LDR brakyterapi har i flera studier visat god onkologisk effekt och låg akut toxicitet efter behandling av låg- och mellanrisk prostatacancer med begränsad volym och inslag av Gleason grad 4-cancer. Flera studier med långtidsuppföljning finns. Randomiserade studier av god kvalitet som jämför med andra kurativa behandlingar saknas dock. Observationsstudier talar för att effekten är jämförbar med extern strålbehandling och radikal prostatektomi vid lågrisk- och mellanriskcancer (Peinemann et al., 2011; Stock et al., 2012; Sylvester et al., 2007).

Biverkningar: De flesta patienterna får tömningsbesvär och täta urinträngningar under några månader till 1 år efter behandlingen, med maximum efter 1–2 månader (Peinemann et al., 2011). Patienter med urineringsbesvär eller infravesikalt avflödeshinder före behandlingen har hög risk att drabbas av svåra sådana biverkningar.

Urinretention drabbar en liten andel av patienterna och bör behandlas med RIK eller kvarkateter (helst suprapubisk). Retentionen hävs vanligen spontant efter några månader. TURP bör inte under några omständigheter utföras inom 6 månader och helst inte inom 12 månader efter implantationen. Övriga tidiga och lokala biverkningar är sällsynta. Patienterna kan återgå till sin normala livsföring några dagar efter implantationen.

Risken för bestående biverkningar anses vara något mindre efter lågdosrat brakyterapi än efter extern strålbehandling och radikal prostatektomi, med undantag för tätare urinträngningar (Peinemann et al., 2011; Sanda et al., 2008). Risken för erektionssvikt är 15–50 % beroende på erektionsförmågan före behandling. Bestående urineringsbesvär drabbar knappt 10 %. Några procent får symtomgivande strålproktit. Några månaders övergående urineringsbesvär kan återkomma några år efter behandlingen (”IPSS flare”).

10.2.7

Högdosrat brakyterapi som singelbehandling

Rekommendationer

  • Högdosrat brakyterapi som singelbehandling bör endast utföras inom ramen för forskningsprojekt och om ingen av standardmetoderna för kurativt syftande behandling är lämplig, t.ex. vid bäckenreservoar efter kolektomi, och om strålbehandling bedöms vara bättre än kirurgi för en patient med ett njurtransplantat eller med inflammatorisk tarmsjukdom (⊕).

Vid HDR som singelbehandling gäller i princip samma förutsättningar som vid LDR. Något större körtelvolym accepteras och en eventuell kvarvarande TURP-kavitet har mindre betydelse.

Vid HDR som singelbehandling används företrädesvis fraktioneringen 10,5 Gy i 3 fraktioner eller 13,5 Gy i 2 fraktioner, vilket biologiskt motsvarar ca 85 Gy resp. 89 Gy givet med 2 Gy fraktioner (beräknat med α/β = 3 Gy, lineärkvadratiska modellen).

Singelbehandling med HDR har i flera studier visat låg akut toxicitet och god biokemisk kontroll (Barkati et al., 2012; Demanes et al., 2014; Demanes et al., 2011; Ghilezan et al., 2012; Rogers et al., 2012; Tselis et al., 2017; Yoshioka et al., 2011). Randomiserade studier av utfall jämfört mot andra strålbehandlingstekniker saknas dock och uppföljningstiderna är kortare än i motsvarande studier för LDR. En japansk retrospektiv långtidsuppföljning med 524 patienter och nästan 6 års uppföljning i median visar lovande resultat (Yoshioka et al., 2017). Flera fraktioneringsregimer från 9 Gy x 7 till 13,5 Gy x 2 förekom dock i studien. En europeisk studie med 448 patienter med låg- och mellanriskcancer visar efter 6,5 års medianuppföljning 98 % biokemisk kontroll, 4,9 % urinvägsbiverkningar av grad 3 men ingen rektaltoxicitet av grad 3 eller 4 (Hauswald et al., 2016). Behandlingen bör förutom i särskilda situationer endast erbjudas inom ramen för vetenskaplig studie. Ett nationellt protokoll är under utarbetande.

10.2.8

Kombinerad högdosrat brakyterapi och extern strålbehandling

Rekommendationer

  • Högdosrat brakyterapi (HDR) i kombination med extern strålbehandling till 50 Gy bedöms likvärdig med extern strålbehandling.
  • Generella förutsättningar för brakyterapi gäller för kombinationsbehandling med HDR.

I Sverige har man sedan lång tid givit 10 Gy med HDR brakyterapi i 2 fraktioner tillsammans med extern behandling 2 Gy till 50 Gy. Total stråldos med kombinationsbehandlingen motsvarar i biologisk dos ca 102 Gy givet i fraktioner om 2 Gy (beräknat med α/β = 3 Gy, lineärkvadratiska modellen).

Stråldoserna till omgivande riskorgan, rektum och blåsa, blir lägre än om motsvarande dos hade givits med enbart extern behandling. Den biologiska stråldosen till prostata och urinrör blir dock högre. Risken för sena rektala biverkningar blir därmed lägre än för extern behandling, medan risken för urinvägsrelaterade biverkningar som t.ex. uretrastriktur blir något högre.

En randomiserad studie av Hoskin (Hoskin et al., 2012) visade förbättrad biokemisk kontroll med HDR 8,5 Gy x 2 kombinerat med extern behandling 2,75 x 13 jämfört med enbart extern med 2,75 Gy x 20. Toxiciteten var lika. Den externa behandlingen i kontrollarmen motsvarar dock lägre biologisk dos än vad som rekommenderas idag, motsvarande 63 Gy givet i fraktioner om 2 Gy. Flera observationsstudier med långtidsuppföljning talar dock för att effekten av kombinationsbehandling HDR är god, inte minst vid högriskcancer (Astrom, Grusell, et al., 2018; Galalae et al., 2014; Kalkner et al., 2007; Martinez-Monge et al., 2012; Wilder et al., 2010; Zwahlen et al., 2010). Se avsnitt 10.3 Neoadjuvant och adjuvant behandling, om indikationer för neoadjuvant och adjuvant hormonbehandling.

10.2.9

Kombinerad lågdosrat brakyterapi och extern strålbehandling

Extern strålbehandling kan också kombineras med LDR brakyterapi, men kombinationen används inte i Sverige. En randomiserad studie har jämfört denna regim med extern strål-behandling (78 Gy) för män med mellanrisk- eller högriskcancer (Dayes et al., 2017; Morris et al., 2017; Rodda et al., 2017). Neoadjuvant och adjuvant hormonbehandling gavs under ett år. Efter drygt 6 års medianuppföljning hade 14 % biokemiskt återfall efter kombinationen med LDR och 25 % efter enbart extern strålbehandling. Det var ingen signifikant skillnad i total överlevnad.

Biverkningar: Övergående måttliga, irritativa urineringsbesvär och lätta besvär från ändtarmen är vanliga. Något fler får bestående urineringsbesvär än efter enbart extern strålbehandling. Risken för bestående ändtarmsbesvär är ungefär densamma.

10.2.10

Strålbehandling med protoner

Protoner har fysikaliska egenskaper som kan ge en mer avgränsad stråle (s.k. ”Bragg peak”) och därmed spara normalvävnad vid behandling. Flera observationsstudier har gjorts vid prostatacancer, och randomiserade studier pågår som jämför protoner med fotonstrålbehandling. Det finns dock inte underlag med publicerade randomiserade studier som kan påvisa en klinisk behandlingsvinst för protoner (Royce et al., 2019). Den första behandlingsenheten för protonstrålning i Norden, Skandionkliniken i Uppsala, öppnade 2015. I dagsläget behandlas inte prostatacancer på Skandionkliniken.

10.2.11

Strålbehandling av regionala lymfkörtelstationer

En registerstudie talar emot överlevnadseffekt av lymfkörtelbestrålning i frånvaro av kliniskt påvisad metastasering (Amini et al., 2015). Strålbehandling av de iliakala lymfkörtelstationerna bör därför endast ges i kontrollerade studier.

10.2.12

Fokal behandling

Rekommendationer

Fokal behandling rekommenderas inte utanför studieprotokoll.

Fokal behandling innebär att endast en del av prostatan behandlas. Syftet är att minska risken för skador på ändtarm, urinvägar och erektionsnerver, jämfört med kirurgi och strålbehandling. Behandlingen utförs i narkos eller ryggbedövning.

Det finns inga randomiserade studier som jämför fokal behandling med kirurgi eller strålbehandling av mellan- eller högriskcancer. De observationsstudier som har redovisats kan inte ge besked om effekten är likvärdig, inte minst som de flesta har kort uppföljning. Det är också oklart hur uppföljningen ska ske och hur återfall efter fokal behandling ska definieras och behandlas.

European Association of Urology bedömer att all fokal behandling är experimentell, eftersom långtidsresultat och jämförande studier mot operation eller strålbehandling saknas. Fokal behandling behöver utvärderas i randomiserade kontrollerade studier för att effektivitet och biverkningsprofil ska kunna bedömas.

Frånvaron av säkra hållpunkter för effekten av olika former av fokal behandling har inte hindrat marknadsföring direkt riktad till patienter.
Typer av fokal behandling

  • Kryoterapi utförs genom att nålar placeras i målområdet via perineum. Tumörvävnaden fryser sönder under monitorering av temperaturen i urinröret och ändtarmen. I en systematisk översikt av 11 studier var medianuppföljningstiden endast 26 månader, vilket innebär att resultat för överlevnad saknas (Valerio et al., 2017).
  • Högintensivt fokuserat ultraljud (HIFU). En ultraljudsstav förs in via ändtarmen och utvecklar värme som riktas mot tumören, samtidigt som ändtarmens slemhinna kyls med vatten. En stor observationsstudie visade låg risk för sjukdomsprogress, metastaser och död i prostatacancer efter 5 år för män med låg- eller mellanriskcancer. Resultatet efter HIFU för högriskcancer var betydligt sämre (Guillaumier et al., 2018).
  • Irreversibel elektroporation (IRE) innebär att cancern destrueras av korta strömimpulser med likström som genereras mellan elektroder placerade i tumören via perineum. Endast ett fåtal studier med mycket kort uppföljning har publicerats (Valerio et al., 2017).
  • Fotodynamisk terapi (PDT) verkar genom att en fotosensibiliserare (ett ämne som gör celler ljuskänsliga) tillförs i tablettform, varefter tumörområdet bestrålas med laserljus via nålar i perineum. Fria syreradikaler bildas som leder till att små näraliggande blodkärl proppas igen, så att cancercellerna dör av syrebrist (Azzouzi et al., 2013; Azzouzi et al., 2017).
  • Laserinducerad interstitiell termoterapi (LITT) är en fokal laserbehandling som genererar värme i tumören, så att cancercellerna dör. Värmen överförs via laserfibrer som placeras transperinealt eller transrektalt. Metoden är under tidig utvecklingsfas (Natarajan et al., 2016).
  • Radiofrekvensablation (RFA) genererar värme med växelström. Elektroder placeras transperinealt i tumören. Långtidsresultat saknas (Valerio et al., 2017).
  • Brakyterapi, såväl lågdosrat som högdosrat, kan ges fokalt. Långtidsresultat saknas (Peach et al., 2016).
10.3

Neoadjuvant och adjuvant behandling

10.3.1

Neoadjuvant hormonbehandling inför kirurgi

Rekommendationer

  • Neoadjuvant hormonbehandling bör inte ges inför radikal prostatektomi.

Flera randomiserade studier har utvärderat effekten av hormonell behandling inför radikal prostatektomi (Shelley et al., 2009). Flera av dem visade att neoadjuvant hormonbehandling vid kliniskt lokaliserad sjukdom minskade andelarna med pT3, pN1 och cancer i resektionsranden, men inte minskade risken för kliniskt återfall efter upp till 7 års uppföljning. Neoadjuvant hormonbehandling försämrar dessutom underlaget för att ta ställning till postoperativ strålbehandling genom att påverka PSA-värdet samt den histologiska bedömningen av extraprostatisk extension, resektionsränder och lymfkörtelmetastasering.

10.3.2

Adjuvant hormonbehandling efter kirurgi

Rekommendationer

  • Adjuvant hormonbehandling efter radikal prostatektomi rekommenderas inte.

En randomiserad studie har visat ökad sjukdomsfri och total överlevnad med adjuvant kastrationsbehandling efter att lymfkörtelmetastasering påvisats vid radikal prostatektomi (Messing et al., 2006). Adjuvant behandling med bikalutamid efter radikal prostatektomi ledde emellertid inte till förlängd överlevnad, vare sig vid lokaliserad eller lokalt avancerad sjukdom (McLeod et al., 2006). Eftersom många av dessa patienter förblir fria från återfall under lång tid och några kan vara botade, finns anledning att vara återhållsam med adjuvant hormonbehandling. Det finns inga randomiserade studier som jämför adjuvant hormonbehandling med tidig hormonbehandling vid ett stigande PSA-värde, men fall–kontrollstudier talar för att man hos en del patienter kan avvakta med behandling i flera år även efter att ett biokemiskt återfall har påvisats, se Kapitel 11.

Behandling av återfall efter kurativt syftande behandling. (Moul et al., 2004; Siddiqui et al., 2008).

10.3.3

Adjuvant strålbehandling efter radikal prostatektomi

Rekommendationer

  • Adjuvant strålbehandling 64–70 Gy/32–35 fraktioner bör i frånvaro av påvisad lymfkörtelmetastasering övervägas vid utbredd cancerväxt i resektionsränderna (mer än omkring 10 mm totalt) (⊕⊕), särskilt vid cancer med Gleasonmönster 5 i resektionsränderna (Cao et al., 2011; Shikanov et al., 2009; Sooriakumaran et al., 2015; van Oort et al., 2010) (⊕).
  • Adjuvant strålbehandling påbörjas tidigast 3–6 månader efter operationen för att läkningen ska hinna avslutas (⊕). För patienter med betydande urinläckage bör man avvakta ännu längre, medan läckaget minskar (⊕).
  • Värdet av att bestråla iliakala lymfkörtelstationer är oklart, men detta kan övervägas inom forskningsprojekt vid hög risk för lymfkörtelmetastasering (Dirix et al., 2014; Morikawa et al., 2011) och om 1–2 metastaser har påvisats ⊕). I sådana fall bör även adjuvant bikalutamid 150 mg dagligen efter strålbehandling mot brösten ges (⊕).

Med adjuvant strålbehandling avses strålbehandling som ges vid hög risk för postoperativt återfall hos patienter med PSA < 0,1 µg/l. Strålbehandling vid postoperativt PSA ≥ 0,1 µg/l och vid senare stigande PSA-värde benämns ”salvage-strålbehandling”, men tekniken är densamma som vid adjuvant strålbehandling.

Adjuvant strålbehandling 60–64 Gy mot prostatabädden har visats minska risken för lokalt och biokemiskt återfall (stigande PSA-värde) med 20 procentenheter för patienter med cancer i resektionsranden eller pT3, utan påvisad lymfkörtelmetastasering (Bolla et al., 2010; I. M. Thompson et al., 2009; Wiegel et al., 2009). Risken för fjärrmetastaser minskade med 10 procentenheter och risken för död i prostatacancer med 8 procentenheter efter 10 år i den av studierna som inkluderat störst andel patienter med negativa prognostiska faktorer. I den av de båda andra studierna som har redovisat uppföljning över 10 år påvisades däremot ingen signifikant skillnad i överlevnad (Bolla et al., 2012). I denna studie sågs en minskad risk för biokemiskt återfall efter strålbehandling enbart om en central omgranskning av PAD kunde påvisa cancer i resektionsranden, då risken för biokemiskt återfall minskade med 30 procentenheter (Van der Kwast et al., 2007). Studien visar att bedömningen av radikalitet är svår. Många använder i dag högre dos (70 Gy) än vad som getts i de randomiserade studierna (60–64 Gy), eftersom modern teknik medför bättre precision och därmed mindre behandlad volym och mindre risk för allvarliga biverkningar.

Det är oklart vid hur högt postoperativt PSA-värde sannolikheten för metastatisk sjukdom är så stor att kompletterande, kurativt syftande strålbehandling inte kan anses indicerad. I två av de tre randomiserade studierna hade en tredjedel av patienterna PSA ≥ 0,2 µg/l postoperativt (Bolla et al., 2005; I. M. Thompson et al., 2009; Wiegel et al., 2009). Även för dessa minskade postoperativ strålbehandling risken för återfall, men man kan ur studierna inte utläsa hur höga PSA-värden de hade.

Omkring hälften av patienterna som inte fick adjuvant strålbehandling i dessa studier förblev återfallsfria efter 5 år. Det skulle innebära en betydande överbehandling om alla patienter med cancer i resektionsranden eller pT3 fick adjuvant strålbehandling. En fall-kontrollstudie talar för att det går bra att avvakta med strålbehandling tills PSA-värdet stiger, i stället för att ge adjuvant strålbehandling vid ett omätbart PSA-värde (Briganti et al., 2012). Även frånvaron av överlevnadsvinst i den randomiserade studien med längst uppföljning talar för detta, eftersom många av dem som inte fick adjuvant strålbehandling i stället fick strålbehandling vid ett stigande PSA-värde (Bolla et al., 2012).

De tre randomiserade studierna inkluderade inte patienter med påvisad lymfkörtelmetastasering (Bolla et al., 2005; I. M. Thompson et al., 2009; Wiegel et al., 2009). Observationsstudier talar dock för att patienter med 3–4 eller fler lymfkörtelmetastaser har generaliserad sjukdom (Abdollah, Karnes, Suardi, Cozzarini, Gandaglia, Fossati, Vizziello, et al., 2014; Engel et al., 2010; Touijer et al., 2014) som sannolikt inte kan påverkas av strålbehandling, medan strålbehandling i kombination med hormonell behandling möjligen kan vara av värde vid 1–2 metastaser (Abdollah, Karnes, Suardi, Cozzarini, Gandaglia, Fossati, Bianchi, et al., 2014; Abdollah et al., 2013; Briganti et al., 2009) (⊕). Värdet av att även strålbehandla de iliakala lymfkörtelstationerna är oklart.

Biverkningar: Postoperativ strålbehandling ökar risken för permanent erektionssvikt och för kvarstående urinläckage, medan besvärlig strålproktit och strålcystit är ovanliga. Återfall av anastomosstriktur blir ofta svårbehandlat efter strålbehandling. Flera återfall av anastomosstriktur är därför en relativ kontraindikation. Om de regionala lymfkörtlarna inkluderas i strålfältet får patienterna ofta lös avföring (A. C. Muller et al., 2012)

10.3.4

Neoadjuvant hormonbehandling i samband med strålbehandling

Rekommendationer

  • Neoadjuvant behandling med GnRH-analog och bikalutamid bör ges inför och under strålbehandling mot högriskcancer och utbredd mellanriskcancer.
  • Behandlingen bör påbörjas omkring 3 månader före strålbehandling och pågå totalt 6 månader (⊕⊕⊕⊕). Vid betydande inslag av Gleasongrad 5 kan strålbehandlingen påbörjas direkt efter hormonbehandlingen (⊕⊕), eftersom många av dessa cancrar åtminstone delvis är hormon-oberoende och fördröjning av strålbehandlingen därmed skulle kunna försämra behandlingsresultatet (⊕).
  • Effekten av GnRH-analogen bör kontrolleras med blodprov för testosteron och PSA innan strålbehandlingen påbörjas (⊕⊕).

Neoadjuvant kombinerad androgen blockad vid mellan- och högriskcancer ökar cancerspecifik, metastasfri och sjukdomsfri överlevnad (D'Amico et al., 2008b; Denham et al., 2011; Jones et al., 2011; Kumar et al., 2006; Pisansky et al., 2015; Shelley et al., 2009; Zumsteg, Spratt, Pei, Yamada, et al., 2013). Det bör dock påpekas att i samtliga studier utom en (Zumsteg, Spratt, Pei, Yamada, et al., 2013) har man använt extern strålbehandling i doser som i dag betraktas som inadekvata (≤ 70 Gy mot prostatakörteln). Det har därför ifrågasatts om neoadjuvant hormonbehandling har någon påtaglig tilläggseffekt vid strålbehandling med de högre doser som ges i dag (Kim et al., 2012). Man får även väga in att en betydande andel av det som i dag klassificeras som mellanriskcancer hade klassificerats som lågriskcancer då de randomiserade studierna genomfördes (klassifikation före respektive efter ISUP 2005). Mellanriskcancer är en heterogen grupp (Zumsteg, Spratt, Pei, Zhang, et al., 2013), och vid begränsad utbredning av Gleasongrad 4 behövs sannolikt inte neoadjuvant hormonbehandling (Castle et al., 2013).

Biverkningarna av neoadjuvant kastrationsbehandling är inte obetydliga, särskilt när det gäller sexuell funktion (White et al., 2015). Kastrationsbehandling ökar risken för akut kardiovaskulär sjukdom, särskilt för män med en nyligen genomgången sådan sjukdom (O'Farrell et al., 2015). Dessa negativa effekter måste vägas mot nyttan av neoadjuvant hormonbehandling (O'Farrell et al., 2015).

Neoadjuvant kombinerad androgen blockad med GnRH-analog och bikalutamid bör ges under 3–6 månader (Denham et al., 2011). Bikalutamid bör påbörjas en vecka före injektionen med GnRH-analog som ”flareprofylax”. Utfallet har varit sämre för patienter som inte fått bikalutamid under hela den neoadjuvanta behandlingen (D'Amico et al., 2008a; Nanda et al., 2010). Om adjuvant bikalutamid planeras, kan för enkelhetens skull dosen 150 mg ges från ”flare-profylaxen” fram till den adjuvanta behandlingen. Bröstbestrålning behövs endast inför singelbehandling med bikalutamid.

10.3.5

Adjuvant hormonbehandling efter strålbehandling

Rekommendationer

  • Adjuvant behandling med bikalutamid under 2–3 år efter en kurativt syftande strålbehandling rekommenderas vid högriskcancer. GnRH-analog är andrahandsval.

Adjuvant GnRH-analog eller bikalutamid under 2–3 år efter en strålbehandling förbättrar överlevnaden för patienter med högriskcancer (Bolla et al., 2005; Horwitz et al., 2008; McLeod et al., 2006; Pilepich et al., 2005; Zapatero et al., 2015). Vid adjuvant behandling rekommenderas i första hand bikalutamid på grund av att det ger mindre biverkningar än GnRH-analoger.

10.3.6

Neoadjuvant och adjuvant behandling med cytostatika

Rekommendationer

  • Adjuvant behandling med docetaxel efter fulldos strålbehandling med neoadjuvant och adjuvant hormonbehandling kan övervägas för män i gott allmäntillstånd med flera prognostiskt ogynnsamma faktorer, t.ex. lokalt mycket avancerad prostatacancer med Gleasonsumma 9–10 och mycket högt eller mycket lågt PSA-värde (⊕⊕).
  • Neoadjuvant behandling med cytostatika rekommenderas inte i samband med strålbehandling (⊕⊕).
  • Neoadjuvant eller adjuvant behandling med cytostatika rekommenderas inte i samband med radikal prostatektomi (⊕⊕⊕).

Den nordiska randomiserade studien SPCG-12 påvisade ingen effekt av adjuvant docetaxel för män med hög risk för metastatiskt återfall efter radikal prostatektomi (Ahlgren et al., 2018).

Två randomiserade studier (SPCG-13 och RTOG 9902) påvisade ingen effekt av att lägga till adjuvant docetaxel eller paklitaxel till neoadjuvant och adjuvant hormonbehandling i samband med extern strålbehandling för män med mellan- eller högriskcancer (Kellokumpu-Lehtinen et al., 2019; Rosenthal et al., 2015). En annan randomiserad studie (GETUG-12), som enbart inkluderade män med högriskcancer (flertalet med många prognostiskt ogynnsamma faktorer), har efter 9 års medianuppföljning rapporterat något lägre andel med biokemiskt återfall hos patienter som fick tillägg av adjuvant docetaxel och estramustin (Fizazi et al., 2015). En ny rapport med längre uppföljning förväntas inom kort.

Tillägg av adjuvant docetaxel till neoadjuvant och adjuvant hormonbehandling i samband med extern strålbehandling, minskade i en randomiserad studie (RTOG 0521) risken för fjärrmetastaser med 5 procentenheter och risken för återfall med 10 procentenheter efter 6 år för män med högriskcancer (flertalet med flera prognostiskt ogynnsamma faktorer) (Rosenthal et al., 2019).

10.3.7

Annan neoadjuvant och adjuvant behandling

Rekommendationer

  • Andra neoadjuvanta och adjuvanta behandlingar bör enbart ges inom ramen för kontrollerade studier.
10.4

Primär hormonell behandling

Rekommendationer

  • Män med låg- och mellanriskcancer ska inte ges hormonbehandling (⊕⊕⊕⊕).
  • Män med högriskcancer: I första hand bikalutamid, i andra hand GnRH-analog (⊕⊕⊕⊕). Män med betydande symtom kan initialt behandlas med GnRH-analog eller kombinerad androgen blockad, för senare byte till bikalutamid (⊕⊕). För symtomfria män med mindre än 5 års förväntad kvarvarande livstid är exspektans ett gott alternativ.
  • Den initiala behandlingseffekten bör utvärderas med prostatapalpation.
  • Kompletterande lokal strålbehandling bör övervägas vid dåligt behandlingssvar och vid senare lokal progress.

Rekommendationerna baseras i huvudsak på tre stora randomiserade multicenterstudier: EPC (Iversen et al., 2006; McLeod et al., 2006), EORTC (Studer et al., 2008) och MRC ("Immediate versus deferred treatment for advanced prostatic cancer: initial results of the Medical Research Council Trial. The Medical Research Council Prostate Cancer Working Party Investigators Group," 1997).

I EPC-studien visade efter 7 års medianuppföljning att bikalutamid förlänger överlevnad och tid till klinisk progress, samt minskar risken för metastasrelaterade komplikationer, för män med lokalt avancerad prostatacancer (McLeod et al., 2006). Vid lokaliserad prostatacancer gav däremot bikalutamid något kortare överlevnad. Effekten av behandling med bikalutamid var beroende av PSA-värdet vid randomisering: effekten var negativ vid PSA < 10 µg/l och positiv vid PSA > 30 µg/l (Iversen et al., 2006). I EORTC-studien gav tidig behandling förlängd överlevnad för patienter med en dubbleringstid för PSA < 1 år eller PSA > 50 µg/l (Studer et al., 2008). MRC-studien visade liknande resultat ("Immediate versus deferred treatment for advanced prostatic cancer: initial results of the Medical Research Council Trial. The Medical Research Council Prostate Cancer Working Party Investigators Group," 1997).

Sannolikheten för lymfkörtelmetastaser ökar vid höga PSA-värden och hög Gleasonsumma. Högriskcancer är sällan lokaliserad och ofta metastaserad, även om en metastasutredning inte påvisar någon spridning, varför den kan jämställas med en lokalt avancerad sjukdom. PSA-utvecklingen över tid är en stark prognostisk faktor; en snabb ökning talar för metastasering och för tidig hormonell behandling, medan prognosen är betydligt bättre vid en långsam ökning. I det senare fallet är det rimligt att avvakta med behandling även vid höga PSA-värden utan symtom och fjärrmetastaser.

10.4.1

Singelbehandling med antiandrogen (bikalutamid)

Icke-steroidala antiandrogener hämmar bindningen av testosteron vid androgen-receptorn utan att minska testosteronnivån i plasma. Endast bikalutamid 150 mg dagligen är registrerat på denna indikation.

Effekt: Effekten på sjukdomen är likvärdig med den vid kastration vid lokalt avancerad prostatacancer utan fjärrmetastaser (Iversen et al., 2010). Vid fjärrmetastasering är medianöverlevnaden endast 6 veckor kortare vid behandling med bikalutamid än vid kastrationsbehandling (Tyrrell et al., 1998). För patienter med begränsad, icke-symtomgivande skelettmetastasering är initial behandling med bikalutamid därför ett alternativ till kastration på grund av lindrigare biverkningar. Vid lokaliserad prostatacancer ger behandling med bikalutamid något sämre överlevnad än placebo (Iversen et al., 2010).

Biverkningar: De flesta patienter utvecklar gynekomasti och bröstömhet. Alla patienter bör därför rekommenderas förebyggande bröstbestrålning (12–16 Gy x 1) (⊕⊕⊕) (Tyrrell et al., 2004; Widmark et al., 2003). Behandlingen med bikalutamid kan påbörjas samma dag som strålbehandlingen ges (⊕⊕⊕). Om det är mycket angeläget att snabbt påbörja behandlingen med bikalutamid, kan den påbörjas någon vecka före strålbehandlingen (⊕). Vid etablerad gynekomasti kan man pröva tamoxifen 20 mg x 1 eller erbjuda en bröstreduktionsplastik (Fradet et al., 2007; Serretta et al., 2012). Övriga biverkningar, inklusive allvarlig levertoxicitet, är sällsynta. Leverblodprov (ALAT) bör kontrolleras efter 1–3 och 4–6 månader. Singelbehandling med bikalutamid ger inte osteoporos. Sexuell dysfunktion samt minskad fysisk och psykisk kapacitet förekommer i betydligt mindre utsträckning än under kastrationsbehandling.

10.5

Omvårdnad och rehabilitering i samband med kurativt syftande behandling

10.5.1

Biverkningar

Rekommendationer

  • Enheter som utför kurativt syftande behandling bör ha strukturerade rehabiliteringsprogram för biverkningar från urinvägar, tarm och sexualfunktion (klinisk praxis). Se även kapitel 15 Omvårdnad och rehabilitering.

Risker för olika biverkningar beskrivs i patientinformationen om tidigt upptäckt prostatacancer (bilaga) och handläggningen av dem i kapitel 15 Omvårdnad och rehabilitering.

Bäckenbottenträning är viktig för rehabilitering av kontinensen. Alla patienter som genomgår radikal prostatektomi bör få träffa en uroterapeut eller fysioterapeut före och efter behandlingen för information om bäckenbottenträning och träningsinstruktion. Inkontinenshjälpmedel bör anpassas individuellt.

Patienten bör tidigt erbjudas information om vilka behandlingar för sexuell dysfunktion som finns att tillgå och om att tidig sexuell aktivitet är bra för återhämtningen. Behandlingen kan bli ekonomiskt kostsam för patienten och är därmed inte en självklarhet för alla. Den sexuella hälsan bör vara ett naturligt inslag i samtalet med läkare och sjuksköterska och ska även kunna erbjudas gemensamt med patientens partner. Patienten ska kunna diskutera sexualfunktionen vid läkar- och sjuksköterskekontakter. Män som har behov av ytterligare professionell hjälp bör få möjlighet till samtal med en sexologiskt utbildad person.

10.5.2

Information och stöd till patienten

Rekommendationer

  • Informationen bör vara både muntlig och skriftlig; patientinformationen framtagen i vårdprogrammet bör delas ut.

Kontaktsjuksköterskan ansvarar, tillsammans med den behandlande läkaren, för att patienten får information om planerad behandling och om de biverkningar som behandlingen kan medföra. Min vårdplan uppdateras i samråd med patienten. Informationen bör vara både muntlig och skriftlig; patientinformationen framtagen i vårdprogrammet bör delas ut.

Patienten ska känna till att han har möjlighet till en ny medicinsk bedömning före behandlingsbeslutet. Patienten bör rekommenderas fysisk aktivitet. Patienter som röker bör informeras om att rökning ökar risken för biverkningar och återfall efter behandlingen, rekommenderas rökstopp och erbjudas hjälp att sluta röka (Foerster et al., 2018).

Patienten behöver ofta mycket stöd och råd under de första månaderna efter behandling. Kontinuitet och tillgänglighet är viktigt. I detta skede är rehabiliteringsplanen ett viktigt verktyg.

Nästa kapitel
11 Behandling av återfall efter kurativt syftande behandling