Kategorisering av tumören

Texten i avsnitt 8.1 baseras på avsnitten i Prostata KVAST dokumentet (se bilaga 5 Bilaga 5 Patologi).

Histopatologisk diagnostik av prostatacancer baseras vanligen på mellannålsbiopsier (MNB) och ibland på biopsimaterial från misstänkt metastas eller är ett incidentellt fynd i preparat från t.ex. TURP, transvesikal adenomenukleation eller cystoprostatektomi.

Prostata är uppbyggd av körtlar och gångar med stroma bestående av bindväv och glatt muskulatur. Organet omger uretras övre del och det genomlöps av ductus ejaculatorius. Körtelvävnadens tre zoner har skilda histologiska och biologiska karakteristika:

• Perifera zonen (PZ) utgör omkring 70 % av vävnaden och är utgångspunkt för flertalet cancrar.
• Transitionszonen (TZ) utgör 5–10 % av vävnaden i icke-förstorad prostata och är den vanligaste utgångspunkten för en godartad prostataförstoring. Maligna tumörer förekommer dock också.
• Centrala zonen (CZ) utgör omkring 25 % av vävnaden och är sällan utgångspunkt för vare sig förstoring, inflammation eller cancer.
• KVAST gruppen i uropatologi har tillsammans med NPCR tagit fram en digital, strukturerad patologimall för besvarande av prostatabiopsier på INCA plattformen (för behörighet finns en ansökan hos RCC). En nationell implementering av patologimallen planeras till 2024. När MRT, biopsier och patologi på mellannålsbiopsier förts in i samma mallsystem på INCA möjliggörs dels återkoppling till radiologen, dels en visuell beskrivning av utredningen i figurer och även en utvärdering av den diagnostiska precisionen.

Förekomst av höggradig prostatisk intraepitelial neoplasi (HGPIN) bör anges i MNB om det inte finns samtidig invasiv cancer. Då risken för cancer är högre om HGPIN ses i flera biopsier bör antalet fraktioner med HGPIN anges i utlåtandet/PAD. Entiteten låggradig PIN finns inte längre.

Intraduktal cancer (IDC) är förenat med sämre prognos oavsett Gleasonsumma och förekomst av IDC ska anges oavsett förekomst av invasiv cancer.

Den helt dominerande cancertypen i prostata är acinärt adenocarcinom (utgör ca 95%). Det finns ovanliga histologiska mönster samt subtyper av acinärt adenocarcinom.

Denna tumör utgör är en annan typ av prostataadenocarcinom som är mer aggressiv än acinärt adenocarcinom. Duktalt adenocarcinom graderas som Gleason grad 4, förutom om det finns förekomst av comedonekros, vilket utgör grad 5.

Småcellig neuroendokrin cancer (SCNEC) är väldigt sällsynt (mindre än 1%) trots det vanligare än storcellig neuroendokrin cancer (LCNEC) och högt differentierad neuroendokrin tumör (NET). LCNEC ses nästan enbart efter androgen blockad och utgör då behandlingsrelaterad neuroendokrin prostatacancer (se nedan). Neuroendokrina tumörer ska ej Gleason graderas. Både SCNEC och LCNEC är ofta blandade med acinärt adenocarcinom (mixed/blandad neuroendokrin neoplasm) och har dålig prognos.

Efter androgen blockad uppvisar en del adenocarcinom komplett eller partiell neuroendokrin differentiering. Dessa tumörer har liknande eller samma klinisk presentation som SCNEC eller LCNEC. De utgör 10-15% av kastrationsresistent prostata cancer. Båda ses ofta blandade med acinärt adenocarcinom.

Adenocarcinom malignitetsgraderas. Gleasonsystemet för att histopatologiskt bedöma primärtumören vid prostatacancer konstruerades 1966. Ursprungligen användes Gleasongrad 1 till 5. Gleasonsystemet har modifierats under åren. Gleasongrad 1 används inte längre. Gleasongrad 2 bör undvikas på MNB, således är den lägsta möjliga Gleasonsumman (GS) i mellannålsbiopsier 3+3=6. Kribriforma mönster av grad 4 har särskilt dålig prognos. Det rekommenderas därför att förekomst eller frånvaro av kribriformt mönster anges i utlåtandet. Det rekommenderas därför att förekomst eller frånvaro av kribriformt mönster anges i utlåtandet vid Gleasonsumma 7 och 8.

Metastaser Gleasongraderas ej. Primärtumören Gleasongraderas ej efter hormon- eller strålbehandling om det ses behandlingseffekt.

På mellannålsbiopsier bildas Gleasonsumman av den primära (dominerande) graden + den sekundära dvs den högsta återstående graden (om denna är högre än den primära) eller den näst vanligaste graden (om det inte finns cancer med högre grad än den dominerande). Om sekundärgraden är lägre än primärgraden och utgör <5% av tumören, räknas den inte med i Gleasonsumman.

Vid riktade mellannålsbiopsier från flera separata lesioner bör varje lesion Gleasongraderas för sig. Först Gleasongraderas varje enskild biopsi, sedan anges en global GS för hela lesionen. Det är viktigt att enskilda cancerlängder per biopsi framgår, eftersom detta har betydelse för uppskattning av tumörvolymen. Den längsta cancerutbredningen i en enskild biopsikolv motsvarar den minsta möjliga tumördiametern.

Om både riktade och systematiska biopsier tagits samtidigt, måste det tydligt framgå av patologiremissen vilka burkar som innehåller riktade och vilka som innehåller systematiska biopsier. Varje enskild lesion erhåller en GS och de systematiska biopsierna erhåller en global GS. Om informationen är inkomplett/saknas då kan en global GS anges för samtliga biopsier dock med hänvisning till detaljerna i utlåtandet.

Studier har påvisat en betydande variation av hur europeiska patologer Gleasongraderar samma MNB-preparat. Detta talar för att det är värdefullt att preparaten eftergranskas och demonstreras inför behandlingsbeslutet, till exempel inför aktiv monitorering hos män med lång förväntad kvarvarande livstid. Den svenska KVAST-gruppen för uropatologi genomför med några års mellanrum en utvärdering av hur olika patologer och patologiavdelningar Gleasongraderar MNB.

Gleasonsumman bedöms enligt samma principer som för systematiska mellannålsbiopsier.

Prostatacancer är multifokal och heterogen till sin natur och ett tredje Gleasonmönster ses ofta i radikala prostatektomipreparat (RP).
Vid RP med upp till två Gleasonmönster i huvudtumören bildas GS av den primära (dominerande) graden + den sekundära (näst mest utbredda) graden. Femprocentsregeln gäller, dvs tumörområden med högre grad och som utgör <5 % ingår inte i GS utan benämns som tertiär grad. Tumörområden av lägre grad än den primära och som utgör <5% ingår inte i GS och får inte heller någon tertiär grad.

Vid RP med tre Gleasonmönster ingår ett tredje mönster av högre grad som utgör >5% i GS som sekundär grad. Utgör det tredje mönstret av högre grad <5% anges det istället som tertiär grad. En RP med ett tredje mönster av lägre grad än den primära och sekundära får ingen tertiär grad.

Ett flertal försök har gjorts att stratifiera GS i prognostiskt relevanta grupper. Vid International Society of Urological Pathology (ISUP)-konferensen 2014 beslutades att rekommendera en gruppering i 5 kategorier, de s k ISUP-graderna (tabell 3). ISUP-graderna innehåller ingen ny information jämfört med Gleasongraderingen. Den kan dock ha ett visst informationsvärde vid kontakt med patient eftersom det blir lättare att förstå att prognosen är god vid ISUP-grad 1 än när man anger graden till Gleasonsumma 6.
Både ISUP- och WHO-klassifikationen rekommenderar att Gleasonsumman och ISUP-graden rapporteras parallellt under överskådlig tid.

Tabell 3. Definition av de fem ISUP-graderna.

Den procentuella andelen av tumören som är Gleason grad 4 (% grad 4) ska rapporteras för både MNB och RP med cancer med GS 7 (ISUP-grad 2 och 3). Syftet är att bättre kunna stratifiera handläggningen av den heterogena gruppen av tumörer med Gleasonsumman 7. Exempelvis kan fall inom ISUP-grad 2 med låg % grad 4 bli föremål för aktiv monitorering. Medan de med utbredd cancer med helt dominerande Grad 4 bör handläggas på samma sätt som de med Gleasonsumma 8.

På MNB kan % andelen grad 4 antingen anges i varje biopsifraktion och som en sammanfattande % vid slutet av utlåtandet, baserat på all cancer i biopsiserien. Alternativt kan % andelen grad 4 anges i den globala GS vid ISUP-grad 2 och 3.

Tumörcellsförband med runda utstansade körtellika formationer. Flera studier har visat att Gleasonmönster 4 med inslag av kribriforma mönster medför högre risk för metastasering och har sämre prognos än andra cancrar med samma Gleasonsumma . Omvänt är prognosen för prostatacancer med Gleasonsumma 7 utan förekomst av kribriforma mönster nästan lika god som för Gleasonsumma 6 .

Enligt WHO 2022 har förekomst av IDC hos patienter med invasiv prostatacancer negativ prognostisk påverkan och det är viktigt att rapportera IDC i utlåtandet.

WHO tar inte ställning till om IDC ska inkluderas i Gleasongraderingen vid samtidig invasiv cancer, men anger att man bör specificera om man följer ISUP eller Genitourinary Pathology Society (GUPS) rekommendationer. ISUP och GUPS har delvis olika ståndpunkter vad gäller intraduktal cancer. KVAST gruppen har valt att främst följa ISUPs rekommendationer.

IDC utan förekomst av invasiv cancer graderas ej. IDC vid samtidig invasiv cancer räknas med i tumörlängd och i GS. Kribriform IDC graderas som Gleasongrad 4 medan solid IDC eller IDC med comedonekros graderas som Gleasongrad 5. Det ska anges i utlåtandet att det finns förekomst av IDC då det har prognostisk signifikans oberoende av GS.

Prostatacancer har en benägenhet att växa längs intraprostatiska nervtrådarna. Tidig direkt spridning av cancer till periprostatisk fettvävnad är ofta associerat med perineural tumörväxt, vilken kan utgöra spridningsväg av cancern utanför prostatan. PNI i prostatabiopsier är associerad med extraprostatisk extension och ökad återfallsrisk efter radikal prostatektomi b07db60f-1057-4bc1-99f8-3d66ea040982164128340100129. Påvisad PNI i mellannålsbiopsi talar därför emot aktiv monitorering.

Extraprostatisk extention (EPE) innebär att cancern infiltrerar ut i fettvävnaden som omger prostata eller utbuktning utanför prostatakörtelns kontur. EPE förekommer ofta i prostatektomipreparat och någon gång i prostatabiopsier.

För invasion i sädesblåsorna (SVI) krävs växt i deras muskelvägg.
Både EPE och, i än högre grad, SVI är förenade med hög risk för återfall.
Mikroskopisk inväxt i blåshalsen utgör pT3a. Infiltration av blåsa och/eller rektum är pT4.

Inflammatoriska infiltrat kan vara akuta eller kroniska. Granulomatös inflammation ses ibland efter BCG-behandling av urinblåsecancer, men kan även ha andra orsaker, t.ex. tuberkulos. Det är väl belagt att en akut febril urinvägsinfektion ökar PSA-värdet. Förhållandet mellan histologiskt påvisad kronisk inflammation och PSA-värdet är däremot inte väl studerat. En meta-analys har visat att förekomst av såväl akut som kronisk inflammation halverar sannolikheten för prostatacancer vid systematiska biopsier, både i den aktuella biopsin och vid ombiopsi . Inflammation har rapporterats som vanligt förekommande i negativa riktade biopsier mot lesioner med PI-RADS 3-5 , men sambandet mellan inflammation och cancermisstänkta lesioner på MRT är ännu för oklart för att medge kliniska rekommendationer.

När prostatabiopsier visar svårvärderad körtelatypi och morfologin inte räcker för att avgöra om biopsin innehåller cancer eller inte, kan immunhistokemiska färgningar ofta vara till hjälp. De viktigaste biomarkörerna för denna frågeställning är basalcellsmarkörer, som högmolekylärt cytokeratin (CK34BE12), cytokeratin 5 och p63. Dessa tre markörer anses likvärdiga i de flesta situationer. De utfaller positivt i benigna körtlar och negativt i cancer. Negativt färgningsutfall i enstaka körtlar ska inte övertolkas, eftersom detta är vanligt även i benign vävnad. Det finns även markörer som är positiva i cancer. Den vanligaste är Alfa-methylacyl-CoA-racemase (AMACR, antikropp p504S). Resultatet av infärgning med AMACR bör tolkas med försiktighet, eftersom både falskt positiva och falskt negativa utfall är vanliga.

Oavsett val av antikroppar är det av yttersta vikt att färgningarna korreleras till morfologin i hematoxylin-eosinfärgade snitt. Immunhistokemi ska bara vara ett stöd i diagnostiken och kan inte ersätta morfologisk bedömning. Övertolkning av immunhistokemiska färgningar kan leda till överdiagnostik av cancer. Det rekommenderar därför inte att samtliga biopsier rutinmässigt färgas immunhistokemiskt .

Enligt UICCs klassifikation bedöms T-stadium enbart med rektalpalpation. Inför kurativt syftande behandling kan MRT ge betydelsefull information, särskilt för delar av prostatan som inte är åtkomliga för palpation. Betydelsen av MRT för stadieindelning beskrivs därför i detalj nedan.

Extraprostatisk extension (EPE): MRT har låg till måttlig sensitivitet och specificitet för bedömning av mikroskopisk cancerutbredning utanför prostatan (pT3) . Direkta tecken till EPE, som mätbar diffusionsinskränkt extraprostatisk tumörkomponent och mätbar vesikelinvasion har högt positivt prediktivt värde . Det finns ett samband mellan lång kapselkontakt och sannolikheten för EPE; sannolikheten ökar med ökande Gleasongrad . Vi rekommenderar linjär mätning av kapselkontakten . Andra indirekta tecken på EPE är: utbuktning av kapseln från en tydlig expansiv tumör förtjockad eller avbruten kapsellinje, oregelbunden pseudokapsel och spikulering ut i periprostatiskt fett.

Vid EPE-bedömning av PI-RADS 4-5 lesioner eller biopsiverifierad cancer rekommenderas en 5-gradig Likertskala. För att tydliggöra vilken skala som används bör graden anges tillsammans med skalstegen (ex vis EPE 3/5)

1. Mycket osannolikt att EPE föreligger. Tumören har inte kontakt med kapseln.
2. Osannolikt att EPE föreligger. Tumören har <12 mm anläggning mot kapseln; inga direkta eller indirekta tecken till EPE.
3. Måttlig sannolikhet att EPE föreligger. Tumören har ≥12 mm anläggning, men det finns inga direkta eller indirekta tecken till EPE, alternativt indirekta tecken med anläggning <12 mm
4. Misstänkt EPE. Tumören har ≥12 mm anläggning och uppvisar indirekta tecken till EPE.
5. Hög sannolikhet för EPE. Tumören växer med mätbar radiell komponent utanför kapseln, oavsett anläggningslängd

Förenklad (före biopsi vid PI-RADS 4–5) respektive 5-gradig skala (biopsiverifierad cancer) rekommenderas på samma sätt för bedömning av inväxt i sädesblåsor (SVI), blåshals (BH) samt nedre sfinkter (NS).

Inväxt i sädesblåsor (SVI): MRT har måttlig sensitivitet för seminalvesikelinvasion. Det vetenskapliga underlaget är begränsat bestående av små studier med låg prevalens av SVI . Mätbar diffusionsinskränkt tumörkomponent i vesiklerna har högt prediktivt värde. Vid utfyllnad av vesikelbasen med lågsignalerande, diffusionsinskränkt tumör anges hög sannolikhet för SVI (Likert 5/5). Vid tydlig SVI bör höjden på inväxten räknad från basen av vesikeln anges i mm. Misstänkt SVI (Likert 4/5) anges om tumören ger förtjockning av nedersta delen av vesikelväggen med diffusionsinskränkning. Om tumören når upp till sädesblåsans inträde i prostata är sannolikheten måttlig (Likert 3/5).

Bedömning av blåshalsen (BH) och nedre sfinkter NS): För optimalt val mellan kirurgi och strålbehandling, samt för att kirurgen ska kunna avgöra om blåshalsen eller en del av den intraprostatiska uretra kan bevaras, bör tumörens relation till blåshals och nedre sfinkter anges. Diffusions-inskränkning nedanför apex talar starkt för inväxt i nedre sfinktern och bör rapporteras . Likert-skalan bör användas.

Bildexempel med beskrivning hur graderingen kan göras finns på Svensk Förening för Medicinsk Radiologi.

Införandet av den nya riskkategorin ”cancer med mycket hög risk” (riskgrupp 5) innebär att de cancrar som är kvar i riskkategorin högriskcancer (riskgrupp 4) har mycket låg sannolikhet för kliniskt betydande lymfkörtelmetastasering som kan detekteras med traditionell bilddiagnostik. I NPCR klassificerades år 2014 till 2019 endast 4 % av fallen med högriskcancer (riskgrupp 4 enligt nuvarande definition) som N1 efter undersökning med DT eller MRT i den nya gruppen mycket hög risk klassificerades 14 % som N1 . Eftersom DT och MRT inte bara har låg sensitivitet, utan även låg specificitet för att detektera lymfkörtelmetastaser vid prostatacancer , är en betydande andel av fynden dessutom falskt positiva. Utredning av regionala lymfkörtlar med DT eller MRT rekommenderas därför inte längre vid högriskcancer, eftersom fynden sällan leder till bättre behandling.

DT och MRT har ungefär samma låga sensitivitet och specificitet för detektion av regionala lymfkörtelmetastaser . Lymfkörtlar i anslutning till iliakakärlen och i mesorektum med kort tvärmått ≥8 mm, avrundad form eller oregelbunden avgränsning bör rapporteras med sida, närmaste blodkärl och mått.

PSMA-PET-DT har högre sensitivitet och specificitet än DT och MRT, men det saknas ännu kunskap om hur PET-fynd som inger misstanke på lymfkörtelmetastaser ska påverka handläggningen .

Skelettet är den helt dominerande lokalen för fjärrmetastaser vid prostatacancer. Därför begränsas den primära utredningen dit, om inte symtomen talar för metastasering till andra organ.

Skelettskintigrafi är standardmetoden för att utreda skelettmetastasering vid prostatacancer. SPECT-DT minskar den diagnostiska osäkerheten hos en stor andel av patienterna och bör utföras i direkt anslutning till skelettskintigrammet vid oklara isotopupptag .

Magnetresonanstomografi (MRT) är ett alternativ till skelettskintigram för att utreda skelettmetastasering. Sensitiviteten för MRT är högre än för skelettskintigrafi, DT och kolin-PET-DT . MRT av enbart kotpelare, bäcken och lårben ger tillfredsställande sensitivitet . Det finns protokoll för att utreda T, N och M samtidigt med MRT . MRT är värdefull vid utredning av skelettsmärta och neurologiska symtom. Bedömningen av benmärgen görs ofta bäst med T1-viktad sekvens, eftersom denna täcker större delen av lilla bäckenet. Lågsignalerande förändringar i benmärgen som avviker från degenerativa förändringar i anslutning till SI- eller höftlederna bör rapporteras. Om diffusionsviktade bilder omfattar det aktuella området bör lesioner med inskränkt diffusion anges som metastasmisstänkta.

Datortomografi (DT) är av värde för att utreda metastaser i bl.a. lymfkörtlar, lever, lungor och skelett, men kan sannolikt inte utesluta skelettmetastasering . DT bör utföras vid utbredda metastaser i rörben för att bidra till bedömningen av frakturrisken (⊕). DT är också indicerad vid misstänkt uretärobstruktion.

Positronemissionstomografi (PET-DT) med fluorid är den känsligaste metoden för att påvisa skelettmetastasering, men specificiteten är tämligen låg . Även PET-DT med PSMA, kolin och acetat är känsligare än skintigrafi . Det saknas ännu evidens för hur små PET-fynd som inger misstanke på skelettmetastaser ska påverka handläggningen.

Skelettröntgen har låg sensitivitet för metastaser, men kan i vissa fall komplettera MRT vid oklara förändringar på skelettskintigrafi och är ofta värdefull för planering av palliativ strålbehandling.