Testning för tidig diagnostik

Algoritmen för testning och diagnostik inom ramen för projekt med OPT bör i görligaste mån följa rekommendationerna i det nationella vårdprogrammet för prostatacancer. När det gäller kompletterande tester för män med PSA över en viss nivå är emellertid förutsättningarna annorlunda i en screeningliknande testning som i OPT, jämfört med klinisk diagnostik. Vårdprogramsgruppen har därför bedömt dessa testers specifika värde för OPT tillsammans med den nationella arbetsgruppen för OPT. 

Det finns nu god evidens för att MRT kan identifiera män med så låg risk för en behandlingskrävande prostatacancer att de inte behöver genomgå prostatabiopsier, vilket minskar överdiagnostiken av små prostatacancrar framför allt med Gleasonsumma 6 (⊕⊕⊕)06b9b466-8714-4e84-b2b4-0fe27775305138116057100085b0957102-5a8a-4ffe-880b-96777999f92f39116057100085. Andelen män med MRT utan cancermisstänkta fynd är högre i en inbjuden population (drygt hälften), än bland män som remitteras till en urologimottagning i rutinsjukvård (omkring en tredjedel) 06b9b466-8714-4e84-b2b4-0fe27775305138116057100085b0957102-5a8a-4ffe-880b-96777999f92f39116057100085. MRT bör alltså ingå i testalgoritmen i OPT (⊕⊕⊕).

Det finns flera kommersiellt tillgängliga blodprov som kan användas som kompletterande test för män med PSA-värde över en viss nivå (se 7.4 Andra diagnostiska test). Syftet med dem är huvudsakligen att identifiera män med så låg risk för att ha en behandlingskrävande prostatacancer att de inte behöver genomgå MR eller prostatabiopsier. Detta medför dels att färre män utsätts för oro och obehag, dels att resurser sparas, dels att överdiagnostiken minskar. 

Än så länge har bara ett av de kommersiellt tillgängliga kompletterande testerna undersökts i en screeningliknande situation med MRT-baserad diagnostik: Stockholm3-testet. Testet är en kombination av biomarkörer i blodprov (totalt PSA, fritt PSA, hK2, MSMB, MIC1 och 254 genetiska markörer) och anamnestiska uppgifter: ålder, tidigare prostatabiopsi och ärftlighet för prostatacancer 81de57ab-26d5-4b3d-894a-44cff0c1109140116057100085d0733fe3-929d-4716-886c-7a5ea236746d41116057100085. 

En populationsbaserad studie av 12 750 män 50–74 år som aktivt erbjudits testning för prostatacancer jämförde bland annat följande två utredningsgångar30d00f80-18aa-4f0e-83eb-a36325b4bae642116057100085

• MRT för män med PSA > 3 μg/l. Riktade plus systematiska biopsier för män med PI-RADS 3-5.
• Stockholm3-test för män med PSA ≥ 1,5 µg/l. MRT om Stockholm3-värde ≥ 15; om PI-RADS 3-5 togs riktade plus systematiska biopsier. 

Utredningsgången med Stockholm3-testet medförde 36 % färre MRT-undersökningar (7,2 % jämfört med 11 %), något färre biopsier och diagnostiserade cancrar med Gleasonsumma 6 (inga statistiskt signifikanta skillnader), samt på grund av analysmetoden exakt lika många diagnostiserade cancrar med Gleasonsumma ≥ 7. 

I publikationen redovisas inte hur stor andel av cancrarna med Gleasonsumma ≥ 7 som skulle missas om man använder Stockholm3 ≥ 15 % som ett ”filter” före MRT för män med PSA ≥ 3 µg/l. I en tidigare studie baserad på enbart systematiska biopsier skulle 19 % av cancrarna med Gleasonsumma ≥ 7 ha missats (negativt prediktivt värde 91 %), om enbart män med Stockholm3 ≥ 10 % hade biopserats390f9aa9-aeb0-435e-83c8-73551317629843116057100085. Brytpunkten ≥ 15 % definierades under analysen och bör därför valideras i en ny population av män. 

Det vore värdefullt att utvärdera högre indikationsgränser för Stockholm3-testet än PSA ≥ 1,5 µg/l. Många män har PSA 1,5-2,9 µg/l: I den aktuella studien hade 22 % av samtliga testade män PSA 1,5-2,9 µg/l och 12 % PSA ≥ 3 µg/l). I en annan populationsbaserad studie med en första testning av symtomfria sextioåriga män hade 40 % PSA ≥ 1,5 µg/l och 16 % PSA ≥ 3 µg/l b21941d2-458a-429e-b8bb-7111148edf2844116057100085.  

Stockholm3-testet och andra kompletterande tester behöver utvärderas för upprepad testning och jämföras med en algoritm som omfattar PSA-densitet för att selektera män för systematiska och riktade biopsier. 

Baserat på den ovan beskrivna studien bedömer vårdprogramsgruppen och den nationella arbetsgruppen för OPT att det finns god evidens för att Stockholm3-testet kan selektera män med PSA över en viss nivå för vidare utredning och minska andelen män som behöver genomgå MRT (⊕⊕⊕). De regionala OPT-projekten lämpar sig väl för fortsatt klinisk utvärdering av Stockholm3-testet (och andra liknande tester), under förutsättning att den genetiska delen av Stockholm3-testet godkänns av Socialstyrelsen för användning i en screeningliknande verksamhet. Resultaten kan jämföras med de övriga projektens ”basalgoritm”. Testresultaten bör registreras i ett regionalt vårdregister på INCA och utfallet sammanställas och redovisas för den nationella arbetsgruppen för OPT.

Ärftlighet (hereditet) är en stark riskfaktor för prostatacancer. Söner till män med prostatacancer löper 1,5–2 gånger högre risk att drabbas än män utan prostatacancer i familjen. För bröder till män med prostatacancer är risken 2–3 gånger högre (ca 15 % absolut risk vid 65 års ålder eller 30 % absolut risk vid 75 års ålder). Om mer än en familjemedlem har diagnostiserats med prostatacancer ökar risken ännu mer 56a0165c-2685-4f55-8025-a570184c0dba5210009110008557fdd21b-db05-4fed-bd34-67f94610615553100091100085. Män med familjemedlemmar som fått prostatacancer i förhållandevis låg ålder har ökad risk för att själva drabbas i låg ålder och därmed hög risk för att dö i prostatacancer. Män med både en far och en bror med prostatacancer, varav någon diagnostiserats före 70–75 års ålder, har 40–50 % risk att själva drabbas före 70–75 års ålder e6639f6d-a15a-41f5-b07e-ba5b2079f53454100091100085. 

I släkter med tre eller fler förbundna manliga släktingar med prostatacancer uppträder sjukdomen i genomsnitt 6 år tidigare än bland övriga män, men det kliniska förloppet är detsamma. Personer i familjer med flera fall av prostatacancer i familjen har inte påtagligt ökad risk för andra cancerformer, med undantag för familjer med mutation i BRCA1/2 (bröst- och äggstockscancer) 1b7c1f7c-9119-4ed7-a07c-7bf92b5c26d655100091100085a768a463-a1de-496f-9ad1-dbe7ab113ee456100091100085fd1d59d8-56ef-4320-aa42-1d6b7632053057100091100085.  

Förekomst av prostatacancer enbart på mödernet ökar inte påtagligt en mans risk för prostatacancer, om inte modern har bröst- eller äggstockscancer (misstanke om mutation i BRCA2). Om däremot även en bror har drabbats, är riskökningen sannolikt i nivå med motsvarande ärftlighet på fädernet.

Genetiken bakom ärftlig benägenhet för prostatacancer är komplex 8a70296a-c014-4c23-b7c9-faceeefd79d058100092100085. Endast två gener av otvetydig klinisk betydelse har identifierats: BRCA2 och HOXB13. Män med mutation i genen BRCA2 har omkring 3 gånger ökad risk för prostatacancer som ofta uppträder i låg ålder, är lågt differentierad och sprider sig snabbt 1b7c1f7c-9119-4ed7-a07c-7bf92b5c26d6551000921000858238c633-d5da-42c3-8c34-0de40b1c84205910009210008581767e23-f5ae-48ed-a2ec-4127fdd13eae601000921000859916cbaf-186e-43c5-864e-d06d8b80018f611000921000850338d3c3-0d8a-4b0e-a788-921a232dea2e62100092100085472c015d-a308-46f0-9b37-a25da72d6ab763100092100085da2000d9-9ab7-4b85-bd33-bd7d62f37d8764100092100085.

Mutation i BRCA2 identifieras oftast på grund av ansamling av bröstcancer och äggstockscancer i familjen, men mutation i BRCA2 kan förekomma hos män med prostatacancer som inte känner till att någon i familjen har haft bröstcancer eller äggstockscancer. Mutationer i BRCA2 förekommer hos omkring 5 % av män i 60-årsåldern med metastaserad prostatacancer 12ce0c9d-6458-4254-9224-c67ede5fae4465100092100085bc35a37e-8ade-46ca-a3ad-0f5df042271d66100092100085, och hos en ännu högre andel av dem som drabbas av prostatacancer redan i 50-årsåldern 8375e7e2-eba1-47f4-b022-96eaf6b3066667100092100085. Mutationer i BRCA2 är vanligare hos män med lågt differentierad prostatacancer (Gleasonmönster 5) f56e9458-599d-41fe-a1a1-263b26199f7468100092100085. Sannolikheten för att mannen har en mutation är högre om han har nära släktingar med prostatacancer, bröstcancer, bukspottkörtelcancer eller äggstockscancer 20021fc1-f11d-4a32-8f7c-ccd9a744974169100092100085.  

Mutationen G84E i genen HOXB13 ger omkring 3 gånger ökad risk för prostatacancer 472c015d-a308-46f0-9b37-a25da72d6ab763100092100085. En tredjedel av svenska mutationsbärare diagnostiseras med prostatacancer före 80 års ålder. Medianåldern vid diagnos var i genomsnitt 3 år lägre än i den övriga populationen, men riskgruppsfördelningen var densamma da2000d9-9ab7-4b85-bd33-bd7d62f37d8764100092100085. Sverige har den högsta rapporterade prevalensen av mutationen: 1,3 % av populationen och 4,5 % av män med prostatacancer da2000d9-9ab7-4b85-bd33-bd7d62f37d8764100092100085. 

Mutationer i genen ATM (ataxia telangiectasia mutated) är sällynta (1-2 % av män met metastaserad prostatacancer, 40fcaff1-7568-47a6-af37-16b9a2aed16e70100092100085, men en del av dem ger 2,5 till 4,5 gånger ökad risk för prostatacancer och dessutom för cancer i bukspottkörtel, magsäck och bröst, samt för andra sjukdomar 40fcaff1-7568-47a6-af37-16b9a2aed16e701000921000855125aa3f-b737-4ab8-9fab-ca2f5202acc97110009210008559aae300-d7fb-4543-9127-9e4b65c4b4b072100092100085. Mutationer i ATM är vanligare bland patienter med prostatacancer som är yngre, har en tumör med hög Gleasonsumma eller metastaserad prostatacancer 20021fc1-f11d-4a32-8f7c-ccd9a7449741691000921000855125aa3f-b737-4ab8-9fab-ca2f5202acc971100092100085 (ref).

Mutationer i genen MSH2 (Lynchs syndrom, ärftlig benägenhet för bl.a. tjocktarmscancer) och genen BRCA1 ger måttligt ökad risk för prostatacancer fd1d59d8-56ef-4320-aa42-1d6b76320530571000921000858238c633-d5da-42c3-8c34-0de40b1c842059100092100085. Riskökningen är inte tillräckligt för att mutationsbärare ska inkluderas i den ärftliga högriskgruppen. Även mutationer i generna CHEK2, PALB2 och RAD51D kan medföra ärftligt ökad risk för prostatacancer 40fcaff1-7568-47a6-af37-16b9a2aed16e70100092100085.

Många förhållandevis vanliga genvarianter (”single nucleotide polymorphisms”, SNPs) kan också påverka risken för prostatacancer. Var för sig ger de ingen kliniskt relevant information, men de kombinerade effekterna av många sådana varianter kan ge en betydande riskökning eller riskminskning 5cc7dacf-1895-49b0-80e6-9a1bd4d4cfc873100092100085. Det kliniska värdet av testpaneler med multipla SNP är oklart. En testpanel med 232 olika SNP ingår som en del av Stockholm3-testet 81de57ab-26d5-4b3d-894a-44cff0c1109140100092100085.

Information vid ärftligt förhöjd risk för prostatacancer

Män som uppfyller definitionen av ärftlig riskgrupp bör få:

• broschyren om tänkbara fördelar och nackdelar med PSA-prov som ges ut av 1177 och Regionala cancercentrum i samverkan Fördelar och nackdelar med PSA-prov (broschyren gavs tidigare ut av Socialstyrelsen). 
• en uppskattning av sin risk för prostatacancer i absoluta tal och relaterat till män i allmänhet – många män med ärftlighet för prostatacancer överskattar sin egen risk att drabbas och sådan information kan därför i många fall minska oron 373d9f59-ed9f-4555-a2a1-5d152f621f8174100092100085.

Tabell: Absolut risk för prostatacancer vid olika åldrar beroende på ärftlighet 56a0165c-2685-4f55-8025-a570184c0dba52100092100085.

Män i den ärftliga riskgruppen bör rekommenderas uppföljning med start vid 40 års ålder. Uppföljningen bör avslutas då kurativt syftande behandling av prostatacancer inte längre skulle bli aktuell, det vill säga när förväntad kvarvarande livstid är kortare än 10-15 år. Den första kontrollen bör omfatta PSA-prov och palpation. Därefter bör uppföljningen ske på följande sätt:

• PSA < 1 µg/l: PSA-prov vartannat år i primärvård
• PSA 1–1,9 µg/l: PSA-prov årligen i primärvård
• PSA ≥ 2 µg/l: Handläggning på urologimottagning. Männen bör erbjudas MRT av prostata och palpation. Riktade och/eller systematiska biopsier bör erbjudas frikostigt, särskilt till män med mutation i BRCA2. Om ingen cancer påvisas bör mannen följas upp vid en urologisk enhet med högst 1 års intervall.

Om en mutation i BRCA2 påvisas kan den ha betydelse även för nära släktingar, såväl manliga som kvinnliga, eftersom även de kan ha mutationen. Kvinnor med en sådan mutation har kraftigt ökad risk för bröstcancer och äggstockscancer, medan män med mutation har betydande risk för:

• att drabbas av prostatacancer redan i 50-årsåldern14ba0f35-934f-4efe-b3df-9f2a447f3af275116192100085
• att ha en cancer med låg PSA-produktion 81767e23-f5ae-48ed-a2ec-4127fdd13eae60116192100085f56e9458-599d-41fe-a1a1-263b26199f7468116192100085, 
• att en lågriskcancer progredierar till obotlig cancer under aktiv monitorering 5d7f1728-7b41-4bb0-bb45-b692b9f06f1876116192100085,  
• att utveckla metastaser av prostatacancer 8238c633-d5da-42c3-8c34-0de40b1c842059116192100085, och
• att utveckla kastrationsresistent prostatacancer med särskilt dålig prognos 5f55d706-2835-4ecf-a9c3-7e580ed11a6c77116192100085.

Vårdprogramsgruppen rekommenderar därför att män med tidigt debuterande allvarlig prostatacancer som har BRCA2-associerade cancer i familjen erbjuds onkogenetisk utredning (se rekommendationsrutan ovan). Detta rör sig sannolikt om ett hundratal män per år. Genetisk testning för medfödda (konstitutionella, ärftliga, ”germline”) mutationer utförs ofta i blodprov efter cancergenetisk utredning vid specialiserad enhet. 

Mutation i BRCA2 (och andra DNA-reparationsgener) är dessutom av betydelse för behandlingen av spridd prostatacancer, i och med att PARP-hämmare är effektiva specifikt för män med sådana mutationer [ref 64]. Genetisk testning kommer nu att bli rutin för en betydande andel av männen med metastaserad prostatacancer.

Vårdprogramgruppen har bedömt förutsättningarna för och konsekvenserna av att erbjuda mutationstestning för HOXB13-G84E. Det vetenskapliga underlaget är otillräckligt för att rekommendera att män i den ärftliga högriskgruppen som saknar mutationen ska avstå från uppföljning med PSA och för att män i den ärftliga högriskgruppen med mutationen ska handläggas annorlunda än nu. Effekterna av att testa familjemedlemmar är helt okända. Vårdprogramgruppen avråder därför från testning för HOXB13-G84E utanför vetenskapliga studier. Män som har testats positiva för HOXB13-G84E inom forskningsprojekt eller med Stockholm3-testet bör erbjudas samma uppföljning som män i den ärftliga riskgruppen.

Nedanstående text skrevs efter att olaparib 2022-05-19 godkändes för subventionering för behandling av en definierad undergrupp av män med kastrationsresistent prostatacancer. Eftersom behandlingen förutsätter behandlingsprediktiv genetisk testning har vi nedan givit övergripande information om hur denna skulle kunna utföras. Under det kommande året kommer diskussioner att ske med berörda instanser, så att vi kan ge väl förankrade rekommendationer i nästa version av vårdprogrammet.

Mutationer i gener involverade i DNA-reparation kan påverka prognos och behandling av spridd prostatacancer 5f55d706-2835-4ecf-a9c3-7e580ed11a6c771161941000852e9b1f62-79d7-47f8-905a-a20a33f442e278116194100085. PARP-hämmaren olaparib har sedan sommaren 2022 indikation och subvention för behandling av män med kastrationsresistent metastaserad prostatacancer i progress efter behandling med övriga tillgängliga standardbehandlingar som har mutation i BRCA1 eller BRCA2 (konstitutionell eller i tumören). Detta innebär att genetisk testning nu kan förväntas att bli rutin för en betydande andel av männen med metastaserad prostatacancer. Behandling med PARP-hämmare kan bli aktuell för upp till ett par tusen patienter per år, men endast en liten andel (10-20 %) av dem har en mutation som motiverar behandling 2e9b1f62-79d7-47f8-905a-a20a33f442e278116194100085.

Eftersom TLVs godkännande av subventionering av olaparib kom efter att denna version skickades ut på remissrunda kan vårdprogramsgruppen inte ge några rekommendationer för hur testningen ska äga rum. Nedanstående bör övervägas när regionala rutiner för testning och behandling diskuteras.

Eftersom testningen kommer att initieras utanför cancergenetiska enheter behöver rutiner tas fram för information om konsekvenserna av olika testresultat. Detta är väl beskrivet i en nyligen publicerad översiktsartikel 3ba593b7-ab76-4c34-b081-5998ffbb8a2b79116194100085. 

I den randomiserade studie som ligger till grund för subventioneringen av olaparib för behandling av män med kastrationsresistent metastaserad prostatacancer i progress efter behandling med övriga tillgängliga standardbehandlingar, observerades gynnsam effekt särskilt i den på förhand definierade gruppen av män med mutation i endera BRCA1, BRCA2 eller ATM 2e9b1f62-79d7-47f8-905a-a20a33f442e278116194100085. Alla patienter i studien hade mutation (somatisk eller konstitutionell) i någon gen involverad i homolog rekombinationsreperation (HRR). För att selektera fram dessa screenades betydligt fler för mutation: För omkring två tredjedelar kunde analys på tumörvävnad genomföras; bland dessa hade 28 % en mutation i en HRR-gen och av dessa hade 63 % en somatisk eller konstitutionell mutation i BRCA1, BRCA2 eller ATM. Förhållandet mellan andel med enbart somatisk mutation i tumörvävnad har inte redovisats. Erfarenheten från denna studie talar alltså för att omkring 15-20 % av de som screenas har en mutation i BRCA1, BRCA2 eller ATM. Bland dessa tre gener fördelade sig andel muterade så här: BRCA2 = 52 %, ATM = 34 %, BRCA1 = 5 % och mer än en av dessa = 9 %. Andelen av screenade med mutation i BRCA1/2 var således kring 10 %.

Testningen för att avgöra om en patient kan behandlas med olaparib kan utföras som analys av mutationer i tumörvävnad (somatiska och konstitutionella) vid ett patologilaboratorium och/eller blodprov för analys av konstitutionella mutationer ("germline”) vid ett laboratorium vid en klinisk genetisk enhet eller patologienhet. 

Det kan vara av värde att utföra analyser av både tumörvävnad och blod, eftersom ingen av analyserna ensam identifierar alla patienter som uppfyller de molekylära kriterierna för behandling och det ännu är oklart hur stor andel av förändringarna som är somatiska. Om blodanalys påvisar en relevant mutation krävs ingen ytterligare vävnadsanalys, men vid negativt testresultat på blod bör kompletterande analys av tumörvävnad utföras (helst från metastas). Analys av tumörvävnad bör om möjligt utföras på en nytagen biopsi från en lokalt obehandlad primärtumör eller en metastas, helst i mjukdelar eller lymfkörtel. Analys av skelettlesioner är analystekniskt mer utmanande mot bakgrund av urkalkningsprotokollens påverkan på DNA-kvalitet.

Det går att även att genomföra analys av den primära prostatabiopsin, men analys av så sparsamt arkiverat material innebär betydande risk för inkonklusivt resultat. Man får också beakta att mutationer i tumören kan ha uppkommit över tid, det vill säga att en prostatabiopsi tagen många år innan patienten utvecklade metastaser kanske inte uppvisar de för behandlingen väsentliga mutationerna.

Eftersom det finns många gener i vilka mutationer kan vara av betydelse för klinisk handläggning av den aktuella patienten och risk för att utveckla cancer hos dennes släktingar, utförs testning ofta med paneler för flera gener. Under hösten kommer en nationellt utvecklad, bred panel för genetisk testning av solida tumörer (utvecklad inom nätverket Genomic Medicin Sweden, GMS) att implementeras. Det pågår även arbete med så kallade vätskebiopsier (analys av celler och gener i blodprov), som kan komma att bli viktiga för framtida klinisk testning. Fram tills de nationella lösningarna implementerats får diskussion med regionala företrädare vägleda val av testpanel. Rutiner för testning behöver utarbetas i samtliga sex sjukvårdsregioner. Det är lämpligt att registrera alla testresultat så att de kan redovisas till gagn för utvecklingen av detta nya, expanderande kliniska område.

De amerikanska riktlinjerna för prostatacancer från NCCN föreslår testning av följande HRR-gener för behandlingsprediktiv testning: BRCA1, BRCA2, ATM, CHEK2, FANKA, CDK12, och PMS2.

De europiska riktlinjerna för prostatacancer från EAU, EANM, ESTRO, ESUR, ISUP och SIOG rekommenderar följande panel för konstitutionell mutationsanalys i blodprov: BRCA1, BRCA2, ATM, CHEK2, HOXB13, MLH1, MSH2, MSH6 och PMS2.

Kostnad för analyserna varierar mellan olika laboratorier, men är för blodprov närmare 10 000 kr och för bred testning av tumörvävnad sannolikt omkring 15 000 kr. Vi de enheter som har rutiner för snabbsvar på analyserna kan resultaten av analyserna svaras ut efter ett par veckor, annars efter omkring 4 veckor.