Till sidinnehåll
Kunskapsbank för cancervården Till cancercentrum.se

Primär behandling av prostatacancer med spridning

12.1

Primär behandling vid regionala lymfkörtelmetastaser utan fjärrmetastaser (N1M0)

Rekommendationer

  • Livslång hormonell behandling, i första hand bikalutamid 150 mg dagligen efter bröstbestrålning (⊕⊕⊕), i andra hand GnRH-analog eller kirurgisk kastration (⊕⊕⊕).
  • Tillägg av strålbehandling mot primärtumören bör erbjudas män med förväntad kvarvarande livstid över 5 år (⊕⊕⊕). Radikal prostatektomi med lymfkörtelutrymning är ett alternativ för väl selekterade patienter, t.ex. för män med T1–2 och en stor benign prostatahyperplasi (⊕⊕).
  • Tidig cytostatikabehandling kan övervägas vid utbredd regional metastasering.
12.2

Primär behandling vid fjärrmetastaser (M1)

Rekommendationer

  • Patienter med nydiagnostiserad fjärrmetastaserad sjukdom som är aktuella för tillägg av systemisk behandling eller lokal strålbehandling bör genomgå skelettskintigrafi samt skiktröntgen av torax och buk för kartläggning av metastasutbredning (⊕).
  • Patienter med symtomgivande fjärrmetastasering bör behandlas snarast möjligt. Tidigt insatt behandling minskar risken för komplikationer som ryggmärgskompression och uretärobstruktion (⊕⊕⊕) ("Immediate versus deferred treatment for advanced prostatic cancer: initial results of the Medical Research Council Trial. The Medical Research Council Prostate Cancer Working Party Investigators Group," 1997)
  • Män med nydiagnostiserad metastaserad prostatacancer som kan vara aktuella för tillägg av systemisk behandling eller strålbehandling bör träffa en uro-onkolog (⊕⊕).
  • Fjärrmetastaserad prostatacancer bör behandlas med kirurgisk kastration, GnRH-analog eller parenteralt östrogen (⊕⊕⊕). För symtomfria patienter med begränsad metastasering är bikalutamid ett alternativ (⊕⊕). Patienter med svåra smärtor, obstruktion av de övre urinvägarna eller neurologiska symtom bör i första hand behandlas med kirurgisk kastration eller GnRH-antagonist (⊕⊕⊕).
  • ”Flareprofylax” med bikalutamid 150 mg x 1 bör ges under 4 veckor med start en vecka före första injektionen av GnRH-analog (⊕⊕).
  • Vid behandlingssvikt under behandling med enbart bikalutamid bör man tidigt byta till kastrationsbehandling (⊕⊕).
  • Risken för osteoporosrelaterade frakturer bör värderas, och bentäthetsmätning eller osteoporosbehandling övervägas (⊕⊕). Fysisk aktivitet bör rekommenderas, helst inom ramen för professionellt ledda, strukturerade träningsprogram (⊕⊕⊕).
  • Tillägg av docetaxel vid start av kastrationsbehandling bör erbjudas patienter med nydiagnostiserad fjärrmetastaserad sjukdom med gott allmäntillstånd och ringa samsjuklighet (⊕⊕⊕). Osteoporosbehandling bör ges under kortisonbehandling.
  • Tillägg av abirateron med prednisolon vid start av kastrationsbehandling kan erbjudas patienter med nydiagnostiserad fjärrmetastaserad prostatacancer när docetaxel inte är lämpligt och minst 2 av följande riskfaktorer föreligger:
    - 3 eller fler skelettmetastaser.
    - Visceral metastasering (lymfkörtelmetastaser är inte visceralt).
    - Gleasonsumma ≥ 8 (biologiskt föreligger sannolikt ingen skillnad mellan Gleasonsumma
    7 och 8, varför denna riskfaktor kan ifrågasättas).
  • Vid tillägg av abirateron med prednisolon bör antingen DXA beställas eller behandling ges för osteoporos.
  • Strålbehandling mot primärtumören bör erbjudas patienter med liten metastasbörda och förväntad kvarvarande livstid över 5 år, i frånvaro av faktorer som ökar risken för biverkningar av strålbehandlingen (⊕⊕⊕).
  • Lokalbehandling av fjärrmetastaser bör enbart ske inom ramen för prospektiva studier.

Tillägg av docetaxel (75 mg/m2 var 3:e vecka vid 6 tillfällen, med prednisolon 5–10 mg) eller abirateron med prednisolon 5 mg inom 3 månader efter start av kastrationsbehandling förlänger medianöverlevnaden med omkring ett år eller mer (⊕⊕⊕⊕) (Fizazi et al., 2017; Gravis et al., 2013; James et al., 2017; James, Sydes, et al., 2015; Sweeney et al., 2015; Wallis et al., 2018). Överlevnadsvinsten är sannolikt likvärdig för tillägg av docetaxel och för abirateron med prednisolon (Sydes et al., 2018). Subventionen för abirateron är för denna indikation begränsad begränsad till patienter för vilka docetaxel inte är lämpligt. Liknande resultat har publicerats för tillägg av enzalutamid och apalutamid, men när detta vårdprogram skrivs har TLV inte godkänt subventionering för dem på denna indikation.

För män med nydiagnostiserad oligometastatisk prostatacancer (1–3 skelettmetastaser utan visceral metastasering) har 2 studier visat att strålbehandling av primärtumören (2,75 Gy x 20 under 4 veckor eller 6 Gy x 6 under 6 veckor) ökar andelen som lever efter 3 år med 8 procentenheter (Boeve et al., 2019; Burdett et al., 2019; C. C. Parker et al., 2018).

Definitionerna av låg och hög volym av metastaser i de ovan nämnda studierna var arbiträr och avspeglar sannolikt inte en biologisk gräns. Valet av tilläggsbehandling för individuella patienter kan därför vara svårt. Man bör notera att definitionerna baseras på fynd vid skelettskintigrafi och skiktröntgen. För patienter som har utretts med PET-DT, som har högre sensitivitet för detektion av metastaser (särskilt PSMA-PET-DT), kan behandlingsvalet vara särskilt svårt.

Medianöverlevnaden är endast 6 veckor kortare vid behandling med bikalutamid än vid kastrationsbehandling för män med fjärrmetastaserad prostatacancer och en subgruppsanalys visade ingen signifikant skillnad för män med PSA < 400 µg/l vid start av behandling (Tyrrell et al., 1998). För patienter med begränsad, icke-symtomgivande skelettmetastasering är initial behandling med bikalutamid därför ett alternativ till kastration på grund av lindrigare biverkningar. Värdet av kompletterande systemisk eller lokal behandling är inte studerat för män som behandlas med bikalutamid istället för med kastrationsbehandling.

12.3

Olika typer av kastrationsbehandling

12.3.1

Kirurgisk kastration

Ingreppet kan utföras som antingen subkapsulär eller total orkidektomi (ablatio testis). Det ger omedelbar nedgång i cirkulerande testosteron, vilket är en fördel vid hotande ryggmärgskompression. Kostnaden är låg, lägre än för ett års behandling med GnRH-analog. Nackdelarna är att många upplever det som en stympande behandling och att det är ett irreversibelt ingrepp. Om det inte är säkert att kastrationsbehandlingen ska vara livslång ska den därför påbörjas med GnRH-analog.

12.3.2

Medicinsk kastration med GnRH-analog

Behandling med GnRH-analoger bedöms likvärdig med kirurgisk kastration, för såväl effekt på sjukdomen som biverkningar. Det finns flera likvärdiga preparat för depåinjektioner som ges med 1, 2, 3 eller 6 månaders intervall. Kostnaden för ett års behandling är klart högre än för kirurgisk kastration och parenteralt östrogen.

Den initialt ökande insöndringen av testosteron vid den första injektionen kan ge eller förvärra symtomen (”flare”) innan kastrationen nås efter 2 veckor. Behandling med bikalutamid 150 mg dagligen bör därför påbörjas 1 vecka före första injektionen med GnRH-analog (baserat på halveringstiden 3 dygn) och fortsättas under 4 veckor. Valet av dosen 150 mg baseras på att 50 mg ger otillräcklig receptorblockad vid fysiologiska testosteronnivåer (Iversen et al., 1996) och därmed knappast kan blockera de suprafysiologiska nivåerna vid ”flare”.

Om man efter behandlingen med GnRH-analog inte ser den förväntade nedgången i PSA bör plasmatestosteron kontrolleras. Nivån bör vara < 0,7 nmol/l (Kamada et al., 2015; Klotz et al., 2015), men vad som är en terapeutiskt relevant ”kastrationsnivå” är inte klart definierat.

12.3.3

Medicinsk kastration med GnRH-antagonist

Degarelix (Firmagon®) finns för närvarande endast som subkutan injektion med 1 månads intervall (Crawford et al., 2014; Tombal et al., 2010). Degarelix ger kastrationseffekt inom ett dygn utan ”flare” och är därför ett bra alternativ till kirurgisk kastration när snabb effekt önskas vid svåra symtom, t.ex. obstruktion av de övre urinvägarna eller hotande kompression av ryggmärgen.

Om man inte ser den förväntade nedgången i PSA bör plasmatestosteron kontrolleras. Nivån bör vara < 0,7 nmol/l (Kamada et al., 2015; Klotz et al., 2015), men vad som är en terapeutiskt relevant ”kastrationsnivå” är inte klart definierat.

Vid byte från GnRH-antagonist till GnRH-agonist behövs inte flareprofylax med antiandrogen. En liten stegring av S-testosteron över kastrationsnivå som uppstår under en kortare tid har dock inte visats ha någon klinisk betydelse (Garnick et al., 2012).

12.3.4

Biverkningar av kastrationsbehandling (kirurgisk kastration, GnRH-analog, GnRH-antagonist)

För referenser till detta avsnitt hänvisas till följande översiktsartikel: (Rhee et al., 2015).

De allra flesta upplever plötsliga värmevallningar och svettningar. Dessa kan behandlas med motion, akupunktur, antiöstrogen (toremifen 60 mg x 1), antiandrogen (cyproteron 50 mg 1–2 x 1–2), hydrox-progesteron 150 mg intramuskulärt eller östrogen som depotplåster (25 µg/dag).

Minskning av sexuell lust (libido) med sekundär erektionssvikt drabbar nästan alla. Erektionssvikten kan behandlas på sedvanligt sätt, men ofta blir den sexuella tillfredsställelsen dålig om lusten saknas.

Många patienter får ökning av subkutant fett (ibland påtagligt i brösten, lipomasti) och därmed sammanhängande viktuppgång. Muskelmassa och fysisk prestationsförmåga kan minska. Samtliga dessa bieffekter av kastration kan motverkas av regelbunden motion, vilket patienterna bör rekommenderas.

Kastrationsbehandling ökar risken för kardiovaskulär sjukdom och diabetes mellitus typ 2. Eventuella symtom på dessa sjukdomar bör uppmärksammas.

Psykiska biverkningar kan vara av både kognitiv och affektiv natur. En del patienter kan uppleva att livsglädjen samt initiativ- och viljekraften minskar. Symtom på depression bör uppmärksammas och föranleda behandling eller remiss för detta.

Osteoporos. GnRH-analoger och GnRH-antagonister och orkidektomi minskar successivt bentätheten och ökar risken för frakturer. Behandling med parenteralt östrogen och perorala antiandrogener ger inte osteoporos (Bienz et al., 2015). Risken för osteoporos och frakturer bör värderas redan vid start av kastrationsbehandling, helst med FRAX, (Fracture Risk Assessment Tool). FRAX är en multivariabel modell som anger den absoluta risken för höftfraktur och alla typer av osteoporosfrakturer (i kota, underarm, höft eller skuldra). Om risken är över 15 % bör bentätheten mätas med ”dual X-ray absorptiometry” (DXA). För övriga rekommenderas DXA efter 3 års kastrationsbehandling.

Följande faktorer ökar risken för osteoporosrelaterade frakturer:

 

Starka riskfaktorer

Svaga riskfaktorer

Hög ålder

Rökning

Tidigare lågenergifraktur (överarm, höft, handled, kotkompression, bäcken, revben)

Immobilisering

Ärftlighet för lågenergifraktur

BMI < 20, viktnedgång

Bentäthet under -2,5 (osteoporos)

Hög alkoholkonsumtion

Peroral kortisonbehandling > 3 månader (motsvarande prednisolon ³ 5 mg/dag)

Sekundär osteoporos (t.ex. vid obstruktiv lungsjukdom, diabetes typ 1, och reumatiska sjukdomar)

Långvarig kastrationsbehandling

Fallbenägenhet

Rekommendationer om utredning och behandling av osteoporos:

Värdering av frakturrisk med FRAX, vid start av kastrationsbehandling.

Bentäthetsmätning (DXA) rekommenderas vid start av kastrationsbehandling för män med en eller flera starka riskfaktorer, för män med flera svaga riskfaktorer, och för män ≥ 15 % frakturrisk enligt FRAX. Övriga män bör genomgå DXA efter 3 års behandling (⊕⊕).

Ny DXA-mätning görs efter 2 år vid T-värde -1 till - 2,5 och efter 3 år vid T över -1 (⊕⊕).

Behandlingsindikationer:

  • Tidigare lågenergifraktur i höft, kota, underarm eller skuldra.
  • Kortisonbehandling motsvarande prednisolon ≥ 7,5 mg dagligen under mer än 3 månader.
  • T-värde under - 2,5 (osteoporos).

Behandling:
- Råd ges om rökstopp och fysisk träning.
- I första hand veckotablett alendronat 70 mg eller årlig infusion zoledronsyra 5 mg. Vid kontraindikationer, t.ex. svår njursvikt (glomerulär filtration < 35 ml/min), ges istället denosumab subkutant var 6:e månad.
- Vitamin D och kalcium bör ges vid behandling med bisfosfonat eller denosumab (⊕⊕⊕⊕).
- Vid behandling med GnRH-analog bör byte till bikalutamid övervägas.
- Vid mycket uttalad osteoporos eller multipla frakturer bör endokrinolog konsulteras.

12.3.5

Kombinerad androgen blockad

För att blockera även binjurebarksandrogener kan kastrationsbehandling kombineras med bikalutamid. Tidigare kallades detta ”total androgen blockad” (TAB), men eftersom man numera kan få en betydande effekt av ytterligare hormonellt verkande läkemedel är denna term olämplig. Den kliniska effekten kommer något snabbare än vid enbart kastration.

I en metaanalys var femårsöverlevnaden 3 procentenheter bättre vid kastrationsbehandling tillsammans med icke-steroidalt antiandrogen än vid enbart kastrationsbehandling ("Maximum androgen blockade in advanced prostate cancer: an overview of the randomised trials. Prostate Cancer Trialists' Collaborative Group," 2000). I en senare, japansk studie gav tillägg av bikalutamid till GnRH-analog ingen fördel för patienter med fjärrmetastaser, men längre överlevnad för patienter utan fjärrmetastaser (Akaza et al., 2009).

12.3.6

Intermittent behandling med GnRH-analog

Intermittent behandling med GnRH-analog har väsentligen likvärdig effekt som kontinuerlig kastrationsbehandling (Botrel et al., 2014). Fördelarna är lägre kostnad än vid kontinuerlig behandling med GnRH-analog och att patienterna slipper biverkningar under den tidsperiod som testosteronnivåerna är nära normalvärdet, och därmed får en förbättrad livskvalitet (Botrel et al., 2014). Vanligen utgör emellertid denna tidsperiod en mycket liten andel av behandlingen. En nackdel är att behandlingen kräver mer resurser för uppföljning.

12.3.7

Parenteral östrogenbehandling

Parenteral östrogenbehandling ger kastration genom negativ återkoppling på hypofysnivå. Polyestradiolfosfat 240 mg intramuskulärt var 4:e vecka har lika god effekt på metastaserad prostatacancer som kombinerad androgen blockad och kirurgisk kastration (Hedlund et al., 2008; Mikkola et al., 2007), men detta preparat marknadsförs inte längre. En pågående randomiserad studie jämför östrogenplåster med GnRH-analog för män med avancerad prostatacancer (Langley et al., 2013).

Biverkningar: Östrogenplåster har gynnsammare biverkningsprofil och ger bättre livskvalitet än GnRH-analog (Gilbert et al., 2017). Parenteral östrogenbehandling minskar libido, men ger inte osteoporos (Hedlund et al., 2008). Svettningar och värmevallningar är sällsynta (Gilbert et al., 2017; Hedlund et al., 2008; Mikkola et al., 2007). Profylaktisk strålbehandling av brösten bör erbjudas inför behandlingen, för att förebygga tillväxt av brösten. Parenteral östrogenbehandling ger något ökad risk för kardiovaskulär sjuklighet och, efter flera års behandling av män med känd kardiovaskulär sjukdom, något ökad kardiovaskulär dödlighet (Hedlund et al., 2008; Hedlund et al., 2011; Mikkola et al., 2007).

12.3.8

Omvårdnad och rehabilitering för män med spridd sjukdom

Patienten ska erbjudas såväl muntlig som skriftlig information om den hormonella behandlingens duration, verkningsmekanism och biverkningar. Min vårdplan uppdateras i samråd med patienten. Man bör stärka patientens hopp om att få en god livskvalitet trots kronisk cancersjukdom.

Aktiv uppföljning med samtal om biverkningarna kan göra att patienten tolererar och accepterar behandlingen bättre, även om en del av biverkningarna är ofrånkomliga. Det finns ofta alternativ till den pågående behandlingen som kanske ger mindre negativ påverkan på livskvaliteten.

Vid kastrationsbehandling försvinner oftast den sexuella lusten och förmågan, vilket bör diskuteras med patienten och, om möjligt, hans partner. Om mannen har kvar den sexuella lusten kan erektionssvikten behandlas på vanligt vis.

Patienten bör rekommenderas fysisk aktivitet och rökstopp. Det är önskvärt att enheter som behandlar denna patientgrupp kan hänvisa till professionellt ledda, strukturerade träningsprogram (Geerkens et al., 2019). Kastrationsbehandling ger ofta ökad mängd bukfett, minskad muskelmassa, fysisk och mental trötthet, samt humörsvängningar och nedstämdhet. Ökad fysisk aktivitet med regelbunden träning kan motverka bukfetman och öka muskelmassan, vilket i sin tur kan leda till mindre trötthet och bättre livskvalitet (Newton et al., 2018).

Kontaktsjuksköterskan ansvarar tillsammans med läkaren för att risken för osteoporos och frakturer bedöms och att behandling blir insatt när indikation finns. Det är viktigt att den kontaktsjuksköterska som har en regelbunden kontakt med patienten identifierar riskfaktorer för osteoporos, t.ex. långvarig kastrationsbehandling, kortisonbehandling, rökning, immobilitet, lågt BMI och högt alkoholintag.

De nya behandlingsmetoder som nu kommer för patienter med prostatacancer kräver systematisk uppföljning och kontroll av biverkningar, så att sjukvården får kunskap om vilka omvårdnadsåtgärder som krävs.

Nästa kapitel
13 Kastrationsresistent prostatacancer