Till sidinnehåll

Utredning och behandling av misstänkt lokalt återfall efter kurativt syftande behandling

11.1

Återfall (stigande PSA) efter radikal prostatektomi

Rekommendationer

  • För PSA-värden ≤ 0,09 μg/l bör svaret från laboratoriet vara < 0,1 μg/l (⊕⊕).
  • Vid stigande PSA efter radikal prostatektomi bör handläggningen diskuteras vid en multidisciplinär konferens (⊕).
  • Strålbehandling med kurativ intention bör övervägas snarast möjligt efter att stigande PSA har konstaterats hos män med ≥ 10 års förväntad kvarvarande livstid (⊕⊕). Rektalpalpation bör utföras för att utesluta rektal sjukdom inför strålbehandlingen (⊕).
  • PSMA-PET-DT kan övervägas vid hög risk för spridd sjukdom, om strålbehandling skulle bli aktuell i frånvaro av metastasmisstänkta fynd (⊕⊕). Följande bör övervägas inför ställningstagande till PSMA-PET-DT:
    • Strålbehandling bör erbjudas i frånvaro av metastasmisstänkta fynd på PSMA-PET-DT, det vill säga även vid frånvaro av upptag i prostatabädden, eftersom undersökningen inte kan utesluta ett lokalrecidiv (⊕⊕).
    • Riskfaktorer för spridd sjukdom är (ju fler, desto större sannolikhet): PSA som inte går under 0,1 µg/l efter operationen trots ingen eller minimal cancer i resektionsranden, snabb ökning av PSA-värdet (dubbleringstid < 6 månader), PSA-värde > 1 µg/l, inväxt i sädesblåsor (pT3b) och betydande inslag av Gleasonmönster 5 (⊕⊕⊕).
  • Andra modaliteter för bilddiagnostik än PSMA-PET-DT bör inte användas vid biokemiskt återfall efter radikal prostatektomi, när PSA-värdet är så lågt att strålbehandling kan bli aktuell (⊕⊕).
  • Strålbehandlingen bör kombineras med 2 års behandling med bikalutamid vid PSA ≥ 0,7 μg/l och/eller Gleasonsumma 8–10 (⊕⊕⊕).
  • Övriga patienter rekommenderas antingen exspektans (vid långsamt stigande PSA-värden, dubbleringstid > 6 månader) eller behandling med bikalutamid (⊕⊕). Se texten nedan för valet mellan dessa alternativ.
  • Vid biokemiskt återfall efter postoperativ strålbehandling rekommenderas behandling med bikalutamid (⊕⊕).
  • För överväganden kring progress under behandling med bikalutamid för ett biokemiskt återfall utan kända metastaser, se rekommendationerna i avsnitt 4Primär hormonell behandling vid M0.
11.1.1

Bakgrund och utredning

Omkring en fjärdedel av patienterna som har genomgått radikal prostatektomi får med tiden stigande PSA-värden. Av dessa får 10–70 % skelettmetastaser inom 5 år. Risken för återfall och skelettmetastasering av sjukdomen efter radikal prostatektomi är beroende av Gleasongrad, tid till PSA-återfall och dubbleringstid av PSA 322323.

Vid hög risk för lokalt återfall (cancer i resektionsranden) bör strålbehandling övervägas redan vid stigande PSA över 0,1 μg/l. PSA-värden ≤ 0,09 μg/l beror ofta på kvarvarande benign prostatavävnad 324325326. Dessa värden bör därför anges som < 0,1 μg/l i svaret från laboratoriet, eftersom den kliniska nyttan av att känna till dessa låga värden är obetydlig och inte bedöms uppväga den oro som det kan medföra att ange varierande värden för patienten. Även PSA-värden 0,1–0,2 μg/l kan bero på kvarvarande benign prostatavävnad.

Chansen till bot minskar med stigande PSA-värden 327328329. Handläggningen bör därför planeras snarast möjligt när ett återfall har konstaterats. Sannolikheten för komplett remission efter strålbehandling kan uppskattas med hjälp av nomogram (www.nomograms.org).

Vid de PSA-nivåer som är aktuella när man tar ställning till en kompletterande strålbehandling tillför DT, MR och skelettskint sällan relevant information. Den nya undersökningsmetoden PSMA-PET-DT finns nu vid samtliga svenska universitetssjukhus. Undersökningen har hög sensitivitet och specificitet för att detektera kvarvarande cancer vid biokemiskt återfall efter kirurgi eller strålbehanding.  Två meta-analyser visar att PSMA-PET-DT kan ofta kan lokalisera återfallet vid låga PSA-värden 152330331.

  • PSA< 0,2–0,5 µg/l: 33-34 %
  • PSA 0,2–0,5 µg/l: 46-50 %
  • PSA 0,5–0,9 µg/l: 57-63 %
  • PSA 1–2 µg/l: 68-82 %

En annan meta-analys, som omfattade senare studier med känsligare PET-kameror, redovisade fynd som vid spridning hos en tredjedel av patienterna vid PSA-värden < 0,2 µg/l (Luiting et al BJUI 2020), men denna höga andel kan bero på selektion av patienterna. En meta-analys av studier med enbart histopatologisk verifikation visade en sensitivitet på 63 % vid PSA-värden < 2 µg/l och ett positivt prediktivt värde för PSMA-upptag i en misstänkt metastas på 99 % 332.

Fynd på PSMA-PET-DT påverkar tämligen ofta behandlingsvalet, men det saknas ännu evidens för vilken nytta en eventuell eventuell ändring av behandlingen, baserad på fynd vid PSMA-PET-DT, har för patienterna. saknas ännu evidens för patientnyttan av den ändrade behandlingen. Patienter med otvetydig metastasering på PSMA-PET-DT, som utan denna undersökning skulle ha genomgått lokal strålbehandling men efter undersökningen istället får systemisk behandling, har dock sannolikt stor nytta av att inte få den lokala strålbehandlingen.  

Aktuella studier: En svensk randomiserad multicenterstudie utvärderar värdet av att låta resultatet av PSMA-PET-DT styra valet av behandling vid biokemiskt återfall efter radikal prostatektomi. Kontaktperson: Urolog Stefan Carlsson, Karolinska universitetssjukhuset, Solna (stefan.carlsson@ki.se).

11.1.2

Strålbehandling

Den enda kurativa behandlingen i denna situation är strålbehandling (”salvage radiotherapy”), som ges med 2 Gy-fraktioner till en absorberad dos motsvarande 70 Gy till prostatabädden.

För isolerat lokalt återfall och därmed god chans till komplett remission efter strålbehandlingen talar Gleasonsumma ≤ 7, cancer i resektionsranden, frånvaro av cancer i sädesblåsor och lymfkörtlar, biokemiskt återfall mer än 2 år efter operationen och dubbleringstid för PSA över 6–12 månader. Motsatsen talar för metastasering. Man måste emellertid även ta hänsyn till att män med flera gynnsamma prognostiska faktorer har mycket god prognos utan strålbehandling (se Exspektans och hormonell behandling nedan), medan de med hög risk för metastasering kan ha mycket att vinna på strålbehandling om de trots allt har ett isolerat lokalt återfall.

Lokalt återfall förekommer även om man i PAD inte har kunnat påvisa cancer i resektionsränderna 326. Beroende på hur dessa prognostiska faktorer för­delar sig varierar chansen för komplett remission efter strålbehandling från 20 till 80 % 327328. Den minskar med ökande PSA-värde 327328. Handläggningen bör därför diskuteras vid en multidisciplinär konferens så snart ett återfall har konstaterats, så att en eventuell strålbehandling inte fördröjs.

Det är oklart vid hur högt postoperativt PSA-värde sannolikheten för metastatisk sjukdom är så stor att kompletterande, kurativt syftande strålbehandling inte kan anses indicerad, men en randomiserad studie talar för att strålbehandling i kombination med antiandrogen behandling kan vara effektivt vid PSA-värden upp till 4,0 µg/l 333.

Kompletterande behandling med bikalutamid 150 mg dagligen under 2 år från start av den postoperativa strålbehandlingen ökar medianöverlevnaden med 8 procentenheter efter 12 år 333. Gynnsam effekt sågs huvudsakligen för män med PSA > 0,7 µg/l vid start av strålbehandlingen och/eller cancer med Gleasonsumma 8–10 333. En annan studie har redovisat att kompletterande behandling med GnRH-analog under 6 månader minskade andelen patienter som utvecklade metastatisk sjukdom inom 10 år, från 31 till 25 %, men det var ingen signifikant förlängd total överlevnad 334. En möjlig orsak till att dessa båda studier visade olika resultat är att den senare studien omfattade få patienter med PSA > 0,7 µg/l och med cancer med Gleasonsumma 8–10.

Det finns inga resultat från randomiserade studier av postoperativ strålbehandling vid konstaterad lymfkörtelmetastasering 335. Observationsstudier talar dock för att patienter med mer än 3–4 lymfkörtelmetastaser har spridd sjukdom och därför sannolikt ingen effekt av lokal strålbehandling 286287288, medan strålbehandling i kombination med hormonell behandling kan vara av värde vid 1–2 metastaser 288(⊕⊕).

Värdet av att inkludera iliakala lymfkörtelstationer i strålfältet är oklart, men det kan övervägas inom ramen för protokoll vid hög risk för metastasering eller om 1–2 lymfkörtelmetastaser har påvisats (⊕).

11.1.3

Exspektans och hormonell behandling

Prognosen är god på många års sikt för patienter med långsamt ökande PSA-värde efter operation för prostatacancer med Gleasonsumma ≤ 7 271272311322323336337. För patienter med mindre än 10 års förväntad kvarvarande livstid rekommenderas därför i sådana fall exspektans i första hand; ofta kan man avvakta många år innan behandling är motiverad.

För patienter med dubbleringstid för PSA under 6 månader som inte är aktuella för postoperativ strålbehandling rekommenderas omedelbar hormonell behandling 271272338. Vid en långsammare ökning rekommenderas behandling först vid PSA 5–10 μg/l 271272. Vid Gleasonsumma 6 och dubbleringstid över 2 år är det rimligt att avvakta med behandling tills PSA-värdet är ännu högre 271.

Patienter med påvisade fjärrmetastaser eller palpabelt lokalt återfall bör erbjudas hormonell behandling.

När lymfkörtelmetastaser påvisats vid operationen (pN1) ger tidig kastrationsbehandling längre överlevnad än om behandlingen påbörjas först vid skelettmetastasering 269, men det finns inga studier som jämför omedelbar hormonbehandling med initial exspektans följd av hormonbehandling vid måttligt högt PSA-värde eller kort dubbleringstid. Det är därför rimligt att väga in biverkningar och att individualisera tidpunkten för start av hormonbehandlingen enligt ovanstående överväganden.

Bikalutamid 150 mg dagligen efter bröstbestrålning bör väljas i första hand för hormonbehandling av ett biokemiskt återfall utan påvisade fjärrmetastaser.

11.2

Återfall (stigande PSA) efter strålbehandling

Rekommendationer

  • Vid stigande PSA > 2 µg/l efter kurativt syftande strålbehanding bör handläggningen diskuteras vid en multidisciplinär konferens (⊕).
  • Symtom som skulle kunna bero på lokalt återfall bör föranleda rektalpalpation även vid PSA < 2 µg/l, eftersom kliniskt betydelsefulla återfall kan utvecklas vid mycket låga PSA-nivåer (⊕⊕). Om palpationen inger misstanke på återfall bör MR prostata genomföras (⊕).
  • Kompletterande lokalbehandling efter strålbehandling bör utföras endast inom ramen för ett prospektivt protokoll med formaliserad uppföljning av effekt och biverkningar.
  • Vid rimlig sannolikhet för ett isolerat lokalt återfall hos patienter med mer än 10 års förväntad kvarvarande livstid, bör så snart ett biokemiskt återfall har konstaterats handläggningen diskuteras med en enhet som har utför kompletterande lokalbehandling med kryoterapi, kirurgi eller brakyterapi (⊕⊕).
  • Om kompletterande lokalbehandling bedöms kunna bli aktuell, bör utredningen inledas med PSMA-PET-DT (⊕⊕). Om metastasering inte påvisas bör MR prostata och därefter ultraljudsledda prostatabiopsier utföras. Kompletterande lokalbehandling bör endast ges om prostatabiopsier påvisar ett lokalt återfall (⊕⊕).
  • Om kompletterande lokalbehandling inte är aktuell rekommenderas initial exspektans vid långsamt stigande PSA-värden upp till 10 µg/l (⊕⊕), medan tidig hormonell behandling med bikalutamid rekommenderas vid snabbt stigande PSA-värden (dubbleringstid < 6 månader), Gleasonsumma 8–10 och påvisad metastasering (⊕⊕).
  • För överväganden kring progress under behandling med bikalutamid för ett biokemiskt återfall utan kända metastaser, se rekommendationerna i avsnitt 10.4 Primär hormonell behandling vid M0.
11.2.1

Bakgrund

Sambandet mellan stigande PSA-värden och återfall är inte lika entydigt efter strålbehandling som efter radikal prostatektomi. Symtomgivande återfall är vanligen förknippade med stigande PSA-värden, men förekommer även vid mycket låga PSA-värden. Omkring en fjärdedel av patienterna får under de första 1–2 åren tillfälligt stigande PSA utan återfall (”PSA bounce”), oftast bara några få µg/l men upp till omkring 10 µg/l har rapporterats. Efter 6–12 månader sjunker PSA-värdet åter till en låg nivå. Fenomenet är vanligare hos yngre patienter och efter brakyterapi och neoadjuvant hormonbehandling. Orsaken är okänd 339. En ”PSA bounce” innebär inte en ökad risk för återfall 340341. Patienterna bör informeras om ”PSA bounce” före behandlingen.

Enligt Phoenixdefinitionen innebär en ökning av PSA-värdet > 2,0 µg/l från nadir efter strålbehandling ett biokemiskt återfall, oberoende av om patienten fått hormonbehandling eller inte. Andelen med enbart lokalt återfall har i en studie angetts till 20–30 % 342343, men med de högre stråldoser som ges i dag kan andelen vara mindre.

Det saknas jämförande studier mellan olika behandlingar och studier av deras effekt på överlevnad och livskvalitet vid återfall efter strålbehandling 344. Ett isolerat lokalt återfall är mycket osannolikt vid påvisad lymfkörtelmetastasering före strålbehandlingen, vid Gleasonsumma 9–10, vid dubbleringstid för PSA < 6 månader och vid PSA > 10 µg/l 342. I frånvaro av dessa faktorer bör patienter med förväntad kvarvarande livstid mer än 5–10 år informeras om möjligheten till en kompletterande lokalbehandling med kurativ intention 344.

I Sverige finns endast begränsad erfarenhet av radikal prostatektomi, kryoterapi och HDR brakyterapi som kompletterande lokalbehandling efter strålbehandling. Det är tämligen få patienter som är aktuella för en sådan behandling, som därför bör utföras endast vid en svensk enhet.

11.2.2

Kryoterapi

Kryoterapi bedöms ha samma effekt som radikal prostatektomi vid lokala återfall efter en strålbehandling, men ger lägre risk för komplikationer som urinläckage och rektalskada 342344345. Återfallsfri överlevnad hos upp till 64 % efter 10 år har rapporterats för patienter med ett PSA-värde under 5 µg/l före kryoterapin, medan över 80 % av patienterna med ett PSA-värde över 10 µg/l fick nya återfall 342. Behandlingen ges ibland fokalt (mot halva prostatan) och kan i så fall upprepas. Kryoterapi används sedan 2008 vid Skånes universitetssjukhus för lokala återfall efter strålbehandling för prostatacancer. Resultaten för de 30 första patienterna har rapporterats 346.

11.2.3

Radikal prostatektomi (”salvage prostatectomy”)

Radikal prostatektomi är ett alternativ till kryoterapi vid lokala återfall efter strålbehandling. Närmare hälften av patienterna har rapporterats få betydande urinläckage efter operationen, men vid specialiserade enheter med stor erfarenhet av ingreppet har andelen varit så låg som 20 % 347. Även risken för rektalskada är mindre vid dessa enheter, bara några få procent.

11.2.4

Brakyterapi (”salvage brachytherapy”)

HDR brakyterapi kan vara ett alternativ till radikal prostatektomi och kryoterapi vid lokalt återfall efter tidigare extern strålbehandling. Retrospektiva studier har rapporterat frihet från återfall upp till 64 % efter 5 år, med låg risk för tarmbiverkningar men hög risk (38–56 %) för urinvägsbiverkningar grad 2 eller mer, enligt CTCAE 348349350351.

11.2.5

Exspektans och hormonell behandling

Övervägandena kring när en hormonell behandling ska påbörjas och vilken behandling som ska väljas är desamma som efter en radikal prostatektomi. För en tidig hormonell behandling talar alltså kort dubbleringstid av PSA och hög Gleasonsumma 336338. Patienter med Gleasonsumma ≤ 6 och lång dubbleringstid av PSA har däremot god chans till många års symtom­frihet 352. För denna patientgrupp är det därför rimligt att avvakta tills PSA-värdet är över 10 µg/l innan en hormonell behandling påbörjas 352, särskilt vid en förhållandevis kort förväntad överlevnad. Bikalutamid 150 mg dagligen efter bröstbestrålning är förstahandsbehandling om inte skelettmetastaser påvisats.