Lokalt återfall efter kurativt syftande behandling

Detta kapitel handlar om utredning av återfall och behandling i de fall någon spridning inte påvisas. Behandling av återfall med spridning beskrivs i kapitel 12 Primär behandling av prostatacancer med spridning.

Omkring en fjärdedel av patienterna som har genomgått radikal prostatektomi får med tiden stigande PSA-värden. Av dessa får 10–70% skelettmetastaser inom 5 år. Risken för återfall av sjukdomen efter radikal prostatektomi är beroende av Gleasongrad, lokalt växtsätt och eventuell förekomst och storlek av positiv marginal. Risken att ett PSA-återfall sedan leder till skelettmetastaser och prostatacancerdöd beror framför allt på Gleasongraden i prostatapreparatet (ISUP 1-3 jmf 4-5), men också på tiden till PSA-återfallet (> jmf ≤18 månader) och dubbleringstiden av PSA efter att det blivit mätbart (> jmf ≤12 månader).c0f2c03c-899e-43fe-92a1-dbeb158bc43236610018810018613264306-98ec-415c-b898-7f8fe69e15ff367100188100186221216fb-9208-4c3e-9116-ecd8a3dfdf0b368100188100186668e9ba8-5890-4670-befe-03390f69dfe7369100188100186

PSA-värden ≤ 0,09 µg/l beror ofta på kvarvarande benign prostatavävnad a9d08c6f-639f-4e84-b1e2-e08665498af6370100188100186a76aa977-bd50-4e01-83b2-988dfb04125437110018810018650d78cff-45f0-42c6-9999-c375fea03c1a372100188100186. Dessa värden bör därför anges som <0,1 µg/l i svaret från laboratoriet, eftersom den kliniska nyttan av att känna till dessa låga värden är obetydlig och inte bedöms uppväga den oro som det kan medföra att ange varierande värden för patienten. Även PSA-värden 0,1–0,2 µg/l kan bero på kvarvarande benign prostatavävnad.

Baserat på ovanstående framgår att patienter med ISUP <4 i prostatektomipreparatet och en PSA-dubbleringstid >18 månader har en relativt låg risk för progression och död i sin prostatacancer. Detta måste tas i beaktande när man diskuterar salvagebehandling, och väger fördelar mot eventuella risker, med en patient med PSA-återfall efter operation.

Halveringstiden för PSA i serum är 2-3 dagar. Det kan därför ta upp till 6 veckor (i enstaka fall ännu längre) efter radikal prostatektomi innan PSA sjunkit ner under 0,1 µg/l. PSA ≥0,1 µg/l mer än 6 veckor efter operationen benämns ofta ”persisterande PSA”. Persisterande PSA beror oftast på metastatisk sjukdom 53a13375-f18b-4c04-8de1-f2cad7b3be00373100188100186, men i nivån 0,1–0,2 µg/l är kvarvarande benign prostatavävnad eller cancer på platsen för prostatan också vanligt 435212b6-75ae-45ec-bec1-042ca9dfbfd7374100188100186.

Chansen till bot minskar med stigande PSA-värden f64eff40-86e1-4e32-8217-461a8b3fcdfd37510018810018648123357-e0c2-42dd-8654-5c3cee5fdb09376100188100186bdb794f2-0761-49ac-9497-ef15d7f246e5377100188100186. Handläggningen bör därför planeras snarast möjligt när ett återfall har konstaterats. Vid hög risk för lokalt återfall, dvs högt Gleasonscore i preparatet (ISUP 4-5) och cancer i resektionsranden, bör strålbehandling övervägas redan vid snabbt stigande PSA över 0,1 µg/l (PSA-DT ≤12 månader).

Vid de PSA-nivåer som är aktuella när man tar ställning till en kompletterande strålbehandling tillför DT, MRT och skelettskintigrafi sällan relevant information. Den nya undersökningsmetoden PSMA-PET-DT finns nu vid samtliga svenska universitetssjukhus och en del andra sjukhus. Undersökningen har hög sensitivitet och specificitet för att detektera kvarvarande cancer vid biokemiskt återfall efter kirurgi eller strålbehandling. Två meta-analyser visar att PSMA-PET-DT ofta kan lokalisera återfallet vid låga PSA-värden 3026ab7a-fa80-42b9-be21-36979045620618210018810018634706516-8ebd-4f5c-b7cb-ef6ae6a76d3c37810018810018605b73df3-390c-42ee-98ab-ad503c54b74a379100188100186:

PSA <0,2 µg/l: 33-34%

PSA 0,2–0,49 µg/l: 45-50%

PSA 0,5–0,99 µg/l: 59-63%

PSA 1–1,99 µg/l: 73-75% 

PSA ≥2: µg/l: 92-95% 

En annan meta-analys, som omfattade senare studier med känsligare PET-kameror, redovisade fynd som vid spridning hos en tredjedel av patienterna vid PSA-värden <0,2 µg/l 34706516-8ebd-4f5c-b7cb-ef6ae6a76d3c378100188100186, men denna höga andel kan bero på selektion av patienterna. En meta-analys av studier med enbart histopatologisk verifikation visade en sensitivitet på 63% vid PSA-värden <2 µg/l och ett positivt prediktivt värde för PSMA-upptag i en misstänkt metastas på 99% def0ad49-b10b-4f95-8235-fba8af694a68380100188100186.

Fynd på PSMA-PET-DT påverkar tämligen ofta behandlingsvalet, men det saknas ännu evidens för vilken nytta en eventuell ändring av behandlingen, baserad på fynd vid PSMA-PET-DT, har för patienterna. Patienter med otvetydig metastasering på PSMA-PET-DT, som utan denna undersökning skulle ha genomgått lokal strålbehandling men efter undersökningen istället får systemisk behandling, har dock sannolikt stor nytta av att inte få den lokala strålbehandlingen.

Aktuella studier: En svensk randomiserad multicenterstudie utvärderar värdet av att låta resultatet av PSMA-PET-DT styra valet av behandling vid biokemiskt återfall efter radikal prostatektomi. Se Cancerstudier i Sverige. Kontaktperson: Urolog Stefan Carlsson, Karolinska universitetssjukhuset, Solna (stefan.carlsson@ki.se).

Den enda kurativa behandlingen i denna situation är strålbehandling (”salvage radiotherapy”). I Sverige har sedan många år behandlingen getts med 2 Gy-fraktioner till en absorberad dos om 70 Gy till prostatabädden. En randomiserad studie har nyligen visat att denna behandling inte har bättre effekt än 64 Gy med 2 Gy-fraktioner 520d558c-bec4-4c54-99a9-3972447d6e13381100189100186. I studien var medianvärdet för PSA vid start av strålbehandling 0,3 µg/l (75 % hade ≤0,5 µg/l) och 82 % av patienterna hade en cancer med Gleasonsumma 6-7. Vi rekommenderar därför nu denna lägre dos för patienter med PSA ≤0,5 µg/l och Gleasonsumma 6-7.

Sannolikheten för att vara progressionsfri sex år efter strålbehandling kan uppskattas med hjälp av nomogram. För isolerat lokalt återfall och därmed god chans till progressionsfri överlevnad efter strålbehandlingen talar Gleasonsumma ≤7, cancer i resektionsranden, frånvaro av cancer i sädesblåsor och lymfkörtlar, biokemiskt återfall mer än 2 år efter operationen och dubbleringstid för PSA över 6–12 månader. Beroende på hur dessa prognostiska faktorer fördelar sig varierar sannolikheten för återfallsfri överlevnad efter strålbehandling från 20 till 80 % f64eff40-86e1-4e32-8217-461a8b3fcdfd37510018910018648123357-e0c2-42dd-8654-5c3cee5fdb09376100189100186. Lokalt återfall förekommer även om man i PAD inte har kunnat påvisa cancer i resektionsränderna 50d78cff-45f0-42c6-9999-c375fea03c1a372100189100186. Man måste ta hänsyn till att många män med flera gynnsamma prognostiska faktorer har god prognos även utan strålbehandling (se Exspektans och hormonell behandling nedan), medan de med hög risk för metastasering kan ha mycket att vinna på strålbehandling om de trots allt har ett isolerat lokalt återfall.

Det är oklart vid hur högt postoperativt PSA-värde sannolikheten för metastatisk sjukdom är så stor att kompletterande strålbehandling inte är motiverad, men en randomiserad studie talar för att strålbehandling i kombination med antiandrogen behandling kan vara effektiv vid PSA-värden upp till 4,0 µg/l 7beaaffc-9db2-4be0-a25f-8c6c28197f0f382100189100186.

Kompletterande behandling med bikalutamid 150 mg dagligen under 2 år från start av den postoperativa strålbehandlingen ökade medianöverlevnaden med 8 procentenheter efter 12 år i en randomiserad studie (RTOG 9601) 7beaaffc-9db2-4be0-a25f-8c6c28197f0f382100189100186. Studien omfattade patienter med PSA upp till 4 µg/l. Medianvärdet för PSA vid start av strålbehandlingen var 0,6 µg/l och mediantiden mellan operation och biokemiskt återfall 14 månader. Dessa faktorer talar för att en större andel av patienterna hade spridd sjukdom än de patienter som numera får postoperativ strålbehandling i Sverige. Subgruppsanalyser med flera olika riskfaktorer påvisade ingen effekt hos män med enbart Gleasonsumma 6 i operationspreparatet 7beaaffc-9db2-4be0-a25f-8c6c28197f0f382100189100186. En senare subgruppsanalys påvisade ingen effekt hos män med PSA <0,7 µg/l vid start av strålbehandlingen e15d7fb5-7115-4446-99b8-d77889762236383100189100186. I en annan studie (GETUG-AFU 16) minskade kompletterande behandling med GnRH-analog under 6 månader andelen patienter som utvecklade metastatisk sjukdom inom 10 år från 31 till 25 %, men det var ingen signifikant förlängd total överlevnad dcde414a-ebc5-4e19-92fa-91394852503e384100189100186. Denna studie omfattade patienter med PSA upp till 2 µg/l. Medianvärdet för PSA vid strålstart var 0,3 µg/l och mediantiden mellan operation och biokemiskt återfall 32 månader. Studiepopulationen motsvarar således dagens svenska patienter i högre utsträckning än RTOG-studien. I denna studie fanns inga tecken till att effekten skulle vara begränsad till de två tredjedelar av patienterna som hade en eller flera prognostiskt ogynnsamma faktorer (pT3b, Gleasonsumma 8-10, frånvaro av cancer i resektionsranden, PSA >1 µg/l, PSA-dubbleringstid <6 månader).

En trearmad randomiserad fas III studie har nyligen visat efter 8.2 års medianuppföljningstid, att tillägget av behandling med GnRH analog tillsammans med antiandrogen i 4-6 månader och strålbehandling mot bäckenlymfkörtlar gav signifikant förbättrad 5 års progressions-fri överlevnad och minskade risken för död i prostatacancer (justerat HR = 0,51 (0,27 – 0,94) jämfört med enbart strålbehandling mot prostatalogen. Man noterade dock ingen signifikant skillnad i metastasfri överlevnad eller total överlevnad 462abd2d-e54d-49d9-896c-eccd09f87f1b385100189100186.

En multivariat analys påvisade signifikanta kovariat effekter avseende progressionsfri överlevnad för PSA nivå (>1,0 – <2,0 vs 0,1 – 1,0 ng/mL); HR 1,83 [95% CI 1,42–2,36]), tumörväxt i sädesblåsor (ja vs nej; HR 2,19 [95% CI 1,75–2,74]), och Gleason summa (8–9 vs ≤7; HR 2,05 [95% CI 1,66–2,53]).

Tillägget av hormoner och strålbehandling mot lymfkörtlar gav signifikant mer akuta (≥grad 2) biverkningar än enbart strålning mot prostatabädden. Vad gäller långtidsbiverkningar gav tillägget hormoner och strålbehandling endast signifikant ökad grad 2 benmärgstoxicitet.

Inklusion av bäckenlymfkörtlar i strålfältet vid radiologisk N0 kan således övervägas vid hög risk för mikrometastasering (⊕⊕). Om 1–2 lymfkörtelmetastaser har påvisats vid lymfkörtelutrymning eller PSMA-PET-DT är evidensen svagare men kan övervägas (⊕), helst inom ramen för en prospektiv studie.

Aktuella studier: En svensk multicenterstudie (PROPER2) undersöker om tillägg av strålbehandling av de regionala lymfkörtlarna vid otillräcklig minskning av PSA-nivå under pågående postoperativ strålbehandling ger ett bättre resultat. Se vidare Cancerstudier i Sverige.

Prognosen är god på många års sikt för patienter med långsamt ökande PSA-värde efter operation för prostatacancer med Gleasonsumma ≤ 7 1be1b314-ffdf-40dc-8ff9-90731bc02612354100190100186221216fb-9208-4c3e-9116-ecd8a3dfdf0b368100190100186668e9ba8-5890-4670-befe-03390f69dfe7369100190100186ea55c06f-241a-4b35-9f65-5b52fa029929386100190100186b93dfe2d-dde0-4452-8ae0-80aa547aae213871001901001865b7f9395-9be4-4cd5-813d-1e7bd86b78693881001901001864f7c85e2-0a9c-4f1f-be4d-dcdd51bfe85a389100190100186. För patienter med låga, långsamt ökande PSA-värden flera år efter operationen och/eller omkring 10 års förväntad kvarvarande livstid, bör upprepade PSA-prov tas med några månaders mellanrum så att PSA-dubbleringstiden kan bedömas och behovet av strålbehandling därmed bättre kan värderas (⊕⊕). För patienter med mindre än 10 års förväntad kvarvarande livstid rekommenderas exspektans i första hand; ofta kan man avvakta många år innan hormonell behandling är motiverad.

För patienter med dubbleringstid för PSA under 6 månader som inte är aktuella för postoperativ strålbehandling rekommenderas omedelbar hormonell behandling ea55c06f-241a-4b35-9f65-5b52fa029929386100190100186b93dfe2d-dde0-4452-8ae0-80aa547aae213871001901001866ca2b938-619b-4952-9de0-58f9da005e8c390100190100186. Vid en långsammare ökning rekommenderas behandling först vid PSA 5–10 μg/l ea55c06f-241a-4b35-9f65-5b52fa029929386100190100186b93dfe2d-dde0-4452-8ae0-80aa547aae21387100190100186. Vid Gleasonsumma 6 och dubbleringstid över 2 år är det rimligt att avvakta med behandling tills PSA-värdet är ännu högre ea55c06f-241a-4b35-9f65-5b52fa029929386100190100186.

Patienter med påvisade fjärrmetastaser eller palpabelt lokalt återfall bör erbjudas hormonell behandling.

När lymfkörtelmetastaser påvisats vid operationen (pN1) ger tidig kastrationsbehandling längre överlevnad än om behandlingen påbörjas först vid skelettmetastasering 410a7a8f-e052-44f3-9707-7c28b26c1b87314100190100186, men det finns inga studier som jämför omedelbar hormonbehandling med initial exspektans följd av hormonbehandling vid måttligt högt PSA-värde eller kort dubbleringstid. Det är därför rimligt att väga in biverkningar och att individualisera tidpunkten för start av hormonbehandlingen enligt ovanstående överväganden.

Bikalutamid 150 mg dagligen efter bröstbestrålning bör väljas i första hand för hormonbehandling av ett biokemiskt återfall utan påvisade fjärrmetastaser. Vid biverkningar kan man överväga intermittent behandling (klinisk praxis).

Sambandet mellan stigande PSA-värden och återfall är inte lika entydigt efter strålbehandling som efter radikal prostatektomi. Symptomgivande återfall är vanligen förknippade med stigande PSA-värden, men förekommer även vid mycket låga PSA-värden. Omkring en fjärdedel av patienterna uppvisar under de första 1–2 åren efter strålbehandling ett tillfälligt stigande PSA (s.k. ’PSA bounce’), oftast bara några få μg/l men upp till omkring 10 μg/l har rapporterats. Efter 6–12 månader sjunker PSA-värdet åter till en låg nivå. Den vanligaste definitionen av ’PSA bounce’ är en PSA-ökning på ≥0,2 ng/ml med en spontant efterföljande minskning som är lika med eller under värdet före ökningen 7ab5d336-7ed1-4511-83bd-32db04a79d79391100192100186. Fenomenet är vanligare hos yngre patienter samt efter brakyterapi och neoadjuvant hormonbehandling. Orsaken är okänd 7d9ab370-f2dd-4fb8-a74d-ad47dfb82f5a392100192100186. En ’PSA bounce’ innebär inte en ökad risk för återfall db3a99f6-e944-4e6d-ac7f-c69b4a67f74039310019210018632827538-688b-4e66-a554-468410f653b5394100192100186. En nyligen publicerad metaanalys 19d977c6-e671-4631-afc8-5fb68e54af2b395100192100186 omfattande 8881 patienter i 10 studier visade tvärtom att förekomst av ’PSA bounce’ efter kurativt syftande strålbehandling är relaterad till förbättrat resultat när det gäller biokemisk relaps hos prostatacancerpatienter. Patienterna bör informeras om ’PSA bounce’-fenomenet före behandlingen.

Enligt Phoenixdefinitionen innebär en ökning av PSA-värdet >2,0 µg/l från det lägsta värdet (nadir) efter strålbehandling ett biokemiskt återfall, oberoende av om patienten fått hormon-behandling eller inte. Andelen med enbart lokalt återfall har i en studie angetts till 20–30% 1f18f2d3-8fa5-4000-9239-74dca062c86e396100192100186275c731e-514a-47c9-bb1b-bad4b00042a4397100192100186, men med de högre stråldoser som ges i dag kan andelen vara mindre.

Det saknas studier som direkt jämför effekt och livskvalitet mellan olika behandlingar för lokalt återfall efter strålbehandling. Ett isolerat lokalt återfall är mycket osannolikt vid påvisad lymfkörtelmetastasering före strålbehandlingen, vid Gleasonsumma 9–10, vid PSA-dubbleringstid <6 månader och vid PSA >10 µg/l 1f18f2d3-8fa5-4000-9239-74dca062c86e396100192100186. I frånvaro av dessa faktorer bör patienter med förväntad kvarvarande livstid mer än 5–10 år informeras om möjligheten till en kompletterande lokalbehandling med kurativ intention 8fe6113c-339e-4b42-a6e0-a6797d5b96c9398100192100186.

Kompletterande behandling vid konstaterat lokalt återfall (biopsiverifiering/PSMA-PET-DT) efter strålbehandling kan vara ges i form av radikal prostatektomi, kryoterapi, HiFU, stereotaktisk strålbehandling, HDR brakyterapi eller LDR brakyterapi. En nyligen publicerad metaanalys (MASTER), ad30fd0d-f696-4bbe-a197-eabd32fed86a399100192100186 omfattande 150 studier och mer än 10 000 patienter, visade inga betydande skillnader mellan de studerade behandlingarna avseende sannolikhet för att uppnå långvarig relapsfrihet (50-60% på 5 år) för effekt på sjukdomen. HiFU gav något sämre resultat efter två års uppföljning. Meta-analysen talar för att kompletterande strålbehandling, särskilt HDR brakyterapi, ger något lägre risk för signifikanta biverkningar och komplikationer från urinvägar och tarm än kirurgi.

I Sverige finns begränsad erfarenhet av kompletterande lokalbehandling efter strålbehandling med salvage radikal prostatektomi (Nationell högspecialicerad vård avancerad bäckenkirurgi vid Karolinska universitetssjukhuset, Sahlgrenska universitetssjukhuset eller Skånes universitetssjukhus), kryoterapi (Skånes universitetssjukhus), stereotaktisk strålbehandling och HDR brakyterapi.

Det är i dagsläget få patienter som behandlas, så de olika behandlingarna bör därför utföras vid, som mest, 1-2 svenska enheter per teknik. Dessa patienter bör diskuteras vid MDK för att synliggöra patienterna och öka möjligheten till kompletterande potentiellt kurativ behandling.

Övervägandena kring när en hormonell behandling påbörjas och vilken behandling som sedan väljs är desamma som efter en radikal prostatektomi. För en tidig hormonell behandling talar alltså kort dubbleringstid av PSA och hög Gleasonsumma 5b7f9395-9be4-4cd5-813d-1e7bd86b78693881001961001866ca2b938-619b-4952-9de0-58f9da005e8c390100196100186. Patienter med ISUP 1-2 (-3) och lång dubbleringstid av PSA har däremot god chans till många års symtomfrihet c6408280-f676-4bcf-8f6d-05f6a354f317400100196100186. För denna patientgrupp är det därför rimligt att avvakta tills PSA-värdet är över 10 µg/l innan en hormonell behandling påbörjas c6408280-f676-4bcf-8f6d-05f6a354f317400100196100186, särskilt vid en förhållandevis kort förväntad överlevnad. Bikalutamid 150 mg dagligen efter bröstbestrålning är förstahandsbehandling om inte skelettmetastaser påvisats.