Kategorisering av tumören

Texten i avsnitt 8.1 baseras på avsnitten i Prostata KVAST dokumentet (se bilaga 5 Kvalitetsdokument för patologi).

Histopatologisk diagnostik av prostatacancer baseras vanligen på mellannålsbiopsier och ibland på biopsimaterial från misstänkt metastas, eller på ett incidentellt fynd i preparat från t.ex. TURP, transvesikal adenomenukleation eller cystoprostatektomi.

Prostata är uppbyggd av körtlar och gångar med stroma bestående av bindväv och glatt muskulatur. Organet omger uretras övre del och det genomlöps av ductus ejaculatorius. Körtelvävnadens tre zoner har skilda histologiska och biologiska karakteristika:

• Perifera zonen (PZ) utgör omkring 70 % av vävnaden och är utgångspunkt för flertalet cancrar.
• Transitionszonen (TZ) utgör 5–10 % av vävnaden i icke-förstorad prostata och är den vanligaste utgångspunkten för en benign prostataförstoring. Maligna tumörer förekommer dock också.
• Centrala zonen (CZ) utgör omkring 25 % av vävnaden och är sällan utgångspunkt för vare sig förstoring, inflammation eller cancer.
• KVAST-gruppen i uropatologi har tillsammans med NPCR tagit fram en digital, strukturerad patologimall för besvarande av prostatabiopsier på INCA-plattformen (för behörighet finns en ansökan hos RCC). En nationell implementering av patologimallen planeras till 2024. När MRT, biopsier och patologi på mellannålsbiopsier förts in i samma mallsystem på INCA möjliggörs dels återkoppling till radiologen, dels en visuell beskrivning av utredningen i figurer och även en utvärdering av den diagnostiska precisionen.

Förekomst av höggradig prostatisk intraepitelial neoplasi (HGPIN) bör anges i mellannålsbiopsin om det inte finns samtidig invasiv cancer. Då risken för cancer är högre om HGPIN ses i flera biopsier bör antalet fraktioner med HGPIN anges i utlåtandet/PAD. Entiteten låggradig PIN finns inte längre.

Intraduktal cancer (IDC) är förenat med sämre prognos oavsett Gleasonsumma, och förekomst av IDC ska anges oavsett förekomst av invasiv cancer.

Den helt dominerande cancertypen i prostata är acinärt adenokarcinom (utgör cirka 95 %). Det finns ovanliga histologiska mönster samt subtyper av acinärt adenokarcinom.

Denna tumör utgör en annan typ av prostataadenokarcinom som är mer aggressiv än acinärt adenokarcinom. Duktalt adenokarcinom graderas som Gleason grad 4, förutom om det finns förekomst av komedonekros, vilket utgör grad 5.

Småcellig neuroendokrin cancer (SCNEC) är väldigt sällsynt (mindre än 1 %) men trots det vanligare än storcellig neuroendokrin cancer (LCNEC) och högt differentierad neuroendokrin tumör (NET). LCNEC ses nästan enbart efter androgen blockad och utgör då behandlingsrelaterad neuroendokrin prostatacancer (se nedan). Neuroendokrina tumörer ska ej Gleasongraderas. Både SCNEC och LCNEC är ofta blandade med acinärt adenokarcinom (mixed/blandad neuroendokrin neoplasm) och har dålig prognos. 

Efter androgen blockad uppvisar en del adenokarcinom komplett eller partiell neuroendokrin differentiering. Dessa tumörer har liknande eller samma klinisk presentation som SCNEC eller LCNEC. De utgör 10–15 % av kastrationsresistent prostatacancer. Båda ses ofta blandade med acinärt adenokarcinom.

Adenokarcinom malignitetsgraderas. Gleasonsystemet för att histopatologiskt bedöma primärtumören vid prostatacancer konstruerades 1966. Ursprungligen användes Gleasongrad 1–5. Gleasonsystemet har modifierats genom åren. Gleasongrad 1 används inte längre. Gleasongrad 2 bör undvikas vid mellannålsbiopsier, och således är den lägsta möjliga Gleasonsumman i mellannålsbiopsier 3 + 3 = 6. Kribriforma mönster av grad 4 har särskilt dålig prognos. Det rekommenderas därför att förekomst eller frånvaro av kribriformt mönster anges i utlåtandet vid Gleasonsumma 7 och 8.

Metastaser Gleasongraderas ej. Primärtumören Gleasongraderas ej efter hormon- eller strålbehandling om man ser behandlingseffekt.

Vid mellannålsbiopsier bildas Gleasonsumman av den primära (dominerande) graden + den sekundära, dvs. den högsta återstående graden (om denna är högre än den primära) eller den näst vanligaste graden (om det inte finns cancer med högre grad än den dominerande). Om sekundärgraden är lägre än primärgraden och utgör < 5 % av tumören, räknas den inte med i Gleasonsumman.

Vid riktade mellannålsbiopsier från flera separata lesioner bör varje lesion Gleasongraderas för sig. Först Gleasongraderas varje enskild biopsi, och sedan anges en global Gleasonsumma för hela lesionen. Det är viktigt att enskilda cancerlängder per biopsi framgår, eftersom detta har betydelse för uppskattning av tumörvolymen. Den längsta cancerutbredningen i en enskild biopsikolv motsvarar den minsta möjliga tumördiametern.

Om både riktade och systematiska biopsier tagits samtidigt, måste det tydligt framgå av patologiremissen vilka burkar som innehåller riktade och vilka som innehåller systematiska biopsier. Varje enskild lesion erhåller en Gleasonsumma och de systematiska biopsierna erhåller en global Gleasonsumma. Om informationen är inkomplett eller saknas kan en global Gleasonsumma anges för samtliga biopsier, dock med hänvisning till detaljerna i utlåtandet.

Studier har påvisat en betydande variation i hur europeiska patologer Gleasongraderar samma preparat från mellannålsbiopsi. Detta talar för att det är värdefullt att preparaten eftergranskas och demonstreras inför behandlingsbeslutet, t.ex. inför aktiv monitorering hos män med lång förväntad kvarvarande livstid. Den svenska KVAST-gruppen för uropatologi genomför med några års mellanrum en utvärdering av hur olika patologer och patologiavdelningar Gleasongraderar mellannålsbiopsier.

Gleasonsumman bedöms enligt samma principer som för systematiska mellannålsbiopsier.

Prostatacancer är multifokal och heterogen till sin natur, och ett tredje Gleasonmönster ses ofta i radikala prostatektomipreparat.

Vid prostatektomipreparat med upp till två Gleasonmönster i huvudtumören bildas Gleasonsumman av den primära (dominerande) graden + den sekundära (näst mest utbredda) graden. Femprocentsregeln gäller, så tumörområden med högre grad och som utgör < 5 % ingår inte i Gleasonsumman utan benämns som tertiär grad. Tumörområden av lägre grad än den primära och som utgör < 5 % ingår inte i Gleasonsumman och får inte heller någon tertiär grad.

Vid RP med tre Gleasonmönster ingår ett tredje mönster av högre grad som utgör > 5 % i Gleasonsumman som sekundär grad. Utgör det tredje mönstret av högre grad < 5 % anges det i stället som tertiär grad. Ett prostatektomipreparat med ett tredje mönster av lägre grad än den primära och sekundära får ingen tertiär grad.

Ett flertal försök har gjorts att stratifiera Gleasonsumma i prognostiskt relevanta grupper. Vid International Society of Urological Pathology (ISUP:s) konferens 2014 beslutades att rekommendera en gruppering i 5 kategorier, de s.k. ISUP-graderna (tabell 3). ISUP-graderna innehåller ingen ny information jämfört med Gleasongraderingen. Den kan dock ha ett visst informationsvärde vid kontakt med patient eftersom det blir lättare att förstå att prognosen är god vid ISUP-grad 1 än när man anger graden till Gleasonsumma 6.

Både ISUP- och WHO-klassifikationen rekommenderar att Gleasonsumman och ISUP-graden rapporteras parallellt under överskådlig tid.

Tabell 3. Definition av de fem ISUP-graderna.

Den procentuella andelen av tumören som är Gleason grad 4 (% grad 4) ska rapporteras för både mellannålsbiopsi och RP med cancer med Gleasonsumma 7 (ISUP-grad 2 och 3). Syftet är att bättre kunna stratifiera handläggningen av den heterogena gruppen av tumörer med Gleasonsumman 7. Exempelvis kan fall inom ISUP-grad 2 med låg % grad 4 bli föremål för aktiv monitorering, medan dem med utbredd cancer med helt dominerande grad 4 bör handläggas på samma sätt som dem med Gleasonsumma 8.

På mellannålsbiopsi kan procentandelen grad 4 antingen anges i varje biopsifraktion och som en sammanfattande % vid slutet av utlåtandet, baserat på all cancer i biopsiserien, eller anges i den globala Gleasonsumman vid ISUP-grad 2 och 3.

Kribriforma mönster är tumörcellsförband med runda utstansade körtellika formationer. Flera studier har visat att Gleasonmönster 4 med inslag av kribriforma mönster medför högre risk för metastasering och har sämre prognos än andra cancrar med samma Gleasonsumma b8729167-a2e0-45fa-9a3d-890dcd18dd97158128338100129cb0c68f4-11f1-4029-9dda-5eedf824c1501591283381001292a92bbff-fee3-4f67-a34e-b678050f7b0b1601283381001295c17306a-c0aa-40f4-8a2f-a5ea80e73bcb161128338100129. Omvänt är prognosen för prostatacancer med Gleasonsumma 7 utan förekomst av kribriforma mönster nästan lika god som för Gleasonsumma 6 66477948-dbea-44e7-86e0-8cda31d439b6162128338100129.

Enligt WHO 2022 har förekomst av IDC hos patienter med invasiv prostatacancer negativ prognostisk påverkan och det är viktigt att rapportera IDC i utlåtandet.

WHO tar inte ställning till om IDC ska inkluderas i Gleasongraderingen vid samtidig invasiv cancer, men anger att man bör specificera om man följer ISUP:s eller Genitourinary Pathology Society (GUPS) rekommendationer. ISUP och GUPS har delvis olika ståndpunkter vad gäller IDC. KVAST-gruppen har valt att främst följa ISUP:s rekommendationer.

IDC utan förekomst av invasiv cancer graderas ej. IDC vid samtidig invasiv cancer räknas med i tumörlängd och i Gleasonsumma. Kribriform IDC graderas som Gleasongrad 4 medan solid IDC eller IDC med komedonekros graderas som Gleasongrad 5. Förekomst av IDC bör anges i utlåtandet då det har prognostisk signifikans oberoende av Gleasonsumma.

Prostatacancer har en benägenhet att växa längs de intraprostatiska nervtrådarna. Tidig direkt spridning av cancer till periprostatisk fettvävnad är ofta associerat med perineural tumörväxt, vilken kan utgöra spridningsväg för cancern utanför prostatan. PNI i prostatabiopsier är associerad med extraprostatisk extension och ökad återfallsrisk efter radikal prostatektomi f9d19754-0f58-4cb5-9017-cee4b2129cae164128340100129. Påvisad PNI i mellannålsbiopsi talar därför emot aktiv monitorering.

Extraprostatisk extension (EPE) innebär att cancern infiltrerar ut i fettvävnaden som omger prostata eller utbuktningen utanför prostatakörtelns kontur. EPE förekommer ofta i prostatektomipreparat och någon gång i prostatabiopsier. För invasion i sädesblåsorna (seminalvesikelinvasion, SVI) krävs växt i deras muskelvägg. EPE, men framför allt SVI, är förenat med hög risk för återfall. Mikroskopisk inväxt i blåshalsen utgör pT3a. Infiltration av blåsa och/eller rektum är pT4.

Inflammatoriska infiltrat kan vara akuta eller kroniska. Granulomatös inflammation ses ibland efter BCG-behandling (Bacillus Calmette-Guèrin) av urinblåsecancer, men kan även ha andra orsaker, t.ex. tuberkulos. Det är väl belagt att en akut febril urinvägsinfektion ökar PSA-värdet. Förhållandet mellan histologiskt påvisad kronisk inflammation och PSA-värdet är däremot inte väl studerat. En metaanalys har visat att förekomst av såväl akut som kronisk inflammation halverar sannolikheten för prostatacancer vid systematiska biopsier, både i den aktuella biopsin och vid ombiopsi f9d19754-0f58-4cb5-9017-cee4b2129cae164128342100129. Inflammation har rapporterats som vanligt förekommande i negativa riktade biopsier mot lesioner med PI-RADS 3–5 edaee3a3-c289-4cd0-aaa5-654df256c37e165128342100129, men sambandet mellan inflammation och cancer­misstänkta lesioner på MRT är ännu för oklart för att medge kliniska rekommendationer.

När prostatabiopsier visar svårvärderad körtelatypi, och morfologin inte räcker för att avgöra om biopsin innehåller cancer eller inte, kan immunhistokemiska färgningar ofta vara till hjälp. De viktigaste biomarkörerna för denna frågeställning är basalcellsmarkörer såsom högmolekylärt cytokeratin (CK34BE12), cytokeratin 5 och p63. Dessa tre markörer anses likvärdiga i de flesta situationer. De utfaller positivt i benigna körtlar och negativt i cancer. Negativt färgningsutfall i enstaka körtlar ska inte övertolkas, eftersom detta är vanligt även i benign vävnad. Det finns även markörer som är positiva i cancer. Den vanligaste är alfa-metylacyl-CoA-racemas (AMACR, antikropp p504S). Resultatet av infärgning med AMACR bör tolkas med försiktighet, eftersom både falskt positiva och falskt negativa utfall är vanliga.

Oavsett val av antikroppar är det av yttersta vikt att färgningarna korreleras till morfologin i hematoxylin-eosinfärgade snitt. Immunhistokemi ska bara vara ett stöd i diagnostiken och kan inte ersätta morfologisk bedömning. Övertolkning av immunhistokemiska färgningar kan leda till överdiagnostik av cancer. Det rekommenderas därför inte att samtliga biopsier rutinmässigt färgas immunhistokemiskt 0e128c28-d134-432b-8293-4d927ddee1dc166128343100129.

Enligt UICC:s klassifikation bedöms T-stadium enbart med rektalpalpation. Inför kurativt syftande behandling kan MRT ge betydelsefull information, särskilt för delar av prostatan som inte är åtkomliga för palpation. Betydelsen av MRT för stadieindelning beskrivs därför i detalj nedan.

Extraprostatisk extension (EPE): MRT har låg till måttlig sensitivitet och specificitet för bedömning av mikroskopisk cancerutbredning utanför prostatan (pT3) f45f1cf2-b57b-4edd-a066-83e06f82099b167100148100129021b0bef-676b-467f-9c54-e00835522d01168100148100129. Direkta tecken på EPE, såsom mätbar diffusionsinskränkt extraprostatisk tumörkomponent och mätbar vesikelinvasion, har högt positivt prediktivt värde e8ca3242-67b3-478b-9010-02da3890bd0c169100148100129. Det finns ett samband mellan lång kapselkontakt och sannolikheten för EPE; sannolikheten ökar med ökande Gleasongrad 021b0bef-676b-467f-9c54-e00835522d0116810014810012930d3975e-5d84-4cb3-bb6b-2b2c9ff005d01701001481001299a3803c0-f49c-4e8d-92ae-c68ae015dd321711001481001295b4bdda5-9eb6-4923-b238-8ce68b885557172100148100129. Vi rekommenderar linjär mätning av kapselkontakten 9a3803c0-f49c-4e8d-92ae-c68ae015dd32171100148100129. Andra indirekta tecken på EPE är: utbuktning av kapseln från en tydlig expansiv tumör, förtjockad eller avbruten kapsellinje, oregelbunden pseudokapsel och spikulering ut i periprostatiskt fett.

Vid EPE-bedömning av lesioner PI-RADS 4–5 eller biopsiverifierad cancer rekommenderas en 5-gradig Likertskala:

1. Mycket osannolikt att EPE föreligger. Tumören har inte kontakt med kapseln.
2. Osannolikt att EPE föreligger. Tumören har < 12 mm anläggning mot kapseln, och det finns inga direkta eller indirekta tecken på EPE.
3. Måttlig sannolikhet att EPE föreligger. Tumören har ≥ 12 mm anläggning, men det finns inga direkta eller indirekta tecken på EPE, alternativt indirekta tecken med anläggning < 12 mm 26581fbd-5adf-4241-aa1f-239dcdba05e8173100148100129.
4. Misstänkt EPE. Tumören har ≥ 12 mm anläggning och uppvisar indirekta tecken på EPE.
5. Hög sannolikhet för EPE. Tumören växer med mätbar radiell komponent utanför kapseln, oavsett anläggningslängd .89ceaf9e-d13b-4f94-9bc9-633ba5506573174100148100129

För att tydliggöra vilken skala som används bör graden anges tillsammans med skalstegen (t.ex. EPE 3/5).

Förenklad skala (före biopsi vid PI-RADS 4–5) eller 5-gradig skala (biopsiverifierad cancer) rekommenderas på samma sätt för bedömning av inväxt i sädesblåsor, blåshals och nedre sfinkter.

Inväxt i sädesblåsor (SVI): MRT har måttlig sensitivitet för seminalvesikelinvasion. Det vetenskapliga underlaget är begränsat och består av små studier med låg prevalens av SVI e8ca3242-67b3-478b-9010-02da3890bd0c16910014810012999a21780-4b3a-4e19-8ec4-fb426f2a90b1175100148100129d25ec111-fa0e-4712-acd3-b2ec331b246f176100148100129. Mätbar diffusionsinskränkt tumörkomponent i vesiklerna har högt prediktivt värde. Vid utfyllnad av vesikelbasen med lågsignalerande, diffusionsinskränkt tumör anges hög sannolikhet för SVI (Likert 5/5). Vid tydlig SVI bör höjden på inväxten, räknad från basen av vesikeln, anges i mm. Misstänkt SVI (Likert 4/5) anges om tumören ger en förtjockning av nedersta delen av vesikelväggen med diffusionsinskränkning. Om tumören når upp till sädesblåsans inträde i prostata är sannolikheten måttlig (Likert 3/5).

Bedömning av blåshalsen och nedre sfinkter: För optimalt val mellan kirurgi och strålbehandling, samt för att kirurgen ska kunna avgöra om blåshalsen eller en del av den intraprostatiska uretra kan bevaras, bör tumörens relation till blåshals och nedre sfinkter anges. Diffusionsinskränkning nedanför apex talar starkt för inväxt i nedre sfinktern och bör rapporteras 202ca94e-3b8d-4417-8bdf-a1d4bd1b1c21177100148100129. Likertskalan bör användas.

Bildexempel med beskrivning av hur graderingen kan göras finns på Svensk Förening för Medicinsk Radiologi.

Införandet av den nya riskkategorin ”cancer med mycket hög risk” (riskgrupp 5) innebär att de cancrar som är kvar i riskkategorin högriskcancer (riskgrupp 4) har mycket låg sannolikhet för kliniskt betydande lymfkörtelmetastasering som kan upptäckas med traditionell bilddiagnostik. I NPCR klassificerades 2014–2019 endast 4 % av fallen med högriskcancer (riskgrupp 4 enligt nuvarande definition) som N1 efter undersökning med DT eller MRT, och i den nya gruppen mycket hög risk klassificerades 14 % som N1 13fa66d9-2ba4-4728-9e66-413d585ec4d1178100149100129. Eftersom DT och MRT inte bara har låg sensitivitet, utan även låg specificitet för att upptäcka lymfkörtelmetastaser vid prostatacancer ff2d5c96-e456-461a-8997-550a2a5852b2179100149100129f44a0f4b-73fd-4a94-9373-5d526575810c180100149100129, är en betydande andel av fynden dessutom falskt positiva. Utredning av regionala lymfkörtlar med DT eller MRT rekommenderas därför inte längre vid högriskcancer, eftersom fynden sällan leder till bättre behandling.

DT och MRT har ungefär samma låga sensitivitet och specificitet för detektion av regionala lymfkörtelmetastaser ff2d5c96-e456-461a-8997-550a2a5852b2179100149100129f44a0f4b-73fd-4a94-9373-5d526575810c180100149100129. Lymfkörtlar i anslutning till iliakakärlen och i mesorektum, med kort tvärmått ≥ 8 mm, avrundad form eller oregelbunden avgränsning, bör rapporteras med sida, närmaste blodkärl och mått.

PSMA-PET-DT har högre sensitivitet och specificitet än DT och MRT, men det saknas ännu kunskap om hur PET-fynd som inger misstanke om lymfkörtelmetastaser ska påverka handläggningen a64c22c2-aa69-4c46-9a9c-dafff9d771f3181100149100129d111cbef-fdd1-41dd-97d4-bb6897f3f5cd182100149100129a6054791-7a20-438d-822a-bae58dd1bec5183100149100129.

Skelettet är den helt dominerande lokalen för fjärrmetastaser vid prostatacancer. Därför begränsas den primära utredningen dit, om inte symtomen talar för metastasering till andra organ.

Skelettskintigrafi är standardmetoden för att utreda skelettmetastasering vid prostatacancer. SPECT-DT minskar den diagnostiska osäkerheten hos en stor andel av patienterna och bör utföras i direkt anslutning till skelettskintigrammet vid oklara isotopupptag f21fc697-2a9b-45dd-8160-555a8ba11f57184100150100129.

Magnetresonanstomografi (MRT) är ett alternativ till skelettskintigram för att utreda skelettmetastasering. Sensitiviteten för MRT är högre än för skelettskintigrafi, DT och kolin-PET-DT ff2d5c96-e456-461a-8997-550a2a5852b2179100150100129816a44ac-731a-4de6-9629-c7e0b5c2ec631851001501001297f3ffbcc-6fcd-4443-a64b-46183eb46bfd186100150100129. MRT av enbart kotpelare, bäcken och lårben ger tillfredsställande sensitivitet ff2d5c96-e456-461a-8997-550a2a5852b21791001501001291e24bdea-7511-49ac-a79b-8b55c1c6cf6a187100150100129. Det finns protokoll för att utreda T, N och M samtidigt med MRT 1e24bdea-7511-49ac-a79b-8b55c1c6cf6a187100150100129. MRT är värdefull vid utredning av skelettsmärta och neurologiska symtom. Bedömningen av benmärgen görs ofta bäst med T1-viktad sekvens, eftersom denna täcker större delen av lilla bäckenet. Lågsignalerande förändringar i benmärgen som avviker från degenerativa förändringar i anslutning till SI- eller höftlederna bör rapporteras. Om diffusionsviktade bilder omfattar det aktuella området bör lesioner med inskränkt diffusion anges som metastasmisstänkta.

Datortomografi (DT) är av värde för att utreda metastaser i bl.a. lymfkörtlar, lever, lungor och skelett, men kan sannolikt inte utesluta skelettmetastasering 730c6d0a-23dc-468e-8e66-a9f9ee062416188100150100129. DT bör utföras vid utbredda metastaser i rörben för att bidra till bedömningen av frakturrisken (Å). DT är också indicerad vid misstänkt uretärobstruktion.

Positronemissionstomografi (PET-DT) med fluorid är den känsligaste metoden för att påvisa skelettmetastasering, men specificiteten är tämligen låg 5fe0808d-9d84-440a-b8a1-dedf3180998e189100150100129d975d7df-1f98-4e26-a3e2-9fdfafe29e9b190100150100129. Även PET-DT med PSMA, kolin och acetat är känsligare än skintigrafi d111cbef-fdd1-41dd-97d4-bb6897f3f5cd182100150100129a6054791-7a20-438d-822a-bae58dd1bec5183100150100129816a44ac-731a-4de6-9629-c7e0b5c2ec63185100150100129. Det saknas ännu evidens för hur små PET-fynd som inger misstanke om skelettmetastaser ska påverka handläggningen.

Skelettröntgen har låg sensitivitet för metastaser, men kan i vissa fall komplettera MRT vid oklara förändringar på skelettskintigrafi och är ofta värdefull för planering av palliativ strålbehandling.