Till sidinnehåll

Lokalt återfall efter kurativt syftande behandling

Detta kapitel handlar om utredning av återfall och behandling i de fall någon spridning inte påvisas. Behandling av återfall med spridning beskrivs i kapitel 12 Primär behandling av prostatacancer med spridning.

11.1

Återfall (stigande PSA) efter radikal prostatektomi

Rekommendationer

  • För PSA-värden ≤ 0,09 µg/l bör svaret från laboratoriet vara < 0,1 µg/l (⊕⊕).
  • PSA ≥ 0,1 µg/l efter radikal prostatektomi bör kontrolleras om efter 1-2 månader. Om då inte lägre bör handläggningen diskuteras vid multidisciplinär konferens (). 
  • Strålbehandling med kurativ intention bör övervägas snarast möjligt efter att stigande PSA har konstaterats hos män med ≥ 10 års förväntad kvarvarande livstid (⊕⊕). 
  • För patienter med återfall med låga, långsamt ökande PSA-värden efter mer än 2-5 år och omkring 10 års förväntad kvarvarande livstid, bör upprepade PSA-prov tas med några månaders mellanrum för bedömning av PSA-dubbleringstid inför ställningstagande till strålbehandling (⊕⊕).
  • PSMA-PET-DT kan övervägas vid hög risk för spridd sjukdom, om strålbehandling skulle bli aktuell i frånvaro av metastasmisstänkta fynd (⊕⊕). Följande bör övervägas inför ställningstagande till PSMA-PET-DT:
    – Strålbehandling bör erbjudas i frånvaro av metastasmisstänkta fynd på PSMA-PET-DT, det vill säga även vid frånvaro av upptag i prostatabädden, eftersom undersökningen inte kan utesluta ett lokalrecidiv (
    ⊕⊕).
    – Riskfaktorer för spridd sjukdom är (ju fler, desto större sannolikhet): PSA som inte går under 0,1 µg/l efter operationen trots ingen eller minimal cancer i resektionsranden, snabb ökning av PSA-värdet (dubbleringstid < 6 månader), PSA-värde > 0,5 µg/l, inväxt i sädesblåsor (pT3b) och betydande inslag av Gleasonmönster 5 (
    ⊕⊕⊕).
  • Andra modaliteter för bilddiagnostik än PSMA-PET-DT bör inte användas vid biokemiskt återfall efter radikal prostatektomi, när PSA-värdet är så lågt att strålbehandling kan bli aktuell (⊕⊕).
  • Vid PSA ≤ 0,5 µg/l och Gleasonssumma 6-7 bör strålbehandlingen ges till 64 Gy / 32 fraktioner. Vid högre PSA eller Gleasonsumma bör 70 Gy / 35 fraktioner ges.
  • Strålbehandlingen bör kombineras med 2 års behandling med bikalutamid vid PSA ≥ 0,7 µg/l (⊕⊕⊕). Ett alternativ vid andra riskfaktorer för mikrometastatisk sjukdom är 6 månaders behandling med GnRH-agonist (⊕⊕⊕).
  • Patienter med stigande PSA efter radikal prostatektomi som inte erhåller strålbehandling bör rekommenderas exspektans (vid långsamt stigande PSA-värden, dubbleringstid > 6-12 månader) eller behandling med bikalutamid (⊕⊕). Se texten nedan för valet mellan dessa alternativ.
  • Rektalpalpation bör utföras för att utesluta rektal sjukdom inför strålbehandlingen ().
  • Vid biokemiskt återfall efter postoperativ strålbehandling rekommenderas behandling med bikalutamid (⊕⊕).
  • För överväganden kring progress under behandling med bikalutamid för ett biokemiskt återfall utan kända metastaser, se rekommendationerna i avsnitt.10.4 Primär hormonell behandling vid M0
11.1.1

Bakgrund och utredning

Omkring en fjärdedel av patienterna som har genomgått radikal prostatektomi får med tiden stigande PSA-värden. Av dessa får 10–70 % skelettmetastaser inom 5 år. Risken för återfall och skelettmetastasering av sjukdomen efter radikal prostatektomi är beroende av Gleasongrad, tid till PSA-återfall och dubbleringstid av PSA 360361. 

PSA-värden ≤ 0,09 µg/l beror ofta på kvarvarande benign prostatavävnad 362363364. Dessa värden bör därför anges som < 0,1 µg /l i svaret från laboratoriet, eftersom den kliniska nyttan av att känna till dessa låga värden är obetydlig och inte bedöms uppväga den oro som det kan medföra att ange varierande värden för patienten. Även PSA-värden 0,1–0,2 µg/l kan bero på kvarvarande benign prostatavävnad.

Halveringstiden för PSA i serum är 2-3 dagar. Det kan därför ta upp till 6 veckor (i enstaka fall ännu längre) efter radikal prostatektomi innan PSA sjunkit ner under 0,1 µg /l. PSA ≥ 0,1 µg/l mer än 6 veckor efter operationen benämns ofta ”persisterande PSA”. Persisterande PSA beror oftast på metastatisk sjukdom 365, men i nivån 0,1–0,2 µg/l är kvarvarande benign prostatavävnad eller cancer på platsen för prostatan också vanligt 366. 

Chansen till bot minskar med stigande PSA-värden 367368369. Handläggningen bör därför planeras snarast möjligt när ett återfall har konstaterats. Vid hög risk för lokalt återfall (cancer i resektionsranden) bör strålbehandling övervägas redan vid stigande PSA över 0,1 µg/l. 

Vid de PSA-nivåer som är aktuella när man tar ställning till en kompletterande strålbehandling tillför DT, MRT och skelettskint sällan relevant information. Den nya undersökningsmetoden PSMA-PET-DT finns nu vid samtliga svenska universitetssjukhus och en del andra sjukhus. Undersökningen har hög sensitivitet och specificitet för att detektera kvarvarande cancer vid biokemiskt återfall efter kirurgi eller strålbehandling.  Två meta-analyser visar att PSMA-PET-DT ofta kan lokalisera återfallet vid låga PSA-värden 181370371:

  • PSA < 0,2 µg/l: 33-34 %
  • PSA 0,2–0,5 µg/l: 46-50 %
  • PSA 0,5–0,9 µg/l: 57-63 %
  • PSA 1–2 µg/l: 68-82 % 

En annan meta-analys, som omfattade senare studier med känsligare PET-kameror, redovisade fynd som vid spridning hos en tredjedel av patienterna vid PSA-värden < 0,2 µg/l 370, men denna höga andel kan bero på selektion av patienterna. En meta-analys av studier med enbart histopatologisk verifikation visade en sensitivitet på 63 % vid PSA-värden < 2 µg/l och ett positivt prediktivt värde för PSMA-upptag i en misstänkt metastas på 99 % 372.

Fynd på PSMA-PET-DT påverkar tämligen ofta behandlingsvalet, men det saknas ännu evidens för vilken nytta en eventuell ändring av behandlingen, baserad på fynd vid PSMA-PET-DT, har för patienterna. Patienter med otvetydig metastasering på PSMA-PET-DT, som utan denna undersökning skulle ha genomgått lokal strålbehandling men efter undersökningen istället får systemisk behandling, har dock sannolikt stor nytta av att inte få den lokala strålbehandlingen.  

Aktuella studier: En svensk randomiserad multicenterstudie utvärderar värdet av att låta resultatet av PSMA-PET-DT styra valet av behandling vid biokemiskt återfall efter radikal prostatektomi. Se Cancerstudier i Sverige. Kontaktperson: Urolog Stefan Carlsson, Karolinska universitetssjukhuset, Solna (stefan.carlsson@ki.se).

11.1.2

Strålbehandling

Den enda kurativa behandlingen i denna situation är strålbehandling (”salvage radiotherapy”). I Sverige har sedan många år behandlingen getts med 2 Gy-fraktioner till en absorberad dos om 70 Gy till prostatabädden. En randomiserad studie har nyligen visat att denna behandling inte har bättre effekt än 64 Gy med 2 Gy-fraktioner 373. I studien var medianvärdet för PSA vid start av strålbehandling 0,3 µg/l (75 % hade ≤ 0,5 µg/l) och 82 % av patienterna hade en cancer med Gleasonssumma 6-7. Vi rekommenderar därför nu denna lägre dos för patienter med PSA ≤ 0,5 µg/l och Gleasonssumma 6-7. 

Sannolikheten för komplett remission efter strålbehandling kan uppskattas med hjälp av nomogram (www.nomograms.org). För isolerat lokalt återfall och därmed god chans till komplett remission efter strålbehandlingen talar Gleasonsumma ≤ 7, cancer i resektionsranden, frånvaro av cancer i sädesblåsor och lymfkörtlar, biokemiskt återfall mer än 2 år efter operationen och dubbleringstid för PSA över 6–12 månader. Beroende på hur dessa prognostiska faktorer fördelar sig varierar sannolikheten för komplett remission efter strålbehandling från 20 till 80 % 367368. Lokalt återfall förekommer även om man i PAD inte har kunnat påvisa cancer i resektionsränderna 364. Man måste ta hänsyn till att många män med flera gynnsamma prognostiska faktorer har god prognos även utan strålbehandling (se Exspektans och hormonell behandling nedan), medan de med hög risk för metastasering kan ha mycket att vinna på strålbehandling om de trots allt har ett isolerat lokalt återfall. 

Det är oklart vid hur högt postoperativt PSA-värde sannolikheten för metastatisk sjukdom är så stor att kompletterande strålbehandling inte är motiverad, men en randomiserad studie talar för att strålbehandling i kombination med antiandrogen behandling kan vara effektiv vid PSA-värden upp till 4,0 µg/l 374. 

Kompletterande behandling med bikalutamid 150 mg dagligen under 2 år från start av den postoperativa strålbehandlingen ökade medianöverlevnaden med 8 procentenheter efter 12 år i en randomiserad studie (RTOG 9601) 374. Studien omfattade patienter med PSA upp till 4 µg/l. Medianvärdet för PSA vid start av strålbehandlingen var 0,6 µg/l och mediantiden mellan operation och biokemiskt återfall 14 månader. Dessa faktorer talar för att en större andel av patienterna hade spridd sjukdom än de patienter som numera får postoperativ strålbehandling i Sverige. Subgruppsanalyser med flera olika riskfaktorer påvisade ingen effekt hos män med enbart Gleasonsumma 6 i operationspreparatet 374. En senare subgruppsanalys påvisade ingen effekt hos män med PSA < 0,7 µg/l vid start av strålbehandlingen 375. I en annan studie (GETUG-AFU 16) minskade kompletterande behandling med GnRH-analog under 6 månader andelen patienter som utvecklade metastatisk sjukdom inom 10 år från 31 till 25 %, men det var ingen signifikant förlängd total överlevnad 376. Denna studie omfattade patienter med PSA upp till 2 µg/l. Medianvärdet för PSA vid strålstart var 0,3 µg/l och mediantiden mellan operation och biokemiskt återfall 32 månader. Studiepopulationen motsvarar således dagens svenska patienter i högre utsträckning än RTOG-studien. I denna studie fanns inga tecken till att effekten skulle vara begränsad till de två tredjedelar av patienterna som hade en eller flera prognostiskt ogynnsamma faktorer (pT3b, Gleasonsumma 8-10, frånvaro av cancer i resektionsranden, PSA > 1 µg/l, PSA-dubbleringstid < 6 månader).

Värdet av att inkludera iliakala lymfkörtelstationer i strålfältet är oklart, men detta kan övervägas vid hög risk för metastasering eller om 1–2 lymfkörtelmetastaser har påvisats vid lymfkörtelutrymning eller PSMA/PET-DT (), helst inom ramen för en prospektiv studie. 

Aktuella studier: En svensk multicenterstudie (PROPER) undersöker om tillägg av strålbehandling av de regionala lymfkörtlarna vid otillräcklig minskning av PSA-nivå under pågående postoperativ strålbehandling ger ett bättre resultat. Se Cancerstudier i Sverige

11.1.3

Exspektans och hormonell behandling

Prognosen är god på många års sikt för patienter med långsamt ökande PSA-värde efter operation för prostatacancer med Gleasonsumma ≤ 7 348360361377378379380 . För patienter med låga, långsamt ökande PSA-värden flera år efter operationen och/eller omkring 10 års förväntad kvarvarande livstid, bör upperade PSA-prov tas med några månaders mellanrum så att PSA-dubbleringstiden kan bedömas och behovet av strålbehandling därmed bättre kan värderas (⊕⊕). För patienter med mindre än 10 års förväntad kvarvarande livstid rekommenderas exspektans i första hand; ofta kan man avvakta många år innan hormonell behandling är motiverad. 

För patienter med dubbleringstid för PSA under 6 månader som inte är aktuella för postoperativ strålbehandling rekommenderas omedelbar hormonell behandling 377378381. Vid en långsammare ökning rekommenderas behandling först vid PSA 5–10 μg/l 377378. Vid Gleasonsumma 6 och dubbleringstid över 2 år är det rimligt att avvakta med behandling tills PSA-värdet är ännu högre 377.

Patienter med påvisade fjärrmetastaser eller palpabelt lokalt återfall bör erbjudas hormonell behandling. 

När lymfkörtelmetastaser påvisats vid operationen (pN1) ger tidig kastrationsbehandling längre överlevnad än om behandlingen påbörjas först vid skelettmetastasering 308, men det finns inga studier som jämför omedelbar hormonbehandling med initial exspektans följd av hormonbehandling vid måttligt högt PSA-värde eller kort dubbleringstid. Det är därför rimligt att väga in biverkningar och att individualisera tidpunkten för start av hormonbehandlingen enligt ovanstående överväganden.

Bikalutamid 150 mg dagligen efter bröstbestrålning bör väljas i första hand för hormonbehandling av ett biokemiskt återfall utan påvisade fjärrmetastaser.

11.2

Återfall (stigande PSA) efter strålbehandling

Rekommendationer

  • Symtom som skulle kunna bero på lokalt återfall bör föranleda rektalpalpation (även vid PSA < 2 µg/l) (⊕⊕).
  • Stigande PSA > 2 µg/l och kliniskt påvisat återfall med lägre PSA-värde efter kurativt syftande strålbehandling bör medföra diskussion av handläggningen vid en multidisciplinär konferens (). 
  • Vid rimlig sannolikhet för ett isolerat lokalt återfall hos män med > 10 års förväntad kvarvarande livstid bör handläggningen diskuteras med en enhet som utför kompletterande lokalbehandling med kryoterapi, kirurgi eller brakyterapi (⊕⊕). 
  • Om kompletterande lokalbehandling bedöms kunna bli aktuell, bör utredningen inledas med PSMA-PET-DT (⊕⊕). Om metastasering inte påvisas bör MRT prostata och därefter ultraljudsledda prostatabiopsier utföras. 
  • Lokalt återfall bör verifieras med biopsier före eventuell kompletterande lokalbehandling (⊕⊕). 
  • Kompletterande lokalbehandling efter strålbehandling bör utföras inom ramen för ett prospektivt protokoll med strukturerad uppföljning av effekt och biverkningar.
  • Om kompletterande lokalbehandling inte är aktuell för en man med biokemiskt återfall rekommenderas exspektans vid långsamt stigande PSA-värden < 10 µg/l och behandling med bikalutamid vid PSA > 10 µg/l, PSA-dubbleringstid < 6 månader och/eller cancer med Gleasonsumma 8–10 (⊕⊕). 
  • Män med symtomgivande lokalrecidiv som inte är aktuella för lokal behandling bör rekommenderas hormonell behandling (⊕⊕⊕).
  • Män med påvisad fjärrmetastasering rekommenderas behandling enligt 12.2 Primär behandling vid fjärrmetastaser (M1)
  • För överväganden kring progress under behandling med bikalutamid för ett biokemiskt återfall utan kända metastaser, se rekommendationerna i avsnitt 10.4 Primär hormonell behandling vid M0.
11.2.1

Bakgrund

Sambandet mellan stigande PSA-värden och återfall är inte lika entydigt efter strålbehandling som efter radikal prostatektomi. Symtomgivande återfall är vanligen förknippade med stigande PSA-värden, men förekommer även vid mycket låga PSA-värden. Omkring en fjärdedel av patienterna får under de första 1–2 åren tillfälligt stigande PSA utan återfall (”PSA bounce”), oftast bara några få µg/l men upp till omkring 10 µg/l har rapporterats. Efter 6–12 månader sjunker PSA-värdet åter till en låg nivå. Fenomenet är vanligare hos yngre patienter och efter brakyterapi och neoadjuvant hormonbehandling. Orsaken är okänd 382. En ”PSA bounce” innebär inte en ökad risk för återfall [383, 384]. Patienterna bör informeras om ”PSA bounce” före behandlingen.

Enligt Phoenixdefinitionen innebär en ökning av PSA-värdet > 2,0 µg/l från det lägsta värdet (nadir) efter strålbehandling ett biokemiskt återfall, oberoende av om patienten fått hormon-behandling eller inte. Andelen med enbart lokalt återfall har i en studie angetts till 20–30 % 385386, men med de högre stråldoser som ges i dag kan andelen vara mindre. 

Det saknas studier som direkt jämför effekt och livskvalitet mellan olika behandlingar för lokalt återfall efter strålbehandling. Ett isolerat lokalt återfall är mycket osannolikt vid påvisad lymfkörtelmetastasering före strålbehandlingen, vid Gleasonsumma 9–10, vid dubbleringstid för PSA < 6 månader och vid PSA > 10 µg/l 385. I frånvaro av dessa faktorer bör patienter med förväntad kvarvarande livstid mer än 5–10 år informeras om möjligheten till en kompletterande lokalbehandling med kurativ intention 387.

Kompletterande lokal behandling efter strålbehandling kan vara radikal prostatektomi, kryoterapi, HiFU, stereotaktisk strålbehandling, HDR brakyterapi eller LDR brakyterapi. En nyligen publicerad metaanalys (MASTER), 388 omfattande 150 studier och mer än 10 000 patienter, visade inga betydande skillnader mellan de studerade behandlingarna för effekt på sjukdomen. HiFU gav något sämre resultat efter två års uppföljning. Meta-analysen talar för att kompletterande strålbehandling, särskilt HDR brakyterapi, ger något lägre risk för biverkningar och komplikationer från urinvägar och tarm än kirurgi.

I Sverige finns begränsad erfarenhet av kompletterande lokalbehandling efter strålbehandling med radikal prostatektomi, kryoterapi (Skånes universitetssjukhus), stereotaktisk strålbehandling och HDR brakyterapi. Det är få patienter som behandlas, så de olika behandlingarna bör utföras vid 1-2 svenska enheter per teknik. 

11.2.2

Exspektans och hormonell behandling

Övervägandena kring när en hormonell behandling ska påbörjas och vilken behandling som ska väljas är desamma som efter en radikal prostatektomi. För en tidig hormonell behandling talar alltså kort dubbleringstid av PSA och hög Gleasonsumma 379381. Patienter med Gleasonsumma ≤ 6 och lång dubbleringstid av PSA har däremot god chans till många års symtomfrihet 389. För denna patientgrupp är det därför rimligt att avvakta tills PSA-värdet är över 10 µg/l innan en hormonell behandling påbörjas 389, särskilt vid en förhållandevis kort förväntad överlevnad. Bikalutamid 150 mg dagligen efter bröstbestrålning är förstahandsbehandling om inte skelettmetastaser påvisats.

11.3

Omvårdnad och rehabilitering i samband med besked om återfall

Rekommendationer (⊕)

  • I samband med besked om återfall bör vårdenheten förvissa sig om att patienten har en kontaktsjuksköterska.
  • Vårdplanen och rehabiliteringsplanen bör uppdateras.
  • Kontakt med en kurator bör erbjudas.
  • Närstående bör, efter patientens medgivande, erbjudas delaktighet och stödinsatser, samt information om patientens sjukdom, dess förväntade förlopp, planerad behandling och rehabilitering.

Ett besked om återfall av en cancersjukdom innebär ofta en minst lika svår kris- eller stressreaktion som ett diagnosbesked. En kvalitativ studie visar att män som inom det senaste året hade fått besked om återfall efter potentiellt botande kirurgi eller strålbehandling för prostatacancer hade starkare känslomässiga reaktioner, var mer bekymrade för sjukdomens behandlingsbarhet, var mer engagerade i hälsorelaterade förändringar, var mer oroade inför läkarbesök och litade mer på sin behandlande läkares rekommendationer, än när de fick sin prostatacancerdiagnos 390. Det är alltså väsentligt att män som får besked om återfall av sin prostatacancer får minst lika gott psykosocialt stöd som i samband med ett cancerbesked. Principerna för stödet är desamma som i samband med diagnos (se avsnitt 7.8 Omvårdnad och rehabilitering i samband med diagnosbeskedet).