Bakgrund, orsaker, riskgrupper och ärftlighet
Bakgrund
Skivepitelcancer i huden (cSCC) är en malign tumör som uppstår från skivepitelcellerna i epidermis (keratinocyter) och som sedan invaderar dermis. cSCC är en av de cancerformer vars incidens ökar snabbast i Sverige och det är den näst vanligaste diagnostiserade cancerformen hos både män och kvinnor. (Cancerfondsrapporten).
I Sverige har incidensen fortsatt stiga över åren sannolikt till stor del på grund av en allt äldre befolkning (figur 1). År 2019 upptäcktes totalt 9 151 fall av cSCC i huden, 5 344 hos män och 3 807 hos kvinnor 1. Incidensen samma år (åldersstandardiserad till svenska befolkningen år 2000) per 100 000 invånare var 101,7 hos män och 57,1 hos kvinnor, bland det högst insjuknandet i Europa 234. Medianåldern för cSCC är i Sverige 79 år (2016) och cSCC uppstår sällan före 40-årsåldern, vilket indikerar att en hög kumulativ exponering för ultraviolett ljus (UV) är en riskfaktor 5 och att immunstatus kan spela roll för uppkomsten.
Figur 1. Åldersstandardiserad incidens av cSCC per 100 000 invånare i Sverige 2010-2018.
Aktiniska keratoser och skivepitelcancer in situ
Skivepiteldysplasi är benämningen på den omfattning av strukturell och cellulär atypi en patolog kan se i mikroskopet när solskadad hud undersöks. Skivepiteldysplasi uppstår på grund av UVorsakade DNA-skador i keratinocyterna, se ovan. Histopatologiskt påvisas en utmognadsstörning samt en cellatypi inom epidermis. Kliniskt ses varierande grad av rodnad, strävhet, fjällning, krustor och sårigheter i huden.
Dysplasin graderas av patologer från lätt till grav. Den allra tidigaste formen av dysplasi ses basalt i epidermis och benämns kliniskt aktinisk keratos (AK). Om hela epidermis består av atypiska keratinocyter kallar man det grav dysplasi eller skivepitelcancer in situ.
AK är oerhört vanligt förekommande hos ljushyade befolkningar som utsätts för UV-ljus. Prevalensen i Sverige är okänd. Ju mer UV-ljus man utsatts för under unga år och ju ljusare man är i huden desto tidigare debuterar AK, men vanligast är att de börjar uppträda efter 50 års ålder.
I sällsynta fall kan AK progrediera vidare till cSCC 67. Risken för en enskild AK att progrediera till cSCC är dock oerhört liten 8 och det finns idag inget sätt att skilja ut vilken AK som har större risk att progrediera till cSCC. AK kan också självläka, särskilt om man minskar sin UV-exponering 9.
Lokalisation
cSCC i huden uppkommer oftast i hud som är kroniskt exponerad för ultraviolett (UV) strålning såsom i huvud- och halsregionen och på underarmar och handryggar. Tumörerna kan dock uppkomma på andra lokaler. Man kan se vissa könsskillnader. cSCC i huvud- och halsregionen är mycket vanligare hos män, medan cSCC på underbenen är vanligare hos kvinnor (se figur 2 och 3) 110.
Figur 2. cSCC för åren 2010-2020. Endast män.
Figur 3. cSCC för åren 2010-2020. Endast kvinnor.
Prognos
De flesta cSCC i huden upptäcks i ett tidigt stadium 11 vilket medför en mycket god prognos, eftersom patienten kan botas genom en kirurgisk excision av tumören. Den relativa 5-årsöverlevnaden efter cSCC-diagnos är i Sverige 95 % för kvinnor och 92 % för män 12. Sjukligheten och dödligheten kan dock öka om cSCC hunnit sprida sig regionalt, till lymfkörtlar, eller fjärrmetastasera. Fler faktorer som kan påverka prognosen redovisas nedan.
Risken för metastasering vid cSCC i solbelyst hud uppskattas till 1,5 -5 % 13141516. Metastasering av cSCC sker vanligtvis först till de regionala lymfkörtlarna, men vid cSCC på öron, tinningar och skalp kan metastaser även bildas i parotiskörteln 171819. Se vidare 7.3 Definitioner av postoperativa högrisk- och lågrisktumörer samt 11.1 Bakgrund och 11.2 Prognos.
Tumörens diameter (yta), invasionsdjup, växttakt, differentieringsgrad, invasion i underliggande subkutana fettet samt perineural invasion eller intravasal växt, har också betydelse för hur stor risken är för metastasering 2021.
Immunsuppression (på grund av läkemedel eller annan sjukdom) är associerad med både större risk att få cSCC och en sämre prognos om man drabbats av cSCC 222324.
Återfall av tidigare cSCC är också associerat med en sämre prognos jämfört med en primär cSCC 2526.
Antalet tidigare cSCC, hur ofta dessa uppkommer samt om patienten tidigare har haft aggressiva tumörer spelar också roll för prognosen. Patienter med ≥10 cSCC har större risk för spridning och återfall än patienter som har haft endast en cSCC 27. I studier har man även sett att patienter som haft cSCC har en ökad risk att få andra former av hudcancer, som basalcellscancer eller melanom, men risken att få fler cSCC är högst 282930. För definition av högrisktumör, var god se kapitel 7.3 Definitioner av postoperativa högrisk- och lågrisktumörer.
Orsaker och riskfaktorer
Rekommendationer
- Den viktigaste orsaken till cSCC är ultraviolett (UV) strålning från solen och solarier. (+++)
- Starka samband finns även med joniserande strålning, immunsuppression, kronisk inflammation, arsenikexponering, tidigare cSCC, BRAF-hämmare, ärftliga sjukdomar och syndrom och ljus hudtyp.
- Svagare eller kontrasterande samband finns med HPV-infektion och läkemedel.
- Högriskpatienter är patienter med genetiskt betingad förhöjd risk för cSCC, patienter som är immunsupprimerade och patienter som har haft ett stort antal cSCC (se 5 Definition hög- och lågriskpatient). Dessa patienter bör kontrolleras hos hudläkare.
Ultraviolett strålning och andra externa orsaker
Största riskfaktorn och orsaken till uppkomst av cSCC är UV-strålning. Våra vanligaste källor till UV-strålning är solen och solarier. Man vet idag att UV-strålningen orsakar genetiska förändringar, mutationer, i hudcellerna (keratinocyterna). WHO (Världshälsoorganisationen) klassar därför UV-strålning, från både solen och solarier, som ett omgivningskarcinogen se WHO 3132333435.
Ju mer kronisk UV-strålning man utsätter huden för desto högre risk är det att cSCC utvecklas. UV-ljusets påverkan på keratinocyternas DNA kan genom upprepade mutationer initiera en malign process i huden. Just cSCC har visats innehålla en stor mängd olika mutationer (cSCC har ”hög mutationsbörda”), och de flesta uppstår på grund av exponering för UV-ljus. Mutationer som är vanligt förekommande i cSCC ses bland annat i cellernas tumörsuppressorgener (som TP53) 36, i NOTCH receptorgenen 37, i RAS 38, samt i genen för CDKN2A 3739.
UV-exponering samverkar också med andra riskfaktorer såsom hög ålder, ljus hy, samt immunsuppression i utvecklingen av hudcancer, inklusive cSCC.
På grund av sambandet mellan kronisk UV-exponering och utveckling av cSCC är yrkeskategorier med utomhusarbete också associerade med en ökad risk för utveckling av cSCC.
Andra externa faktorer som påverkar risken för cSCC är exponering för arsenik 40, polycykliska aromatiska kolväten (till exempel tjära och sot), nitrosaminer och alkylater 41. Det finns även en ökad risk att cSCC uppstår inom tidigare strålbehandlad hud, i kroniskt inflammerad hud, kroniska sår, kroniska fistelmynningar och i hud med brännskador 4243444546474849.
För patienter med mycket solskadad hud och utbredda AK, är de många AK och den solskadade huden markörer för en mycket hög exponering för UV-ljus och man brukar då tala om ”field cancerization”. Dessa patienter har en klart förhöjd risk att utveckla cSCC, men även att utveckla basalcellscancer och melanom, jämfört med patienter utan solskadad hud 50. Patienter med tecken på field cancerization och samtidig immunsuppression bör handläggas inom specialistvården.
Immunsuppression
Immunsupprimerade patienter löper en klart ökad risk för cSCC. Detta gäller i synnerhet organtransplanterade patienter 51, som löper en ca 10 - 100-faldigt ökad risk för att utveckla cSCC jämfört med allmänheten 525354. Riskökningen gäller även patienter med nedsatt immunförsvar på grund av andra sjukdomar eller behandlingar såsom blodmaligniteter 55, HIV-infektion 5657 eller läkemedel 5859. Risken för cSCC hos dessa patienter är relaterad till durationen och graden av immunsuppression, men även till graden av ackumulerad solexponering.
Organtransplanterade patienter utvecklar ofta flera cSCC, vilka kan vara mer aggressiva till sin natur, med högre risk för lokala återfall och fjärrmetastaser 6061.
HPV-infektion
Infektioner med humant papillomvirus (HPV) är mycket vanliga och ger till exempel upphov till hand- och fotvårtor samt kondylom. Vissa HPV-typer (framför allt HPV 16 och 18) är tydligt associerade med cervixcancer och oropharynxcancer. Vaccination erbjuds därför inom det svenska barnvaccinationsprogrammet och screening för cervixcancer finns för kvinnor (se även avsnitt 5.1 Levnadsvanor). Man har i studier även funnit kopplingar mellan cSCC och HPV-infektion 626364 men sambandet i den allmänna befolkningen är oklart. Fler studier behövs för att klargöra vilka HPV-infektioner (HPV-typer) som är kopplade till cSCC och därmed vilka som är kliniskt relevanta för allmänheten.
Läkemedel
Förutom läkemedel som ger en immunsuppression (se 4.4.2 Immunsuppression) har man sett andra samband mellan läkemedelsanvändning och cSCC. Enstaka studier har visat att det finns associationer mellan att få diagnosen cSCC och behandling med antihypertensiva läkemedel av typen tiazid-diuretika. Man misstänker att sambandet kan bero på att dessa läkemedel ger en ökad solkänslighet 6566. Fler studier behövs för att närmare kartlägga hur starkt sambandet är och om detta även kan gälla för fler läkemedel eller om det finns andra störfaktorer (”confounders”) som gett upphov till forskningsresultaten.
Målsökande behandlingar för andra typer av hudcancer, som basalcellscancer (vismodegib) och melanom (BRAF-hämmare), har associerats med en klart ökad risk för cSCC. cSCC som uppstår under dessa behandlingar har en tendens att utvecklas relativt snabbt 676869. Det är viktigt att dessa patienter har en god tillgänglighet till vården (se avsnitt 5.3 Sekundärprevention).
Genetiska orsaker
Flera olika ärftliga sjukdomar, bland annat xeroderma pigmentosum och albinism, ökar tydligt risken att utveckla cSCC 70. Se avsnitt 4.5 Ärftlighet.
Hög ålder och ljus hy
Äldre personer och personer med ljus hy har i studier tydliga samband med utveckling av cSCC 101271. Associationen mellan cSCC, ålder och ljus hy anses främst bero på en kumulativ UV-exponering, i kombination med en hud som inte har medfött pigmenteringsskydd mot UV-orsakade mutationer. Det är också möjligt att en hög ålder också har ett samband med sämre reparationsmekanismer av uppkomna mutationer och ett annat immunstatus än hos yngre individer, vilket sammantaget kan samverka till ökad risk för cSCC men även för annan hudcancer 72.
Ärftlighet
Rekommendation
- Patient med ärftlig orsak till cSCC (syndrom eller gendermatoser) bör kontrolleras hos hudläkare.
Det finns tydliga kopplingar mellan vissa gendermatoser och ökad risk för cSCC. Patienter med xeroderma pigmentosum (XP), epidermolysis bullosa (EB), albinism, epidermodysplasia verruciformis, Blooms syndrom, dyskeratosis congenita, Fanconi anemi, och Ferguson-Smiths syndrom har alla genetiska orsaker till ökad risk för cSCC. Några av sjukdomarna förklaras mer i detalj nedan.
Xeroderma pigmentosum
Xeroderna pigmentosum (XP) är en ovanlig autosomalt recessiv sjukdom (100 % penetrans), som orsakas av mutationer i någon av de gener som vid normal funktion är involverade i reparation av UV-inducerade DNA-skador 7374. Vid XP repareras därför inte uppkomna DNA-skador. Kliniskt ses att patienterna bränner sig lättare av UV-ljus, får ett prematurt åldrande av huden, många fräknar och mycket tidig utveckling av hudcancer. XP-patienter har inte bara risk att få cSCC utan får även basalcellscancer (BCC) och melanom. I studier har man sett att XP-patienter har 1 000-10 000 gånger högre risk att utveckla olika typer av hudcancer jämfört med den allmänna befolkningen (USA) 7576.
Epidermolysis bullosa
Epidermolysis bullosa (EB) innefattar en kliniskt och genetiskt stor och heterogen grupp med ovanliga nedärvda sjukdomar, som karaktäriseras av en tydlig skörhet i huden resulterande i blåsor, erosioner och sår efter minimala trauman 77. Minst 20 gener är inblandade, vilka bland annat påverkar funktion och struktur av basalmembranet mellan epidermis och dermis och därmed leder till cell- och vävnadsdissociation. Risken för cSCC är störst för patienter med recessiv dystrofisk EB (där 90 % får cSCC före 55 års ålder) och som orsakas av mutationer i genen COL7A1 7879.
Okulokutan albinism
Okulokutan albinism (OCA) är en grupp ärftliga (autosomalt recessiva) sjukdomar som karaktäriseras av defekt melaninsyntes och därmed påverkad (nedsatt) pigmentering i huden, ögonen och håret. Utan ”inbyggt pigmentskydd” i huden ökar risken för hudcancer 80.
Epidermodysplasia verruciformis
Epidermodysplasia verruciformis (EV) är en mycket ovanlig (oftast autosomalt recessiv) hudsjukdom som karaktäriseras av vårtliknande lesioner på solbelyst hud 8182. Patienter med EV har en extrem känslighet för infektioner med vissa HPV-typer (ofta typ 5 och 8), vilket i kombination med UV-exponering och genetisk känslighet ger hudcancerutveckling [83].