Kategorisering av tumören

Diagnos av bröstcancer baseras på klinisk undersökning, bilddiagnostik och vävnadsprovtagning (så kallad trippeldiagnostik). Vävnadsprov för patologisk undersökning görs i dag genom finnålspunktion eller vävnadsbiopsi. Vid finnålspunktion får man finfördelat material som stryks ut på glas och kan undersökas i mikroskop (cytologi). Vid vävnadsbiopsi får man en vävnadskolv som efter paraffinbäddning och snittning undersöks i mikroskop (histopatologi). Tumörceller och tumör-DNA frisätts också till blod, vilket möjliggör analys av tumörceller även i blodprov, s.k. ”vätskebiopsi” a12b950a-5d23-4b52-ab4e-de0e25aae8822168771087427 7decc6e8-1d1c-4f9d-b10e-fe65cbf1c6882178771087427 .

Cancerdiagnos kan ofta ställas med cytologisk undersökning, men för att påvisa invasion krävs histopatologisk undersökning, vilket är av central betydelse för den kliniska handläggningen.

Tumörens histologiska typ (duktal, lobulär, mucinös etc., se avsnitt 10.4 Klassificering av tumören), har sällan avgörande betydelse för val av preoperativ eller kirurgisk behandling. Påvisande av invasiv lobulär cancer utgör dock ett observandum eftersom tumörer med detta växtsätt är svårare att påvisa palpatoriskt och bilddiagnostiskt, varför tumörutbredning preoperativt kan underskattas, och preoperativ MRT kan vara av värde. Därtill finns ovanliga varianter (t.ex. inkapslad papillär cancer) som kan vara underlag för diskussion på MDK om ifall axillingrepp behöver utföras eller kan avstås.

Vid histologisk undersökning av preoperativa biopsier bedöms histopatologisk grad enligt Nottingham Histologic Grade (NHG) och prognostiska och prediktiva biomarkörer (se avsnitt 10.4 Klassificering av tumören).

Vid histopatologisk undersökning av operationspreparatet fastställs tumörtyp, tumörgrad, tumörutbredning och marginaler till resektionsytor (radikalitet). Analys av biomarkörer upprepas vid behov på operationspreparatet och bör alltid utföras efter neoadjuvant behandling om tillräcklig resttumör finns

Standardiserade remisser kan med fördel användas.

Preoperativ tilläggsbehandling kan leda till komplett remission av även stora tumörer så att ingen resterande tumör kan påvisas kliniskt eller bilddiagnostiskt. Remissinformation om tumörens tidigare storlek och lokalisation är då avgörande för säker patologisk diagnostik och kostnadseffektiv undersökning. Det bör även framgå om och hur klinisk tumörmarkering har utförts. Tumörindikering före systemisk preoperativ behandling bör alltid göras. Val av tumörmarkeringsmetod görs enligt lokala rutiner. Nedanstående information ska anges vid respektive preparattyp.

Den vanligaste morfologiska subtypen av bröstcancer är invasiv cancer NST (no special type, ofta kallad duktal cancer), som utgör cirka 70 % av tumörerna. Den vanligaste specialtypen är lobulär cancer som utgör cirka 20 % av bröstcancerfallen. Härutöver finns ett tjugotal mindre vanliga specialtyper såsom mucinös, tubulär, metaplastisk, papillär m.fl. 41464dcf-d9bb-488e-80ac-2abf521862fb2188773387427 . Morfologisk bedömning av tumören, där dess körtelbildning, kärnbild och mitosaktivitet vägs ihop till en tumörgrad 1–3, benämnd Nottingham Histologic Grade (NHG) eller Elstongrad, har visats starkt korrelera med prognosen; detta gäller oavsett tumörtyp c386ee75-1053-4e09-8fbd-db0812309ff72198773387427 . Tumörstadium enligt TNM, i form av den största invasiva härdens största mått, har också prognostisk betydelse 220. 

Fyra immunhistokemiska biomarkörer används i dag i klinisk rutin, och utgör internationell standard inom bröstcancervården. Dessa är östrogenreceptorer (ER), progesteronreceptorer (PgR), HER2 och Ki67 c386ee75-1053-4e09-8fbd-db0812309ff72198773387427 . Cirka 80 % av brösttumörerna uttrycker östrogenreceptorer och detta uttryck korrelerar kvantitativt med terapeutiskt svar på endokrin behandling. Uttryck av progesteronreceptorn har huvudsakligen ett prognostiskt värde 221. Omkring 15 % av brösttumörerna uppvisar starkt överuttryck avseende HER2-onkogenen vid immunhistokemisk infärgning med resultatet 3+ eller som 2+ med samtidig påvisad genamplifikation vid undersökning med SISH- eller FISH-test (in situ-hybridisering, silver respektive fluorescerande). Dessa tumörer förväntas svara på en viss typ av HER2-riktad behandling. Cirka 50 % av brösttumörerna har i stället ett lägre men mätbart uttryck av HER2, med antingen 1+ vid immunhistokemi eller 2+ men utan påvisad amplifiering vid ISH. Dessa ”HER2-låga” tumörer förväntas svara på andra typer av HER2-riktade behandlingar f55e9055-713b-45b3-af99-bb8a8cfd269b2228773387427 .

Bröstcancer är heterogen med avseende på genetiska avvikelser, både mellan olika individer och mellan primärtumör och metastas c29b938e-498e-4724-a9f3-16caa29159292238773387427 . Undersökning av genexpression har gett möjlighet till ytterligare kategorisering av bröstcancer 74ee5f64-4715-4852-9c9a-675981f1940f2248773387427 . Denna tumörtypning kallas intrinsic subtype eller molekylära subtyper. Enligt denna subtypning indelas bröstcancer i sex grupper kallade ”basal-like”, ERBB2+, ”normal breast-like”, luminal A, luminal B och luminal C. För kliniskt bruk är det framför allt indelningen mellan luminal A och luminal B som är viktig: Luminal A har en bättre prognos än luminal B, men båda typerna är ER-positiva, utan HER2-amplifiering, och båda kan uppvisa intermediärt Ki67 och NHG2. Immunhistokemiska analyser och tumörgrad kan användas som surrogatmarkörer för de olika molekylära subtyperna, och kompletteras med genexpressionsanalys där så behövs (se figur 10).

Nedanstående subtypsindelning är baserad på S:t Gallen 2017 584b69d5-582b-44fc-9ac4-234855f8757e2258773387427 , men den senaste International Ki67 in Breast Cancer Working Groups konsensus tas i beaktande där Ki67 ≤ 5 % eller ≥ 30 % (som global score) rekommenderas b536176f-2427-4749-970e-f23883f1eccb2268773387427  och där även histologisk grad beaktas 851917e6-0b3c-4beb-87bd-95476feea6a22278773387427 . I de fall genexpressionsanalys som ger subtyp används kan tumören kategoriseras som luminal A respektive luminal B. I de fall kombinationen av morfologi och immunhistokemi används blir benämningen luminal A-lik respektive luminal B-lik.

Figur 10. Indelning av bröstcancer i biologiska subtyper.

• Luminal A-lik: ER-positiv (≥ 10 %) och HER2-negativ (dvs. ej 3+ eller 2+ med påvisad amplifiering) med följande egenskaper*:
  • histologiskt grad 1
    eller
  • histologiskt grad 2 och lågt Ki67.

• Luminal B-lik: ER-positiv och HER2-negativ (dvs. ej 3+ eller 2+ med påvisad amplifiering) med följande egenskaper*:
  • histologiskt grad 3

    eller
  • histologiskt grad 2 och högt Ki67.

• HER2-positiv/luminal: ER-positiv och HER2-positiv (3+ eller 2+ med samtidig amplifiering, oberoende av Ki67, PR och histologisk grad).
• HER2-positiv/icke-luminal: HER2-positiv (3+ eller 2+ med samtidig amplifiering) och ER-negativ.
• Trippelnegativ: ER-negativ (< 10 %), PR-negativ (< 10 %) och HER2-negativ (dvs. ej 3+ eller 2+ med påvisad amplifiering).

Indelningen i luminal A-lik och luminal B-lik utifrån immunhistokemiska analyser ska användas med eftertanke i så mening att man alltid ska göra en rimlighetsbedömning av erhållen klassificering. Exempelvis: Fall som är histologisk grad 1 och har högt Ki67, alternativt histologisk grad 3 och lågt Ki67, bör leda till eftertanke. Förnyad granskning av sådana fall och eventuell genexpressionsanalys är att rekommendera innan slutgiltig klassificering och behandlingsbeslut görs.

Utöver biologisk subtypning enligt bilden ovan kan genexpressionsanalyser användas för att indela ER-positiva och HER2-negativa tumörer i riskkategorier. Tolkningen av sådan riskkategorisering, och för vilka patientpopulationer den kan användas, varierar något mellan de olika metoderna c59d9ac6-cf26-49dd-8fb7-5175c5b6bdf42288773387427 de6e4573-8510-4b94-ba83-9bdf46f0ec4d2298773387427 eb3ae8ed-7e41-409a-b791-664f8c17652c2308773387427 1801916f-d3b7-4cff-b624-07d8f1e198ee2318773387427 . Se vidare avsnitt 10.6 Molekylära analyser.

Utöver rutinanalyserna ovan görs analys av PD-L1 på begäran av onkolog om detta behövs för att ta ställning till behandling. Det är viktigt att poängtera att olika PD-L1/PD-L1-checkpointhämmare har specifika validerade analyspaneler med olika antikroppar och bedömningssystem. Remissen måste därför innehålla uppgift om vilken eller vilka behandlingar som kan vara aktuella för den specifika patienten. 

Manuell mikroskopisk räkning av immunhistokemiskt färgade vävnadssnitt för biomarköranalys är tidskrävande och har brister i reproducerbarhet. I dag finns validerade program för att göra automatisk bildanalys av biomarkörer från digitaliserade vävnadsbilder 4ea912b3-fdda-4ee2-b36b-5a653c572c762098773387427 . Dessa kan integreras i rutindiagnostiken för att minimera behovet av kostnads- och tidskrävande genexpressionsanalys, enligt flödesschemat i figur 10.

AI-baserade digitala bildanalysverktyg har även visat sig kunna ge kompletterande prognostisk information utöver de klassiska klinikopatologiska faktorerna 1262989a-0b64-4eb8-ba4d-66d369415ac22328773387427 .  AI-baserade verktyget Stratipath Breast har utvärderats av TLV som prognostikt beslutsstöd vid tidig ER-positiv/HER2-negativ bröstcancer. Hälsoekonomisk bedömning av Stratipath Breast Hur dessa verktyg kommer att implementeras i klinisk praxis är fortfarande under utvärdering, både kliniskt och ur ett hälsoekonomiskt perspektiv.

Det finns olika metoder för att bedöma tumörkrympningsgrad i bröst och lymfkörtlar efter neoadjuvant behandling, varav alla är prognostiska, och ger störst prognostiskt värde för trippelnegativ cancer 604a4d46-c317-494b-b727-2f4408307ebf23315606187427 b0c67f9c-1e5f-442e-bac8-a2db5a8c14ec23415606187427 76e634b0-2e06-4d2f-81dc-01a0b308d1fb23515606187427 . KVAST-gruppen rekommenderar att regressionsbedömning görs enligt RCB (Residual cancer burden) men kompletteras med ypTNM-stadieindelning enligt American Joint Committee on Cancer/Union for International Cancer Control. Dessa system är delvis överlappande men skiljer sig framför allt i hur storleken på resttumör mäts och definieras. För detaljerad beskrivning hänvisas till bilaga 1.

Vid bedömning av remission i tumör och lymfkörtlar kan det finnas ett värde av att använda immunhistokemisk analys för att identifiera resttumör. Fryssnitt efter preoperativ cytostatikabehandling är svårbedömda och ger högre risk för falskt negativa resultat jämfört med utan neoadjuvant behandling.

För en utförlig beskrivning av genexpressionsanalyser, inklusive evidensen och implementeringen, se Kapitel 15 Postoperativ medicinsk behandling.

Identifiering av behandlingsprediktiva genomiska förändringar är avgörande för att erbjuda optimal behandling till patienter med bröstcancer och utgör en central del av precisionsonkologin. Tabell 4 presenterar genomiska förändringar klassificerade som nivå I eller II enligt ESCAT vid spridd bröstcancer, inklusive två tumöragnostiska förändringar.

Genomisk profilering görs föredragsvis med NGS (”next-generation sequencing”) och genpaneler, i stället för qPCR-metoder för enskilda gener. Det finns ett flertal kommersiella paneler som innehåller samtliga ESCAT klass I- och II-gener för bröstcancer. Därtill har Genomic Medicine Sweden (GMS) tagit fram en nationellt validerad genpanel. En central princip är att rapporterade resultat tydligt ska ange genetiska förändringar med ESCAT-klass I och II, medan övriga fynd redovisas utan behandlingsrekommendation i väntan på ytterligare evidens.

För patienter med hormonreceptorpositiv och ER2-negativ spridd bröstcancer som bedöms kunna vara aktuella för riktade behandlingar bör genomisk profilering på tumörvävnad eller cirkulerande tumör-DNA i plasma genomföras. Skälet är att det finns flera prediktiva genomiska förändringar med ESCAT-klassifikation IA. Därutöver kan analys av BRCA1 eller BRCA2 i tumören ge vägledning om ifall behov av germline-testning finns.

Nuvarande behandlingsalgoritmer talar för att genomisk profilering är mest relevant efter progress på endokrinbaserad behandling i första linjen, eftersom flera aktuella riktade behandlingar är godkända i senare behandlingslinjer och eftersom möjligheten att upptäcka ESR1-mutationer (associerade med resistens mot aromatashämmare) ökar vid detta tillfälle. Ett växande evidensunderlag talar för att PIK3CA-mutationer även kan ha betydelse för val av behandling i första linjen, vilket kan komma att påverka optimal tidpunkt för genomisk testning framöver 5d5a6a70-baef-490d-bd63-3d87390e53f723615606287427 .

PIK3CA-mutationer kan analyseras i både tumörvävnad och plasma. Vid negativt plasmabaserat resultat rekommenderas kompletterande analys av vävnad. ESR1-mutationer kan påvisas i såväl plasma som vävnad, men eftersom dessa mutationer ofta uppkommer vid progress på aromatashämmare skulle vävnadsanalys innebära behov av en ny biopsi. Plasmabaserad analys rekommenderas därför som förstahandsmetod. Tidig evidens talar även för att longitudinell plasmabaserad monitorering av ESR1-mutationer kan identifiera molekylär sjukdomsprogress och potentiellt möjliggöra tidigare behandlingsbyte till SERD b61366b4-5316-49c8-8872-463c7b8ca4f623715606287427 . Denna strategi är dock ännu inte implementerbar i klinisk rutin, och ytterligare evidens inväntas.

Det råder ingen konsensus om huruvida AKT1- och PTEN-mutationer bör klassificeras som nivå I eller II i denna patientgrupp, med tanke på deras låga förekomst, och den observerade behandlingsnyttan kan i huvudsak bero på PIK3CA-mutationer 09cd6137-41c1-4536-9dbb-fce8b792e70923815606287427 . I Sverige inväntar man Tandvårds- och läkemedelsförmånsverkets (TLV:s) bedömning av kapivasertib. Vid positiv rekommendation bör genomiska förändringar i AKT1 och PTEN inkluderas i standardiserade analysresultat.

Två genetiska förändringar med ESCAT-IC-klassifikationen rekommenderas inte som enskilt skäl för att beställa bred genomisk profilering:

• mikrosatellitinstabilitet, på grund av begränsande och motstridiga data avseende prediktivt värde vid bröstcancer 00945c20-f927-4fc1-ac8f-07db1641932d23915606287427 3c0f5722-ee0d-49c1-8cca-0c383ca811c624015606287427 
• NTRK-translokation, eftersom förekomsten är extremt låg och i princip begränsad till sekretorisk bröstcancer 241. Vid misstanke om sekretorisk morfologi bör diagnosen säkerställas med riktad sekvensering.

För genomiska förändringar som klassas som II bör mer kliniska data för klinisk implementering inväntas. Vårdprogramsgruppen kommer att uppdatera rekommendationerna regelbundet i takt med snabbt tillkommande kunskap.

Flera avancerade molekylära analyser, såsom proteomik, kräver färskfrusen tumörvävnad samt vid behov även normalvävnad. Det rekommenderas därför att både färskfrusen tumörvävnad och blod sparas i biobank för möjlig framtida diagnostik och forskning.

Tabell 4. Lista över genomiska förändringar klassificerade som nivå I respektive II enligt ESCAT vid spridd bröstcancer 23c90ed9-023a-417d-b867-f541ae139b6d24215606287427 .


*Dessa läkemedel är för närvarande inte aktuella i Sverige.
**Tumöragnostiska genomiska markörer.