Diagnostik

Tiden från välgrundad misstanke till diagnos och behandling är en tid av stark oro hos patient och närstående. Studier har påvisat att tumörer inom HH-området kan fördubbla sin storlek på i genomsnitt 96–99 dagar b2318390-2161-4ed7-a1e6-80bbf07540e83713078175599a3dc54c1-24b4-4bb5-9355-bde9e2b888483813078175599d8302336-4e0f-4e8a-b8c9-a4bcfe5d1aec3913078175599, och det finns ett tydligt samband mellan tumörstadium och överlevnad. Så både ur patientens synvinkel och av tumörbiologiska skäl, är det önskvärt att ut­rednings­­­tiden blir så kort som möjligt.

Sedan kvalitetsregistret (SweHNCR) startade, har tiden för utredning fram till behandlingsstart kunnat följas på såväl nationell och regional som lokal nivå. År 2012 behövdes 32 dagar (median) för att utreda en patient från remiss­ankomst med misstänkt cancersjukdom fram till behandlingsbeslut. Det tog sedan ytterligare 20 dagar (median) till att behandlingen startade. Motsvarande ledtider för 2016 var 25 respektive 18 dagar. År 2021 var ledtiden från remiss­ankomst till behandlingsbeslut 27 dagar i median och från behandlingsbeslut till start av behandling 15 dagar. Sedan registret startade har både utrednings­tiden och tiden från behandlingsbeslut till det att behandlingen startar för­bättrats med cirka 10 dagar. De sista åren är det emellertid enbart tiden från MDK till start av behandling som har blivit kortare i landet, både för start av kirurgisk och onkologisk behandling.

Ledtiderna varierar för de olika regionerna i landet. Utvecklingen av ledtiderna från remissankomst till behandlingsstart för sjukvårdsregionerna under perioden 2016–2021 presenteras i figur 11. Sedan SVF infördes hösten 2015 så har ledtiderna minskat i hälften av regionerna.

Figur 11. Utveckling av ledtiden från remissankomst till behandlingsstart per sjukvårdsregion under perioden 2016–2021, medianvärde och 80 % percentil.

Det första mötet med patienten sker oftast i primärvården och det är då viktigt att vårdcentralerna har utrustning för att göra en ordentlig öron-, näs- och halsundersökning. Om det finns symtom eller undersökningsfynd som gör att man misstänker cancer, se avsnitt 7.1 Symtom och kliniska fynd vid huvud- och halscancer, bör patienten omgående remitteras till en ÖNH-klinik för ställningstagande till vidare utredning enligt standardiserat vårdförlopp (SVF). På remissen ska det tydligt anges att det finns misstanke om malignitet. Vid tvekan bör den ansvariga läkaren inom primärvården konsultera en specialist på en ÖNH-klinik.

Den första undersökningen på ÖNH-kliniken ska avgöra om patienten ska utredas enligt standardiserat vårdförlopp (välgrundad misstanke) eller inte. På ÖNH-kliniken görs sedan en adekvat klinisk ÖNH-undersökning med skopi, eventuellt cytologi och biopsi, vid behov planeras en fördjupad undersökning i narkos.

Alla resistenser eller vävnadsförändringar som är palpabla eller som kan iakttas med ultraljud eller annan röntgenteknik är tillgängliga för finnålsaspirations­cytologisk diagnostik (FNAC). Den diagnostiska sensitiviteten och specifici­teten beror mycket på aspiratets och utstrykets kvalitet. Ultraljudsledd FNAC (UL-FNAC) kan öka sannolikheten för ett diagnostiskt utbyte.

FNAC är som regel tillförlitlig vad avser förekomsten av tumör, och kan skilja mellan lymfkörtel, spottkörtel och sköldkörtel och oftast mellan benigna och maligna tillstånd. 

I vissa fall kan differentialdiagnostiken mellan olika maligna tumörer vara svår och kräva stor erfarenhet vid bedömningen av finnålsaspiratet. Materialet kan även användas till annat än enbart morfologisk diagnos, till exempel immun­cytokemi och in situ-hybridisering i cellblockpreparat, molekylär PCR eller sekvensering, cytogenetik och cellfenotypning i flödescytometer.

Den rikliga floran av benigna och maligna spottkörteltumörer gör att den cytologiska diagnostiken kan vara svår. Vid tveksam initialt cytologisvar bör man upprepa undersökningen.

Vid icke-diagnostisk cytologi bör mellannålsbiopsi övervägas.

Provexcisioner kan göras med kalla skärande instrument och fixeras i 10 % formalin eller skickas färskt, se avsnitt 9.2. Utskärningsanvisningarna finns i KVAST-dokumentet under fliken ÖNH-patologi.

Undvik i möjligaste mån öppen biopsi av en misstänkt metastatisk lymfkörtel. 

Vid metastas med okänd primärtumör (CUP-HH) med halslymfkörtel-utrymning som primär behandling, kan PAD ge indikation om primärtumörens lokalisation. Metastaser av HPV-associerad skivepitelcancer talar för, i första hand, en primärtumör i orofarynx 3fd67f63-2039-45da-ab4b-1b371badbcbe408316675599. Metastaser av icke-keratiniserande skivepitelcancer bör immunfärgas för EBV-LMP (Epstein Barr Virus-Latent Membrane Protein) för att utröna ursprung i nasofarynx, och ett negativt utfall talar emot nasofarynx med 80 % säkerhet. Positiv p16-färgning kan indikera HPV-genes (tonsill eller tungbas).

Vid misstanke om lymfom skickas lymfkörtlar färskt och sterilt i koksaltlösning vid korta transportvägar. Vid långa transporter bör man kyla ner preparatet på is, dock utan att frysa det. Färskheten är viktig för eventuell flödescytometri och molekylära studier.

I patologens rapport bör följande uppgifter vara belysta:

• Histopatalogi.
• Differentieringsgrad.
• Storlek och utbredning av tumör.
• Djupväxt (depth of invasion, DOI)/inväxt i muskulatur, ben, kärl, nerv.
• Radikalitet med minsta marginal till tumör i millimeter.
• Antalet undersökta lymfkörtlar och antalet lymfkörtlar med metastaser. Neka eller bejaka periglandulär växt eller extranodal extension (ENE).
• Resultatet av specialanalyser som kan vara av värde för behandling och prognos.
• Eventuell malignitetsgradering.

Molekylärpatologisk diagnostik har kommit att spela en allt viktigare roll i diagnostiken av solida tumörer och för många tumörtyper krävs i dag en om­fattande immunologisk och molekylärgenetisk kartläggning. Ett flertal typer av tumörer såsom spottkörteltumörer och sköldkörteltumörer, uppvisar tumör­specifika genförändringar som är diagnostiska. 

Därtill kan ibland den histopatologiska diagnosen behöva bekräftas med immun­­histokemisk analys för att säkerställa tumörtyp och avgöra ursprungs­cellstyp. Inom ÖNH-området där skivepitelcancer dominerar används därför markörer som visar på ett epitelialt ursprung (exempelvis pan-cytokeratiner som CKMF116, CK AE1/AE3 eller OSCAR), eller mer specifika markörer för skivepitel (exempelvis CK5, p63, p40). Ofta kan andra markörer läggas till för att utesluta annat ursprung, till exempel vimentin, S100 och MelanA.

Den snabba utvecklingen inom molekylärgenetik har i dag gjort det möjligt att utföra fler och fler molekylära analyser på formalinfixerad, paraffininbäddad (FFPE) tumörvävnad. till exempel är det i dag möjligt att utifrån färsk eller FFPE-tumörvävnad isolera RNA, och med RT-PCR (reverse transcriptase PCR) identifiera om det finns tumörspecifika, diagnostiska fusionsgener i spott­­körtel­tumörer. Den känsliga PCR-tekniken gör det även möjligt att utifrån mycket små tumörmängder identifiera fusionsgener i finnålspunktion från dessa tumör­­typer. Vidare kan man med FISH (fluorescens in situ-hybridi­sering) på snitt från FFPE-material identifiera amplifierade onkogener såsom till exempel ERBB2 (HER2/NEU) i spottkörteltumörer. Mutations­analyser av onkogener och tumörsuppressorgener såsom EGFR och TP53 (tumör­proteinet p53) kan utföras på DNA isolerat från FFPE-material.

Epstein-Barr-Virus (EBV) kan identifieras med ISH-teknik för EBER från FFPE-material f222d538-2467-4c83-ba1f-3cba75f1dd8e4113078575599d2fc7cae-b3f0-467b-ac16-d448d7e14b0342130785755990dec3953-573d-4d5d-af00-c0b25ab0c4a443130785755993fde2466-b3c5-45da-96c4-061536a146414413078575599. Immunfärgning för LMP1 för påvisande av EBV anses inte tillförlitligt. Inte heller påvisande av EBV-DNA med PCR-teknik, efter­som enstaka EBV-positiva lymfocyter kan ge falskt positiva resultat.

Mukosala humana papillomvirus (HPV) infekterar slemhinneytor och kan delas in i lågrisk- och högrisktyper. I dagsläget finns 12 beskrivna högrisktyper som anses carcinogena (HPV 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 och 59) och ytterligare ett par typer som anses vara möjliga carcinogena enligt IARC 3ef5e268-211d-4bc7-af5f-9fba4fab3468458316775599. Inom huvudhalsområdet ses lågrisktyper inom exempelvis skivepitels­papillom i larynx (vanligen HPV-6 och -11) medan högrisktyper oftast ses i orofaryngeala skivepitelskarcinom (vanligen HPV-16). Viruset byggs upp av ett cirkulärt dubbelsträngat DNA som bland annat kodar för de virala onkogenerna E6 och E7 samt viruskapsidproteinet L1 (vilket ingår i HPV-vaccinen). E6- och E7-proteinerna interagerar med cellcykeln via p53 och pRb vilket leder till cell­transformation. Inaktiveringen av pRb via onkoproteinet E7 leder till över­uttryck av p16^INK4a-proteinet 347e121f-0e92-411a-aa9d-6d636e2228cb468316775599.

HPV-diagnostik ska ingå i utredningar av primär cancer i Waldeyerska ringen (tonsill, tungbas och epifarynx). Olika metoder kan användas för HPV-diagnostik. Av hävd har påvisandet av förekomst av mRNA kodande för det virala onkoproteinet E6 i färskfruset material med PCR teknik ansetts som ”golden standard” i studier. Detta är dock ytterligt sällan möjligt i kliniskt bruk varför en algoritm inkluderande både överuttryck av p16^INK4a tumörsuppressor­proteinet (p16) samt påvisande av viralt DNA från L1-regionen i virusets arvs­massa med PCR teknik har presenterats 1809b467-ff71-4c24-abae-481a1ff29b21478316775599. Denna algoritm har visats ha hög sensitivitet och specificitet och har även validerats 4d99494d-920d-4f71-8a4b-2bb507773a79488316775599 och har historiskt an­vänts av flera b334ac20-4c26-427a-a8c4-b56b1e0d5578498316775599, men även ifrågasatts av andra 64b30582-cb78-46f0-aedf-0f551b791ba3508316775599. Få randomiserande kontrollerade studier har publicerats där den prognostiska rollen av HPV i oro­faryngeala karcinom har undersökts; flertalet retrospektiva studier föreligger dock. I en randomiserad studie från 2010 sågs en mycket god överens­stämmelse mellan p16 överuttryck och påvisandet av HPV DNA med in situ hybridisering. Dessutom hade patienter med HPV-positiva oro­faryngeala tumörer, oberoende av testmetod, en signifikant bättre prognos (både generell och progressionsfri överlevnad) jämfört med patienter med HPV-negativa tumörer. Man tror att p16 överuttryck fungerar bra som surrogat­markör för HPV 6fb67675-d663-4497-a0da-26d14205817a518316775599. I efterföljande studier har man använt samma cut-off värde (>70 %) och funnit att det fungerar bra 58f1cef9-2a7b-4233-b0f1-5c3d7e19c28e528316775599.

Det finns studier som visar att mikroskopiska fynd (icke-keratiniserad tumör med basaloitt utseende och ”pushing border”), kan indikera HPV-relation i orofaryngeala tumörer, varför detta kan uppmärk­sammas i svaret från pato­logen 4b6f2c82-50ee-4aa9-8806-c2a62a63c7cf538316775599f0ab0ff2-d3da-47a5-9115-a9ca241f9e2c548316775599.

Vid de flesta misstänkta maligna tumörer i öron-näsa-halsområdet görs en radiologisk utredning för att:

• Detektera och kartlägga primärtumören: dess storlek, läge, utbredning och infiltration i omgivande strukturer. Radiologin har en särskild potential att avbilda förändringar som är kliniskt svårtillgängliga såsom förändringar belägna under intakt slemhinna eller i halsens djupa spatier.
• Påvisa regional metastasering till halsens lymfkörtlar.
• Påvisa fjärrmetastasering och synkrona tumörer, framför allt i thorax.

Metoderna för detta är i första hand datortomografi (DT), magnetresonans­tomografi (MRT), positronemissionstomografi med samtidig DT (PET-CT) och ultraljud (UL) 10e8122e-d5bc-48df-b961-563b621f9b2e5575602755993fa84528-166e-4293-a66c-ce3c8642966b56756027559967706ad1-dd8b-4aa7-bc5f-459ed8adf509577560275599.

För tekniska rekommendationer vid radiologisk utredning, se bilaga 1, Tekniska rekommendationer vid radiologisk utredning.

Datortomografi är en datoruträknad röntgenbild som med modern multi­detektor­teknik ger bilder i valfria plan med valbar snittjocklek. Den görs med intravenös kontrastmedelstillförsel och är oftast förstahandsundersökning i en radiologisk utredning av huvud- och halscancer (DT huvud–hals/thorax). Bild­tagningen av huvud-halsdelen ska omfatta området från och med frontalsinus till och med aortabågen. En bildtagning räcker (eller två vid tillägg av om­­vinklad serie eller serie i gapande) som efteråt rekonstrueras till nya bilder i tre vinkelräta plan med valfri (oftast 2–3 mm) snittjocklek. Därtill ska thorax undersökas.

Cone beam-DT av ansiktsskelettet kan någon gång övervägas för att bedöma subtila skelettförändringar.

Fördelar:

• Metoden finns på alla sjukhus, den är oftast snabbt tillgänglig och till ett relativt lågt pris.
• Huvud, hals och thorax kan avbildas vid samma undersökning.
• Bildtagningen går snabbt jämfört med MRT, vilket är en stor fördel för att undvika rörelseoskärpa.
• DT-tunneln är kortare och öppnare än vid MRT, vilket ger minimal risk för klaustrofobi.
• Pacemaker, nervstimulatorer med mera utgör ingen kontraindikation, till skillnad från vid MRT.
• Primärtumören kan i flertalet fall kartläggas väl. DT är också en bra metod för att avbilda patologiska lymfkörtlar och maligna lungförändringar.
• Destruktion av ben och förkalkat larynxbrosk syns väl på DT.

Nackdelar:

• Patienten får joniserande strålning.
• Patienten får intravenöst kontrastmedel, som belastar njurarna.
• Tandfyllningar och annan metall i kroppen ger utbredda artefakter som kan skymma till exempel delar av munhålan.
• Vävnadskontrasten är ofta något sämre än på MRT vilket delvis försvårar bedömningen av tumörkarakteristik och inväxt i omgivande strukturer, till exempel tumörinväxt i icke-förkalkat larynxbrosk eller genom prevertebral fascia. Inväxt i skallbasen syns framför allt som bendestruktion. Perineural eller intrakraniell tumörväxt visualiseras dåligt. Av dessa skäl behövs ofta kompletterande undersökning med MRT för kartläggning av primärtumör­området.

Magnetisk resonanstomografi (MRT) är en undersökning som görs i en stor statisk elektro­magnet, i vilken spolar genererar temporära mindre fält. Bilden ges av hur väteatomkärnor rör sig i de starka magnetfälten när de stimuleras av radio­vågor.

Fördelar:

• MRT ger mycket bra detaljupplösning av mjukdelarna, vilket är en fördel i huvud- och halsområdet där anatomin är komplicerad.
• Tandlagningar ger på MRT mindre utbredda artefakter än på DT.
• Metoden ger ingen joniserande strålning till patienten.
• MRT är bästa metod för att avbilda perineural tumörväxt och tumörens relation till skallbas respektive dura (hjärnhinna).
• MRT kan användas för att avbilda tumörinvasion i larynxbrosk.

Nackdelar:

• MRT är mer tidskrävande än DT. Detta gör att till exempel andning, sväljning och pulsationer kan ge rörelseartefakter, särskilt om undersökningsområdet är stort. MRT bör därför utföras som kompletterande undersökning över ett begränsat område, ofta primärtumörområdet.
• Bedömningen av halsens lymfkörtelstationer är inte lika bra med MRT som med DT eller ultraljud, eftersom området är stort och tar lång tid att avbilda.
• MRT är inte en lämplig metod för att detektera lungmetastaser.
• MRT-tunneln är lång och trång; vissa patienter får känsla av klaustrofobi.
• Pacemaker, cochleaimplantat, medicinpumpar med mera kan utgöra kontraindikation mot MRT. För detaljer om MRT-säkerhet och olika implantat hänvisas till webbplatsen mrisafety.com.

Metoden kombinerar positronemissionstomografi med DT och är en hel­kropps­undersökning. En positronemitterande radionuklid, vanligen 18-F (fluorid) med 110 minuters halveringstid, kopplas till en biologisk markör vars metabolism man vill studera. Vid de flesta kliniska PET-CT-undersökningar används som markör sockeranalogen FDG (fluordeoxyglukos). Vävnads­upptaget beror på den metabola aktiviteten och upptaget är inte tumör­specifikt. PET avbildar FDG-fördelningen i kroppen medan samtidig DT med diagnostisk kvalitet hjälper till att lokalisera FDG-upptag och differentiera tumör­vävnad från postterapeutiska förändringar.

PET-CT kombinerar alltså funktionell och anatomisk information. Metoden kan därför såväl identifiera tumörer och metastaser i obehandlad vävnad som detektera kvarvarande tumör eller recidiv i vävnad som uppvisar omfattande post­terapeutiska förändringar. De inflammatoriska förändringar som uppstår efter strålbehandling kan ibland leda till falskt positivt alternativt falskt negativt fynd på PET-CT. Därför bör undersökningen utföras tidigast 12 veckor efter avslutad strålbehandling, så att postterapeutisk inflammation hunnit klinga av.

Fördelar:

• PET-CT är användbar vid metastas på halsen, för identifiering av primärtumör och stadieindelning.
• PET-CT kan användas för att stadieindela stora tumörer, T3/T4, framför allt om omfattande kirurgi planeras.
• PET-CT kan användas för dosplanering av lokoregionalt avancerade tumörer.
• PET-CT används postterapeutiskt för att identifiera kvarvarande aktiv tumörsjukdom och tidigt upptäcka recidiv, vilket bör utföras tidigast 12 veckor efter avslutad behandling.

Nackdelar:

• Patienten får en extra hög stråldos eftersom positronstrålande isotop används utöver röntgenstrålning.
• Man behöver oftast tillföra intravenöst kontrastmedel, som belastar njurarna.
• Positronstrålande isotoper är mycket kortlivade, vilket gör att PET-CT-användningen kräver mycket logistik och därför inte är tillgänglig överallt.
• PET-CT är inte användbart för att bedöma perineural tumörväxt, tumör­invasion av dura (hjärnhinna), skallbas, brosk eller lymfangitis karcinomatosa.
• Mindre än 10 mm stora förändringar eller nekrotiska metastaser är svårvärderade och kan leda till falskt negativt fynd.
• Adenoidcystisk cancer och sköldkörteltumörer tar inte alltid upp FDG.

Ultraljud används för att detektera och kunna utföra en finnålscytologi alternativt mellannålsbiopsi av metastaser i halsens lymfkörtlar. Ultraljud är också ett komplement om DT inte är konklusiv. Undersökningen bör utföras efter granskning av tidigare DT eller MRT och vägledas av denna. Ultraljud används även för visualisering av lesioner i ytliga delar av glandula parotis och glandula submandibularis, och kan användas för att vägleda punktion av dessa förändringar.

• Både jodkontrastmedel vid DT och gadoliniumkontrastmedel vid MRT kan påverka njurfunktionen negativt.
• Ange på remissen om patienten har nedsatt njurfunktion, diabetes, metforminbehandling, kontrastmedelsallergi samt aktuell medicinering.
• Vid kontraindikation mot i.v. kontrastmedel på DT och MRT kan en MRT-undersökning utan i.v. kontrastmedel ofta detektera tumör bättre än DT.
• DT-kontrastmedel ska inte ges vid misstänkt tyreoideacancer där radiojod­behandling kan komma i fråga.
• För uppdaterade riktlinjer kring användning av kontrastmedel hänvisas till Svensk Förening för Medicinsk Radiologis webbplats: sfmr.se.

Portvaktskörtelskintigrafi kartlägger lymfatiskt avflöde från tumörområdet och portvaktskörteln är definitionsmässigt den första lymfkörteln som dränerar området från primärtumören. Det är därför bästa stället att selektivt leta efter mikrometastasering. Vid skivepitelcancer i munhålan finns ökad risk för mikro­metastaser. Vid tidiga tumörstadium förekommer mikrometastaser eller metastaser i 30 % av fallen.

Metoden bör erbjudas patienter med peroralt resektabla T1 och T2 tumörer i munhålan utan kliniskt påvisad spridning eftersom lymfavflödet från munhålan varierar 5c20cb58-3402-4193-977f-0035e5c2c0265813078675599.

Metoden innebär peritumöral injektion av kolloid som märkts med radioaktivt teknetium för visualisering av dränagevägar och lokalisation av portvakts­körteln. Dessutom används en fluorescerande tracer som injiceras under operationen på samma sätt som isotopen för att lättare identifiera portvakts­körteln. Kombinationen av fluorescensen samt teknetiuminmärkt kolloid rekommenderas. Peritumöral injektion utförs av ÖNH kirurg. Korrekt injektions­teknik är av högsta vikt för att uppnå pålitliga resultat.

Portvaktskörtlar definieras som de lymfkörtlar som uppvisar fluorescens och de lymfkörtlar som är radioaktiva.

För säkrare anatomisk lokalisation av portvaktskörtlar i huvud- och hals­regionen används avbildning med Single Photon Emission Computed Tomography Computed Tomography (SPECT), tillsammans med dator­tomografi (SPECT/DT), som ger en anatomisk korrelation till teknetium-kolloidens fördelning.

Fördelar:

• Metoden identifierar första lymfkörtel i ofta varierande lymfavflöde.
• Metoden identifierar patienter som gynnas av selektiv lymfkörtel­utrymning eller strålbehandling av lymfkörtelstationer.
• Portvaktskörtelstatus är en stark prognostisk faktor.
• Metoden har hög känslighet och högt negativ prediktivt värde.
• Metoden är kostnadseffektiv c25b9212-3e36-4c41-84d9-afab1429f57a5913078775599.

Nackdelar:

• Undersökningen kartlägger lymfatisk avflödesväg, men ger ingen informa­tion om tumörspridning. Detta kräver histopatologisk analys av den/de bortopererade lymfkörteln/lymfkörtlarna.
• Metoden är inte lika bra för dränerande lymfkörtlar lokaliserade i närheten av modertumören (till exempel i munbotten), till exempel i munbotten.
• Patienten får en låg stråldos, dels från den radioaktiva teknetium­kolloiden och dels från lågdos-DT:n som utförs i samband med SPECT/DT.