Till sidinnehåll

Burkittlymfom

16.1

Patologi

Gemensamt för alla typer av Burkittlymfom är förekomsten av MYC-translokation på kromosom 8, vanligen till IGH-genen på kromosom 14, den s.k. t(8;14)-translokationen (ca 80 %). Translokation till IGK(kappa light chain)-genen t(2;8) utgör ca 15 %, till IGL(lambda light chain)-genen t(8;22) ca 5 %. Den histologiska bilden är också karakteristisk: ett infiltrat av medelstora, monomorfa blaster med basofil cytoplasma ofta innehållande lipid vakuoler och med frekventa mitoser. Man ser också ofta makrofager som fagocyterat apoptotiska lymfomceller. Dessa ljusare områden i den mörka mattan av lymfomceller har gett upphov till beteckningen ”starry sky”.

Immunfenotypiskt uttrycker lymfomcellerna starkt CD20 samt germinalcentermarkörer som CD10 och BCL6. BCL2 är i typfallen negativ. Proliferationsgraden är mycket hög, och närmare 100 % av cellerna uppvisar positivitet för Ki-67. MYC-translokationen kan påvisas med konventionell cytogenetik, FISH eller CISH. EBV kan påvisas med in situ-hybridisering (EBER). Vid >25 % lymfomceller i benmärg talar man om Burkittleukemi som dock inte längre betraktas som egen entitet.

I ca 10 % hittar man trots Burkitt-typisk morfologi och fenotyp ingen MYC-translokation. Expression av MYC mRNA och protein trots avsaknad av påvisad translokation talar dock för att det finns alternativa mekanismer för deregulering av MYC. Åtminstone en del av dessa lymfom utgör den nya provisoriska WHO 2016 entitet ”Burkitt-like lymfom med 11q aberration”.  I andra fall ligger proliferationen lägre än 95 % eller det handlar mikroskopiskt om en mer pleomorf cellpopulation. En andel av dessa uppvisar då andra kromosomala avvikelser, t.ex. translokationer av BCL2 och/eller BCL6 i tillägg till MYC och ingår då i gruppen ”högmalignt B-cellslymfom med MYC och BCL2 eller BCL6 rearrangemang”. Övriga betecknas bäst som ”högmalignt B-cellslymfom UNS (utan närmare specifikation)”.

16.2

Stadieindelning

Traditionellt har det för BL använts en annan form av stadieindelning än vid övriga lymfom. Denna kommer ursprungligen från barnokologen (Murphy, St Jude Children’s Research Hospital) och används fortfarande för riskstratifiering för behandlingar enligt modifierade barnprotokoll som t ex BFM

  • Stadium I
    • en nodal eller extranodal tumörmanifestation utan lokal spridning
    • exkluderar: mediastinala, abdominella eller epidurala lokalisationer
  • Stadium II
    • flera nodala och/eller extranodala manifestationer på samma sida av
    • diafragma med eller utan lokal spridning
    • exkluderar: mediastinala, epidurala eller utbredda ej resecerbara abdominella lokalisationer
  • Stadium III
    • lokalisationer på båda sidor av diafragma
    • alla thorakala manifestationer (mediastinum, tymus, pleura)
    • alla utbredda ej resecerbara abdominella lokalisationer
    • epiduralt engagemang
    • multifokalt skelettengagemang
  • Stadium IV
    • engagemang av benmärg och/eller CNS. >25 % benmärgsengagemang definieras som Burkittleukemi

I tilltagande utsträckning används dock nu även stadieindelning enligt Ann Arbor och riskstratifieringen sker då oftast med hänsyn till stadium, LD, och tumörstorlek. Limiterade stadium I/II, normalt LD-värde, ECOG 0-1 och avsaknad av bulk (> 7 resp > 10 cm) brukar betraktas som lågrisk.

16.3

Primär behandling

Rekommenderad behandling

Samtliga patienter med Burkittlymfom bör få dosintensiv behandling inkluderande CNS-profylax i kombination med Rituximab (++) i samband med varje cykel 109. De regimer som rekommenderas i första hand är:

Ovanstående regimer används beroende av lokala traditioner och förekomst av komplicerande sjukdomar. Behandlingsschemat vid BFM 2004 bestäms efter riskgruppering enligt BFM med hänsyn till sjukdomsstadium enligt Murphy/St Jude 112. För unga patienter med lågrisk sjukdom innebär det förkortad behandlingstid med mindre toxicitet.

GMALL B-ALL/ NHL 2002 som är ett modifierad BFM-protokoll för vuxna är den regim som tidigare tradionellt har använts för Burkittleukemi (dvs benmärgsengagemang > 25%)113.

Pga stor risk för tumörlyssyndrom bör i de flesta fall förbehandling med steroider +/- cyklofosfamid ges, samt tumörlysbehandling enligt lokala principer.

CNS profylax bör ingå i alla behandlingsprotokoll. Utan adekvat profylax uppges risken för CNS-relaps ligga mellan 30 – 50 %, däremot med profylax 6 – 11 % 114.

CNS profylax är inkluderad i BFM och Hyper-CVAD. I R-DA-EPOCH ges i t metotrexat dag 1+5 i cykel 3-6. Dock rekommenderas att också ge avslutande konsolidering med i v metotrexat 3000 mg/m2 3 veckor efter cykel 6.

Dosjusterad (DA-)EPOCH har tidvis varit svårt att administrera polikliniskt, då tillgången till etoposidfosfat varit begränsad. I denna situation får behandlingen ges med skifte av etoposidinfusion dagligen, eller i sista hand ersättas av R-CHOP+HDMTX + R-CHOEP-14 enligt högrisk DLBCL.

Kommentar
Det pågår för närvarande en europeisk (HOVON, SAKK, UK) prospektiv, multicenter fas 3 studie där man jämför R-CODOX-M/ R-IVAC (dosintensiv högdos MTX-innehållande regim som ffa används i anglosaxiska länder för behandling av BL) vs R-DA-EPOCH till nydiagnosticerade högrisk BL patienter (EudraCT 2013-004394-27; öppnades 2017, beräknas pågå i 4 – 5 år). Bakgrunden är att en multicenterstudie genomförd via NCI nyligen visade mycket bra behandlingsresultat med EFS > 80 % även för högrisk BL utan användning av högdos MTX 115.

16.3.1

Riskgruppering enligt BFM (stadium enligt Murphy/ St Jude)

  • R1 Komplett resektion
  • R2 Stadium I + II, Stadium III och LD <2 x nv*
  • R3 Stadium III och LDH >2 x nv –≤4x nv
    eller Stadium IV/Burkittleukemi och LD <4 x nv
  • R4 Stadium III/IV/Burkittleukemi och LD >4 x nv


*nv: övre normalvärdesgränsen för S-LD.

16.3.2

Behandlingsschema för BFM 2004

  • R1: A4 B4
  • R2: V A4 B4 A4 B4
  • R3: V AA24 BB24 CC AA24 BB24
  • R4: V AA24 BB24 CC AA24 BB24 CC

Schemat modifieras vid primärt mediastinal lokalisation och vid CNS-engagemang primärt.

16.4

Behandling av återfall

Recidiv vid Burkittlymfom brukar ske inom de första 12 månaderna. Sviktbehandling ges som vid DLBCL – viktigt är dock att ge maximalt dosintensiv andra linjens behandling och ta hänsyn till substanserna som patienten redan fått i primärbehandlingen. Vid behandlingssvar ges konsolidering med högdosbehandling med stamcellsstöd 81 till patienter 70 år, där hänsyn också tas till funktionsstatus och förekomst av komplicerande sjukdomar.