Diffust storcelligt B-cellslymfom

För subtypning av DLBCL utförs följande:

Immunhistokemi för exempelvis BCL6, CD10, FOXP1 och MUM1, för klassificering i GCB-DLBCL respektive ABC-DLBCL enligt valfri immunhistokemisk algoritm (WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. IARC 2017).

Nya diagnostiska tekniker är under snabb utveckling för karakterisering av DLBCL. En sannolikt mer exakt metod för GCB/ABC klassificering är tekniker för genuttrycksprofilering, vilka kan utföras på formalinfixerat material, exempelvis Lymph2Cx (43). Det kliniska värdet av sådan profilering är dock ännu inte klarlagt och används inte i klinisk rutin. Motivet bakom subtypning är att ett antal nya läkemedel specifikt har effekt enbart vid vissa subtyper, t ex lenalidomid och ibrutinib vid ABC-DLBCL.

Ytterligare analyser som är av värde för karaktärisering:

• Immunhistokemi för CD30, CD23, ALK, BCL2, MYC, CD5, cyklin D1, p53, TdT (blastisk morfologi) och Ki-67.
• Angivande av ev kombinerat överuttryck av MYC (>40 %) och BCL2 (>50 %) – s.k. dubbel expressorfenotyp.
• För adekvat klassifikation enligt WHO bör dock utredningen också kompletteras med FISH för påvisande av translokation av MYC, BCL2 och/eller BCL6. Då dessa patienter kategoriseras som högmaligna B-cellslymfom med MYC och BCL2 och/eller BCL6 rearrangemang s.k. ”dubbel-hit lymfom” och utgör en prognostiskt ogynnsam grupp där man ofta väljer intensifierad behandling. Det finns inga säkerställda sätt att identifiera dessa, men representeras oftare av GCB-DLBCL och s.k. dubbel expressorfenotyp. Däremot finns inga säkra s.k. ”cut-offs” vad gäller hög proliferation mätt med Ki67 eller kombinerat överuttryck av MYC (>40 %) och BCL2 (>50 %).
• Rekommendationen är därför att utföra FISH i samtliga fall hos patienter ≤70 år, och hos patienter >70 år om behandlande kliniker så önskar.
• In situ-hybridisering för EBER. EBV positiv DLBCL utgör en distinkt histopatologisk entitet.

Hos unga patienter med högt uttryck av MUM1, kan utredningen kompletteras med FISH för identifikation av IRF4-translokation, vilket identifierar en prognostiskt gynnsam subtyp av DLBCL 3ab9f7c7-ed32-40cb-9329-7e430fe4c09c4412134998504.

MYD88 mutation kan övervägas som tilläggsanalys för att möjliggöra målinriktad behandling med BTK inhibitor

R-CHOP-21 x 4 + 2R är studerat enbart för patienter upp till 60 år, men arbetsgruppen anser att det är ett gott alternativ även för äldre patienter 1a398f88-5b7e-4f67-8c0f-bc1c9ee8eac0509850598504. Vi anser också att R-CHOP-14 x 4 + 2R bör utgöra ett likvärdigt alternativ. R-CHOP-21 x 6 rekommenderas som förstahandsval för patienter med bulkig sjukdom. Patienter som önskar en kortare behandlingsperiod kan dock erbjudas R-CHOP-14.

Två randomiserade jämförelser mellan R-CHOP-14 och R-CHOP-21 har visat jämförbara resultat mellan dessa två regimer (++++) 2a8bce86-1844-46ca-a595-2b9a75e41558519850698504032f7dc2-4c2e-4b3d-ba66-6bdcd2e265b1529850698504. Kortare behandlingstid kan dock motivera 14‑dagarsregimen. Valet avgörs av lokala traditioner och av vad som bedöms som mest gynnsamt för den enskilda patienten. I de randomiserade studierna har 8 cykler R-CHOP-21 givits. Data från Svenska och Danska Lymfomregistren visar inte någon skillnad mellan 6 och 8 cykler, och 6 cykler dominerar helt i klinisk praxis, även internationellt, varför detta utgör gruppens rekommendation a851b83f-2cd0-4f0d-b4dd-ad0d284bffd6539850698504. I ovanstående studier gavs 6 cykler R-CHOP-14, men totalt 8 doser rituximab. I klinisk praxis ges dock enbart 6 doser, och detta är därför gruppens rekommendation.

R-ACVBP har i en randomiserad studie för patienter under 60 år uppvisat förbättrad progressionsfri och total överlevnad jämfört med R-CHOP-21. Evidensen är dock otillräcklig för att rekommendera denna regim som standardbehandling 4998c196-689b-4f8c-a1da-9d37bd81df0f549850698504.

Patientgruppen med aaIPI2 är heterogen, och kräver ofta individualiserad bedömning.

En del patienter över 65 år tolererar också etoposid i reducerad dos. Vissa högriskfaktorer kan motivera behandling enligt aaIPI 3, vilket särskilt bör övervägas hos patienter med intravaskulärt lymfom (se avsnitt 18.6), tredubblat LD bd5f494b-fbda-4653-9abf-95e9b6b2c3dd309850798504, eller tre eller flera extranodala lokaler.

Likaså har engagemang av njure/binjure, testis och uterus 5fb2b372-4015-4ef5-ae8f-4db86ff4911f5598507985042522e937-ba5b-46f5-a54c-2fed861ffaa0569850798504 visats medföra extra hög risk för återfall i CNS, och kan även det motivera behandling enligt aaIPI3.

Patienter med CD5+ DLBCL 344e2977-074f-4351-a994-f52bcae1a7b9579850798504, TP53 deletion b65e3b87-d63b-4906-bb7e-495747b977c1589850798504 och DLBCL med IgM M-komponent kan också utgöra separata högriskgrupper, -även om  data är här än mer begränsade 7c3cd194-619d-446c-9b6b-13767308440b599850798504.

Evidens för när MTX ska ges under behandling är svag. I första hand rekommenderas MTX efter avslutad R-CHOP/R-CHOEP, men MTX kan även ges dag 9–15 i kur 1 och 2, enligt CHIC-protokollet, MTX kan också ges tillsammans med ARAC enligt R-hyperCVAD/MA.

• Metotrexat (MTX) ges i dosen 3 000 mg/m² i v, under 3 timmar, med kalciumfolinatrescue, start dag 9–15 i de första 2 behandlingscyklerna.
• Cytarabin (ARAC) ges i dosen 3 000 mg/m², i v under 1 timme, 2 doser per dygn i 2 dagar, 14 dagar efter avslutad induktionsbehandling. Patienter 60–65 år får 2 000 mg/m².

Vid beslut om behandling med metotrexat och cytarabin, bör toxicitet noggrant vägas mot behandlingsvinst. , och dosreduktion får övervägas vid njurpåverkan och hos äldre patienter,

En jämförelse av två nordiska fas II studer (CRY 04 och CHIC), indikerar att progressionsfri överlevnad förbättras genom att högdos metotrexat ges tidigt under behandlingen (enligt CHIC) b65e3b87-d63b-4906-bb7e-495747b977c15812135298504. Högdos metotrexat/cytarabin bidrar enligt dessa studier både till ett lägre antal CNS-recidiv och till ett lägre antal recidiv totalt, även om en formell jämförelse mellan studierna försvåras av att de genomfördes under olika tidsperioder. En brittisk retrospektiv studie visade dock ingen skillnad i CNS-recidiv eller överlevnad mellan metotrexat givet tidigt under behandling eller efter avslutad R-CHOP-baserad behandling 9df645f7-99d1-4ceb-b326-c94e39ca44296012135298504.

En retrospektiv global studie på 2300 DLBCL patienter med CNS-IPI 4-6, visade ingen effekt av högdos metotrexat avseende CNS-recidiv  03c58966-5723-4d37-9a50-f3089ac3a7ae6112135298504. Evidensen för att högdos metotrexat förebygger CNS-recidiv bedöms därför som svag. I nuläget kan det dock inte uteslutas att intensifierad behandling med metotrexat och cytarabin minskar risken för recidiv/CNS-recidiv i högriskgrupper, och/eller förlänger progressionsfri överlevnad.

Populationsbaserade studier från såväl Danmark som Sverige indikerar att tillägg av etoposid förbättrar överlevnad, varför R-CHOEP-14 förordas till yngre patienter 37499282-0fea-47cc-a3c7-0eefae0caf0e62121352985046394b980-66ad-4333-8ddb-37b1085f296763121352985048b6fe858-4fa8-48ad-9f46-c93e941743376412135298504. En svensk retrospektiv registerstudie visar dessutom ytterligare förbättring av överlevnad genom tillägg av högdos metotrexat och cytarabin 542e7ba0-f97b-48fe-ae04-f113b8fdfedf6512135298504.

Patienter som inte bedöms kunna tolerera metotrexat i ovanstående dosering, rekommenderas behandling enligt aaIPI=1. En trend till förbättrad PFS hos subgrupper med IPI 3–5, behandlade med R-DA-EPOCH jämfört med R-CHOP sågs i Bartlett, JCO 2019 9ccb5595-978d-431f-bc3b-006eea6bd86f6612135298504. R-DA-EPOCH kan därför övervägas som ett alternativ till äldre patienter med aaIPI 3, enligt ovan.

Vid skelettengagemang, i synnerhet vid begränsad sjukdomsutbredning, utgör konsoliderande strålbehandling d8fec9bc-9809-4838-b49f-76398bf50301679890298504 med 30 Gy, med 2 Gy/fraktion ett behandlingsalternativ (++). Indikation saknas dock vid komplett remission enligt PET.

Vid initialt bulkig sjukdom (>7,5 cm), utgör konsoliderande strålbehandling till initialt involverad sjukdom med 30–36 Gy, med 2 Gy/fraktion, ett behandlingsalternativ (++) 250fcfb6-0280-4b64-9ff6-1ecaed1dab0c689890398504.  Indikation saknas dock vid komplett remission enligt PET.

Till patienter med nedsatt allmäntillstånd till följd av lymfomsjukdomen, liksom till alla patienter >65 år, bör förbehandling med högdos steroider (dosering som i CHOP) och allopurinol, ges under 5–7 dygn. (+) 03bed479-7222-41d4-9bab-b0fe70f7bea9699890498504.

Till patienter med nedsatt vänsterkammarfunktion (ejektionsfraktion <50 %) kan doxorubicin ersättas med etoposid (CEOP) (++) 40360822-f646-4126-b158-3e7479f8bdc3709890598504. Hos patienter med endast lätt nedsatt funktion (50–55 %), kan istället infusionstiden av doxorubicin förlängas till >6 timmar (+++) 3b387b95-df83-43fb-b346-8dd81ebdf11b719890598504.

För denna patientgrupp måste hänsyn tas till samtidig komorbiditet vid beslut om behandlingsintention och regim. En andel av dessa patienter kan tolerera R-CHOP-21 x 6 i full eller lätt reducerad dos 06d5c6e7-d968-4d16-8ac3-e5d8882e7b7d729890698504, men för majoriteten måste doserna av främst cyklofosfamid och doxorubicin reduceras.

Publicerade resultat med dosreducerad R-CHOP, s.k. R-miniCHOP x 6 29cc4834-f07d-418c-b92f-2745730d699c739890698504 uppvisar god behandlingseffekt och hög tolerabilitet. I denna regim ges 50 % dos av vinkristin och doxorubicin, samt cyklofosfamid 400 mg/m².

Bör genomgå orchidectomi, samt erhålla strålbehandling mot scrotum och kontralateral testikel, 30 Gy på 15 fraktioner. Dessutom bör behandling enligt aaIPI3 ges enligt ovan.

Detta avser patienter med engagemang såväl inom som utanför CNS, men inte patienter med primärt CNS-lymfom. Bör behandlas med regim inkluderande högdos metotrexat. Detta inkluderar regimer som föreslagits under Burkittlymfom (BFM-2004 eller Hyper-CVAD) (+).

För äldre patienter (>60 år) kan behandling ges med R-CHOP-21 med tillägg av metotrexat 3 000 mg/m² i v, under 3 timmar, dag 9-15, med kalciumfolinatrescue. Detta tillägg ges vid de 4 första behandlingscyklerna.

Konsolidering med CNS-penetrerande högdosbehandling med autologt stamcellsstöd bör också ges 7b19d566-d2f3-4f6b-9a16-8314f5b966467412135398504 (+).

Nedanstående schema utgör ett förslag, men om lokala föreskrifter finns bör dessa gälla i första hand.

G-CSF 10 μg/kg x 1 sc (morgondos) från dag 5. Vid mobilisering av stamceller efter R-GDP rekommenderas start av G-CSF dag 9. G-CSF pågår tills skörden är avslutad. Pegfilgrastim bör inte användas. Vid otillräcklig mobilisering definierad som CD34+ celler i blod < 10/μl vid LPK > 4,0 – överväg tillägg av 1 dos inj plerixafor 0,24 mg/kg sc till natten (ges ca kl 23), d v s 6 - 11 tim före planerad aferes. Om viss effekt men inte tillräcklig kan ytterligare 1 dos plerixafor övervägas inför ytterligare 1 dags skörd.

Behandling bör ges som vid primärt CNS-lymfom.

MATRIX x 3, efterföljt av R-IKE x 3. Regimen (MARIETTA) är ett alternativ för yngre patienter, som induktion inför högdosbehandling df702d97-6dc3-438b-b987-3a18c7c4b65d889854898504 (++).

För äldre patienter kan en mindre intensiv regim, t ex R-MPV ges alternerande med något av alternativen under avsnitt 12.8 (+).

Konsolidering med högdosbehandling med autologt stamcellsstöd hos patienter ≤70 år (+) föreslås vid dessa bägge ovanstående situationer. Karmustin - Thiotepa-baserad konditionering bör då användas (+) 8a0f84a0-189c-46d7-8f86-1ebf48710546899855098504.

CAR-T cellsbehandling förordas inte generellt vid CNS-engagemang, men kan övervägas vid god kontroll av sjukdomen i CNS efter godkännande vid nationell MDK (se kapitel 19 CAR-T-cellsbehandling vid aggressiva B-cellslymfom).