Till sidinnehåll

Diffust storcelligt B-cellslymfom

12.1

Patologi

Diffust storcelligt B-cellslymfom (DLBCL) utgör en heterogen grupp av högmaligna B-cellslymfom (HGBCL).

Benämningen DLBCL beskriver den histologiska bilden. Cellerna är stora, växer diffust och uttrycker vanligen B-cellsmarkörer som CD20, CD79 och CD19. Ursprungscellen är en B-cell från germinalcentrum i de sekundära lymffolliklarna eller en cell som passerat germinalcentrum och just påbörjat sin utveckling mot plasmacellsdifferentiering, en s.k. aktiverad B-cell. Genom studier av genuttrycksprofiler från DLBCL har man kunnat urskilja tre huvudgrupper baserat på s k ”cell-of-origin”, dvs från vilken normal motsvarighet till ursprungscell som den maligna klonen utvecklats från. Den ena av dessa uppvisar egenskaper gemensamma för B-celler från germinalcentrum i de sekundära lymffolliklarna s.k. GCB DLBCL med uttryck av CD10 och BCL6. Den andra huvudgruppen uppvisar egenskaper liknande aktiverade B-celler som passerat germinalcentrum och påbörjat sin utveckling mot plasmacellsdifferentiering med uttryck av MUM1 och aktivering av NFκB, s.k. ABC DLBCL 17. Båda dessa grupper karaktäriseras av olika genmutationer där GCB-DLBL ofta uppvisar mutationer i EZH2 och GNA13 medan ABC-DLBCL karaktäriseras av mutationer i CARD11, MYD88 och CD79B, medan mutationer i KMT2A och TP53 ses vid båda subtyperna. Gemensamt för bägge grupperna är förekomst av somatisk hypermutation, en process som åstadkommer den enorma variabiliteten i IG-generna, men som också slumpmässigt kan ge upphov till mutationer i andra gener. Med genexpression kan man även identifiera en tredje, s k oklassificerbar (UC) grupp, medan man med olika immunhistokemiska algoritmer endast kan klassificera i GCB eller ABC subtyp.

Utöver mutationer som karakteriseras DLBCL ofta av andra genetiska aberrationer såsom translokationer och kopietalsvarianter (duplikationer/amplifieringar/deletioner).

På senare tid har man även ytterligare kunnat klassificera DLBCL i flera olika molekylära undergrupper baserade på genetiska aberrationer och prognos där Chapuy et al 18 identifierat fem olika distinkta undergrupper och Schmitz et al 19 fyra olika undergrupper med delvis överlappande genetik.

12.2

Prognosfaktorer

Internationellt Prognostiskt Index (IPI) från 1993 identifierar 5 kliniska variabler vid diagnos som oberoende faktorer för överlevnad hos patienter med aggressiva lymfom behandlade med doxorubicin-innehållande behandling:

  1. Stadium III/IV
  2. Förhöjt LD-värde
  3. Funktionsstatus (ECOG/WHO) 2-4
  4. Ålder >60 år
  5. >1 extranodalt organ

Utifrån dessa identifierades fyra riskgrupper med en estimerad 5-årsöverlevnad på mellan 73 % (0–1 faktorer) och 26 % (4–5 faktorer).

För patienter över 60 år utvecklades ”Age adjusted IPI” (aaIPI), vilket innehåller tre oberoende faktorer:

  1. Stadium III/IV
  2. Förhöjt LD-värde
  3. Funktionsstatus (ECOG/WHO) 2-4

Därur identifierades 4 prognostiska grupper med 5-årsöverlevnad på mellan 83 % (0 faktorer) och 32 % (3 faktorer). AaIPI-modellen visade sig även vara applicerbar för patienter yngre än 60 år 24 och är det prognostiska instrument som vi valt att använda för behandlingsrekommendationerna nedan.

Primära extranodala lymfom som stadieindelas enligt Musshoff kan översättas till motsvarande Ann Arbor stadium vid applicering aaIPI-modellen och behandlingsrekommendationer (t ex räknas Pe1 som Ann Arbor 1) om inget annat gäller. I detta sammanhang dock viktigt att tänka på att extranodalt engagemang i benmärg, lever, CNS, pleura eller nodalt engagemang i lunga, eller disseminerat engagemang i extranodal lokal, alltid ska räknas som Ann Arbor stadium IV 25. Vissa extranodala lokaler är också associerade med en hög risk för CNS-recidiv vilket påverkar behandlingsrekommendationerna (se 10.2.1 och 12.3.5).

12.2.1

CNS-IPI

Detta index är framtaget för att förutsäga risk för CNS-recidiv, se också kapitlet om CNS-profylax 26. Detta index består av faktorerna i IPI och förekomst av engagemang av njure och/eller binjure. Således ingår följande faktorer:

  1. Stadium III/IV
  2. Förhöjt LD-värde
  3. Funktionsstatus (ECOG/WHO) 2-4
  4. Ålder >60 år
  5. >1 extranodalt organ
  6. Engagemang av njure/binjure
12.3

Primär behandling

Primärbehandlingen för DLBCL delas in enligt åldersjusterat Internationellt Prognostiskt Index (aaIPI). I texten förekommer också hänvisning till IPI (Internationellt Prognostiskt Index). För beskrivningar av dessa, se avsnitt 7.2. Inför behandlingsstart bör alltid övervägas om patienten kan inkluderas i en klinisk studie.

12.3.1

aaIPI = 0 (patienter under 80 år)

R-CHOP-21 x 4 + 2R är studerat enbart för patienter upp till 60 år, men arbetsgruppen anser att det är ett gott alternativ även för äldre patienter 51. Vi anser också att R-CHOP-14 x 4 + 2R bör utgöra ett likvärdigt alternativ. R-CHOP-21 x 6 rekommenderas som förstahandsval för patienter med bulkig sjukdom. Patienter som önskar en kortare behandlingsperiod kan dock erbjudas R-CHOP-14.

12.3.2

aaIPI = 1 (patienter under 80 år)

Två randomiserade jämförelser mellan R-CHOP-14 och R-CHOP-21 har visat jämförbara resultat mellan dessa två regimer (++++) 5253. Kortare behandlingstid kan dock motivera 14‑dagarsregimen. Valet avgörs av lokala traditioner och av vad som bedöms som mest gynnsamt för den enskilda patienten. I de randomiserade studierna har 8 cykler R-CHOP-21 givits. Data från Svenska och Danska Lymfomregistren  visar inte någon skillnad mellan 6 och 8 cykler, och 6 cykler dominerar helt i klinisk praxis, även internationellt, varför detta utgör gruppens rekommendation 54. I ovanstående studier gavs 6 cykler R-CHOP-14, men totalt 8 doser rituximab. I klinisk praxis ges dock enbart 6 doser, och detta är därför gruppens rekommendation.

R-ACVBP har i en randomiserad studie för patienter under 60 år uppvisat förbättrad progressionsfri och total överlevnad jämfört med R-CHOP-21. Evidensen är dock otillräcklig för att rekommendera denna regim som standardbehandling 55.

Observera att enstaka patienter med aaIPI=1 bör erhålla intensifierad behandling inkl CNS profylax – se 10.1.5.

12.3.3

aaIPI = 2–3 (patienter under 80 år)

Rekommenderad behandling

≤65 år:
R-CHOP/MTX-21 x 2 + R-CHOEP-14 x 4 + R-ARAC x 1 (++)

alt R-CHOEP-14 x 6 + R-ARA-C-14 + MTX (++)

65-75 år:
R-CHOP21 x 6, R-CHOP-14 x 6, eller R-DA-EPOCH x 6(+)

75-80 år:
R-CHOP-21 x 6 (+++)

  • Evidens för när MTX ska ges under behandling får anses som svag. I första hand rekommenderas MTX dag 9-15 i kur 1 och 2, enligt CHIC-protokollet, men MTX kan även ges senare under behandlingen eller i efter avslutad R-CHOP/R-CHOEP och ARA-C.
  • Andra alternativ för administration av högdos metotrexat och cytarabin kan också användas, såsom i Hyper-CVAD-protokollet
    För utvalda patienter 65-75 år med aaIPI =3 kan intensifiering övervägas med MTX och ARA-C efter avslutad induktionsbehandling
12.3.3.1

Dosering av metotrexat och cytarabin i kombination med R-CHOP/R-CHOEP

  • Metotrexat (MTX) ges i dosen 3 000 mg/m2 i v, under 3 timmar, med kalciumfolinatrescue, start dag 9-15 i de första 2 behandlingscyklerna.
  • Cytarabin (ARAC) ges i dosen 3 000 mg/m2, i v under 1 timme, 2 doser per dygn i 2 dagar, 14 dagar efter avslutad induktionsbehandling. Patienter 60-65 år får 2 000 mg/m2.

För yngre högriskpatienter saknas evidens från randomiserade studier. Populationsbaserade studier från såväl Danmark som Sverige indikerar dock att tillägg av etoposid förbättrar överlevnad 565758.

En nyligen publicerad svensk retrospektiv registerstudie visar dessutom ytterligare förbättring av överlevnad genom tillägg av högdos metotrexat och cytarabin 59.

En jämförelse av två nordiska fas II studer (CRY 04 och CHIC), indikerar att progressionsfri överlevnad förbättras genom att högdos metotrexat ges tidigt under behandlingen (enligt CHIC) 60. Högdos metotrexat/cytarabin bidrar sannolikt både till ett lägre antal CNS-recidiv och till ett lägre antal recidiv totalt. En brittisk retrospektiv studie visade dock ingen skillnad i CNS-recidiv eller överlevnad mellan metotrexat givet tidigt under behandling eller efter avslutad R-CHOP-baserad behandling61.

Patienter som inte bedöms kunna tolerera metotrexat i ovanstående dosering, rekommenderas behandling enligt aaIPI=1. En trend till förbättrad PFS hos subgrupper med IPI 3-5 behandlade med R-DA-EPOCH jämfört med R-CHOP sågs i Bartlett, JCO 2019 62. R-DA-EPOCH kan därför övervägas som ett alternativ till  äldre patienter med aaIPI 2-3, enligt ovan.

Konsoliderande högdosbehandling har i en nyligen publicerad randomiserad studie 63 visats förlänga överlevnaden för patienter med IPI 4–5. Dock fick endast cirka hälften av patienterna rituximab i denna studie, och resultatet utgör en på förhand oplanerad subgruppsanalys. På grund av svag evidens kan därför detta inte rekommenderas som standardbehandling, men det kan utgöra ett alternativ för patienter utan komorbiditet och med 4–5 riskfaktorer enligt IPI (+).

12.3.4

CNS-profylax

Alla patienter som uppfyller kriterierna för CNS-profylax nedan skall genomgå LP för att utesluta ockult CNS-engagemang.

Profylax bör ges till följande grupper:

12.3.4.1

CNS IPI

Detta index består av faktorerna i IPI och förekomst av engagemang av njure och/eller binjure. Således ingår följande faktorer:

  1. Stadium III/IV
  2. Förhöjt LD-värde
  3. Funktionsstatus (ECOG/WHO) 2-4
  4. Ålder >60 år
  5. >1 extranodalt organ
  6. Engagemang av njure/binjure

Dessa sex faktorer kombineras till det s k CNS-IPI 2666. ≥4 faktorer enligt detta index medför ca 8% risk för CNS recidiv 29. Patienter <60 år med aaIPI 3 har således minst 3 av dessa faktorer, medan patienter ≥60 år har minst 4. Det finns också data som indikerar att testikelengagemang i sig utgör en riskgrupp 67.

Patienter med dubbelpositivitet för MYC och BCL2 68 uppvisar också en ökad risk (knappt 10 %), men detta föranleder inte profylax.

Patienter med CD5+ DLBCL 69 och DLBCL med IgM M-komponent kan också utgöra separata högriskgrupper, men data är här än mer begränsade 70.

Förslag till profylax – se behandling för DLBCL aaIPI 2-3 (12.3.3).

12.4

Särskild behandling för speciella patientgrupper

Rekommenderad behandling:

Nedsatt allmäntillstånd:
Förbehandling med högdos steroider och allopurinol under 5–7 dygn (+)

Nedsatt hjärtfunktion:
Doxorubicin ersätts med etoposid (CEOP) (++)

Alternativ: Infusionstiden av doxorubicin förlängs till > 6 timmar (+++)

Ålder > 80 år:
Dosreducerad R-CHOP (R-miniCHOP) x 6 (+)

Primärt CNS-engagemang:
Regim inkluderande högdos metotrexat (+)
Konsolidering med högdosbehandling med autologt stamcellsstöd (+)

12.4.1

Konsoliderande strålbehandling

12.4.1.1

Skelettengagemang

Vid skelettengagemang, i synnerhet vid begränsad sjukdomsutbredning, utgör konsoliderande strålbehandling 71 med 30 Gy, med 2 Gy/fraktion ett behandlingsalternativ (++). Indikation saknas dock vid komplett remission enligt PET.

12.4.1.2

Bulkig sjukdom

Vid initialt bulkig sjukdom (> 7,5 cm), utgör konsoliderande strålbehandling till initialt involverad sjukdom med 30–36 Gy, med 2 Gy/fraktion, ett behandlingsalternativ (++) 72.  Indikation saknas dock vid komplett remission enligt PET.

12.4.2

Nedsatt allmäntillstånd

Till patienter med nedsatt allmäntillstånd till följd av lymfomsjukdomen, liksom till alla patienter >65 år, bör förbehandling med högdos steroider (dosering som i CHOP) och allopurinol, ges under 5–7 dygn. (+) 73

12.4.3

Nedsatt hjärtfunktion

Till patienter med nedsatt vänsterkammarfunktion (ejektionsfraktion <50%) kan doxorubicin ersättas med etoposid (CEOP) (++) 74. Hos patienter med endast lätt nedsatt funktion (50-55%), kan istället infusionstiden av doxorubicin förlängas till > 6 timmar (+++) 75.

12.4.4

Ålder >80 år

För denna patientgrupp måste hänsyn tas till samtidig komorbiditet vid beslut om behandlingsintention och regim. En andel av dessa patienter kan tolerera R-CHOP-21 x 6 i full eller lätt reducerad dos 76, men för majoriteten måste doserna av främst cyklofosfamid och doxorubicin reduceras. Publicerade resultat med dosreducerad R-CHOP, s.k. R-miniCHOP x 6 77 uppvisar god behandlingseffekt och hög tolerabilitet också efter dosreduktion. I denna regim ges 50% dos av vinkristin och doxorubicin, samt cyklofosfamid 400 mg/m2.

12.4.5

Testisengagemang

Bör genomgå orchidectomi, samt erhålla strålbehandling mot scrotum och kontralateral testikel, 30 Gy på 15 fraktioner. Dessutom bör CNS-profylax ges enligt ovan.

12.5

Behandling av återfall

Rekommenderad behandling

  • Inriktning mot högdosbehandling med autologt stamcellsstöd:
    - R-GDP, R-DHAP, R-DHAX, R-IKE
    - Konsoliderande högdosbehandling med autologt stamcellsstöd
  • Patienter som inte är aktuella för högdosbehandling:
    - R-GEMOX, pola-R-Bendamustin, R-IME
  • Symtomlindrande:
    Lokal strålbehandling
    Cyklofosfamid, klorambucil

Figur 1. Behandlingsalgoritm för första recidiv av DLBCL

Flödesschema över behandling vid recidivFigur 2. Behandlingsalgoritm för recidiv efter högdosbehandling

Flödesschema över recidiv vid högdosbehandling vid recidiv

12.6

Behandling med inriktning mot högdosbehandling med autologt stamcellsstöd

Att tänka på:

  • Ett återfall bör i denna situation bekräftas morfologiskt, om möjligt med kirurgisk biopsi.
  • PET-CT bör användas vid responsbedömning, då en exakt bedömning av respons ofta är avgörande för fortsatt behandlingsval.

Vid kurativ intention bör andra linjens cytostatikabehandling ges, med R-GDP (+++) 78, R-DHAP (+++), R-DHAX (++) 79, eller R-IKE (+++) 80. Effektmässigt är dessa alternativ likvärdiga. R-GDP är dock associerad med lägre toxicitet. Detta gäller om patienten förväntas tolerera konsolidering med högdosbehandling med stamcellsstöd 81, d.v.s. ålder ca ≤70 år, där hänsyn också tas till funktionsstatus och förekomst av komplicerande sjukdomar (++++).

Om patienten fått rituximab <6 månader före recidiv kan detta uteslutas ur regimen (+)  82.

Alla patienter som vid utvärdering efter två cykler uppvisar sensitiv sjukdom och är ca ≤70 år bör övervägas för högdosbehandling (BEAM). Totalt ges 3–4 cykler före högdosbehandling.

För patienter med primärt refraktär sjukdom rekommenderas CAR-T cellsbehandling (++), eller experimentell behandling inom klinisk prövning.

12.6.1

Schema för stamcellsmobilisering

Nedanstående schema utgör ett förslag, men om lokala föreskrifter finns bör dessa gälla i första hand.

Mobiliseringsregim          Startdag (dag 1)  Beräknad skördedag
CHOP Fredag Tisdag (dag 12)
Cyklofosfamid Lördag Tisdag (dag 11)
Cytarabin (2 dagar)     Torsdag Tisdag (dag 13)
IKE Onsdag Tisdag (dag 14)
IME Onsdag Tisdag (dag 14)
DHAP Torsdag   Tisdag (dag 13)
CHOEP Torsdag   Tisdag (dag 13)
DA-EPOCH   Onsdag   Tisdag (dag 14)
GDP Torsdag   Tisdag (dag 13)
G-CSF enbart      Fredag   Tisdag (dag 5)

 G-CSF 10 μg/kg x 1 sc (morgondos) från dag 5. Vid mobilisering av stamceller efter R-GDP rekommenderas start av G-CSF dag 9. G-CSF pågår tills skörden är avslutad. Pegfilgrastim bör inte användas. Vid otillräcklig mobilisering definierad som CD34+ celler i blod < 10/μl vid LPK > 4,0 – överväg tillägg av 1 dos inj plerixafor 0,24 mg/kg sc till natten (ges ca kl 23), d v s 6 - 11 tim före planerad aferes. Om viss effekt men inte tillräcklig kan ytterligare 1 dos plerixafor övervägas inför ytterligare 1 dags skörd.

12.7

Allogen stamcellstransplantation

Allogen stamcellstransplantation kan övervägas för patienter ca <65-70 år där hänsyn också tas till funktionsstatus och förekomst av komplicerande sjukdomar, med recidiv efter högdosbehandling, och med cytostatikakänslig sjukdom (++) 83. Det kan också övervägas när högdosbehandling ej är möjlig pga utebliven mobilisering/skörd av autologa stamceller. Reducerad konditionering rekommenderas i denna situation. Resultaten är sämre vid primärt refraktär sjukdom. Det är viktigt att ta hänsyn till samsjuklighet, i synnerhet för äldre patienter.

12.8

Patienter som inte är aktuella för högdosbehandling

Detta avser patienter som inte är aktuella för högdosbehandling, men som är i gott allmäntillstånd.

Följande regimer rekommenderas för denna grupp: R-GEMOX (++) 848586, polatuzumab vedotin+R-bendamustin (++) 8788 och R‑IME/IMVP-16 (+) 89. Någon inbördes prioritering mellan dessa regimer kan inte göras, utan de bedöms vara likvärdiga.

Inför behandlingsstart bör dessutom alltid övervägas om patienten kan inkluderas i en klinisk studie.

12.9

Symtomlindrande behandling

Som symtomlindrande behandling rekommenderas lågtoxisk cytostatikabehandling, exempelvis cyklofosfamid, klorambucil, trofosfamid (licenspreparat) och steroider.

Ett annat alternativ är radioterapi – 4 Gy, med 2 Gy per fraktion 90. Vid otillräckligt svar på denna dos ges istället 30 Gy på 15 fraktioner.

12.10

Behandling av recidiv i CNS

12.10.1

Recidiv begränsat till CNS

Behandling bör ges som vid primärt CNS-lymfom.

12.10.2

Recidiv samtidigt i CNS och systemiskt

MATRIX x 3, efterföljt av R-IKE x 3. Regimen (MARIETTA) är ett alternativ för yngre patienter, som induktion inför högdosbehandling 91 (++).

För äldre patienter kan en mindre intensiv regim, t ex R-MPV ges alternerande med något av alternativen under 12.8 (+).

12.10.3

Konsolidering efter CNS-recidiv

föreslås vid dessa bägge ovanstående situationer. Karmustin - Thiotepa-baserad konditionering bör då användas (+) 92.

CAR-T cellsbehandling förordas inte generellt vid CNS-engagemang, men kan övervägas vid god kontroll av sjukdomen i CNS efter godkännande vid nationell MDK (se kap 18).