Primärt diffust storcelligt B-cellslymfom i CNS
Patologi
De flesta är belägna i medellinjen periventrikulärt, vanligen supratentoriellt och har ett diffust växtsätt och tumörcellerna är belägna perivaskulärt. Cellerna är medelstora och centroblastlika.
Ca 95 % utgörs av ABC-DLBCL. Immunfenotypiskt uttrycker cellerna B-cellsmarkörer (CD20, CD22, och CD79a) BCL6 uttrycks i 60–80 %, och starkt MUM1-uttryck ses i ca 90 %. CD10 uttrycks endast i 10 %. BCL2-uttryck, ej associerat till t(14;18) är också vanligt.
PCNSL genetiskt karakteriseras av mutationer i MYD88 och CD79B i majoriteten av fallen, samt av amplifiering eller translokation av 9p24.1, vilket leder till överuttryck av PD-L1 och PD-L2 99.
Utredning
- MR hjärna (med och utan kontrast, diffusionsserier)
- CT hals-thorax-buk/PET-CT
- Lumbalpunktion för cytologi, cellräkning, proteinnivå och flödescytometri
- Neurologstatus
- Mini Mental Test
- Ögonkonsult
- Testispalpation
Prognosfaktorer
Vid PCNSL har IELSG identifierat fem riskfaktorer:
- Ålder >60 år
- ECOG 2–4
- Förhöjt LD-värde
- Djup lokalisation (periventrikulärt, basala ganglierna, hjärnstammen och cerebellum)
- Hög spinal-proteinnivå
Tvåårsöverlevnad är ca 80 % vid 0–1 faktor, 48 % vid 2–3 faktorer och 15 % vid 4–5 faktorer. Stadieindelning av PCNSL: Inrapporteras i INCA som stadium IV.
Primär behandling
Primärbehandling för yngre patienter
Rekommenderad behandling
Induktion:
MATRiX x 4 (+++) alternativt R-MPV x 5–7 (+++)
Konsolidering:
BCNU+Tiotepa med ASCT (+++)
Alternativt
HD-ARA-C x 2 efterföljt av strålbehandling av hela hjärnan samt bakre 2/3 av ögonbulberna, 1,8 Gy till 23,4 Gy(++)
Underhållsbehandling:
Temozolomid i upptill 12 månader (+)
Detta avser patienter upp till ca 70 år, men baseras på individuell bedömning av biologisk ålder och samsjuklighet. Den enskilt viktigaste drogen vid CNS-lymfom är högdos metotrexat (++++). I övrigt finns lite evidens eller konsensus för behandling av CNS-lymfom. Nedanstående riktlinjer baseras på ett flertal, olika, ej direkt jämförande studier, och klinisk erfarenhet i Sverige. Inför behandlingsstart bör också alltid övervägas om patienten kan inkluderas i en klinisk studie.
Primärbehandling innefattar induktion med ett av ovanstående alternativ. Det finns ingen evidens för att rekommendera det ena alternativet före det andra. Valet avgörs av lokala traditioner och vad som anses mest gynnsamt för patienten.
En förutsättning för att ge ovanstående behandlingar är god njurfunktion (GFR >50 ml/min).
För patienter med PR eller CR efter induktion rekommenderas konsoliderande högdosbehandling med autologt stamcellsstöd. Vid engagemang av glaskropp/retina bör strålbehandling mot hela ögonbulben ges med 1,8 Gy till 23,4 Gy.
Efter konsolidering kan underhållsbehandling med Temozolomid övervägas. Underhållsbehandling påbörjas tidigast 2 månader efter konsolidering.
MR görs före behandlingsstart, efter cykel 2 och efter avslutas induktionsbehandling, samt 3 månader efter högdosbehandling.
Om endast PR uppnåtts efter 5 cykler R-MPV kan ytterligare 2 kurer övervägas innan konsolidering.
Stamcellsskörd enligt lokala rutiner med R-MPV som mobilisering efter cykel utan procarbazin. G-CSF ges i dubbel dos fr o m dag 8, skörd dag 11–12.
För patienter som inte kan genomföra högdosbehandling ges 2 kurer Ara-C. Detta efterföljs av konsoliderande strålbehandling, till hela hjärnan samt bakre 2/3 av ögonbulben (WBRT), 1,8 Gy till 23,4 Gy.
Högdosbehandling förordas dock framför WBRT p g a mindre risk för kognitiva bieffekter 100.
Primärbehandling för äldre patienter
Rekommendationer
Induktion:
R-MPV x 5 + HD-ARA-C x 2 (+++)
Konsolidering (till patienter som inte uppnår komplett remission):
Strålbehandling 1,8 Gy till 23,4 Gy (+++)
Underhållsbehandling:
Temozolomid i upptill 12 månader (+)
Detta avser patienter upp till ca 80 år men med god njurfunktion (GFR >50 ml/min), men som p g a ålder och/eller annan samsjuklighet inte bedöms kunna tolerera högdosbehandling.
Till patienter som inte uppnår komplett remission på R-MPV + högdos ARA-C, rekommenderas konsoliderande strålbehandling. Strålbehandling ges till hela hjärnan samt bakre 2/3 av ögonbulben. Vid engagemang av glaskropp/retina bör hela ögonbulben inkluderas.
MR görs före behandlingsstart, efter 3 cykler, efter avslutas induktionsbehandling och 3 månader efter avslutad strålbehandling. Om komplett remission uppnås efter induktionsbehandling kan strålbehandling avstås, särskilt hos äldre patienter där risken för neurotoxicitet är hög.
Som alternativ till ovanstående regim kan behandling utföras enligt NLG CNS protokoll 2 (++) 101.
Patienter som inte anses tåla högdos metotrexat
Rekommendationer
R-Temozolomid x 2, därefter strålbehandling 1,8 Gy till 23,4 Gy + konkomittant temozolomid (+)
Underhållsbehandling:
Temozolomid upp till 12 månader (+)
Detta avser patienter med njurfunktionsnedsättning eller annan samsjuklighet.
Strålbehandling ges till hela hjärnan samt bakre 2/3 av ögonbulben. Vid engagemang av glaskropp/retina bör hela ögonbulben inkluderas.
Intratekal behandling med metotrexat rekommenderas inte till patienter utan leptomeningeal spridning. För patienter med spridning rekommenderas intratekal behandling tills liqvor är fri från tumörceller.
Att tänka på vid behandling av CNS-lymfom
- Steroider ges ofta tidigt i förloppet som symtomlindring. I första hand rekommenderas dexametason då det anses ha bättre CNS-penetration. Steroider ska trappas ned så fort som symtom tillåter och bör om möjligt vara uttrappade till cykel 2.
- Rituximab bör ges veckovis och ffa tidigt under induktionsbehandling, 6–8 doser.
- Tänk på pneumocystisprofylax. Utsätts i samband med metotrexatbehandling.
- Viktigt med regionala riktlinjer för hantering av metotrexatutsöndring.
- Vid mer intensiva regimer såsom MATRIX krävs resurser och rutiner för monitorering av blodvärden under neutropen fas.
- För patienter med PCNSL ska information till patient och anhörig ges avseende bilkörningsförbud.
- Neurorehabilitering är ofta nödvändigt vid PCNSL och bör sättas in tidigt i sjukdomsförloppet.
- Multidisciplinärt omhändertagande är önskvärt; fysioterapeut, arbetsterapeut, logoped, psykolog, kurator.
Behandling av återfall
Rekommendationer
- Om långvarig remission kan tidigare metotrexatinnehållande behandling upprepas (++)
- Ifosfamidinnehållande-regimer, t ex R-IKE, kan övervägas hos yngre patienter (++)
- Om inte tidigare givet och PR/CR efter induktionsbehandling, kan högdosbehandling med autologt stamcellsstöd övervägas (+)
- Temozolomid+/- Rituximab 94 (++)
- Strålbehandling WBRT 1,8 Gy x 22 om ej tidigare givet, alternativt 3 Gy x 10 eller 4 Gy x 5 beroende på patientens AT och förväntade överlevnad
- Kortikosteroider
Val och intention av sviktbehandling beror av tidigare given behandling, remissionslängd och patientens allmäntillstånd. Det finns inga randomiserade studier och rekommendationerna nedan baseras på fas I och enstaka mindre fas II studier.
Lovande data finns också för andra nya läkemedel såsom lenalidomid + rituximab 95, ibrutinib 96 och nivolumab men kan ännu inte rekommenderas i vårdprogrammet, då godkännande i EMA saknas, liksom beslut om subvention från TLV.