Till sidinnehåll

Primärt diffust storcelligt B-cellslymfom i CNS

15.1

Patologi

De flesta är belägna i medellinjen periventrikulärt, vanligen supratentoriellt och har ett diffust växtsätt och tumörcellerna är belägna perivaskulärt. Cellerna är medelstora och centroblastlika.

Ca 95 % utgörs av ABC-DLBCL. Immunfenotypiskt uttrycker cellerna B-cellsmarkörer (CD20, CD22, och CD79a) BCL6 uttrycks i 60-80 %, och starkt MUM1-uttryck ses i ca 90 %. CD10 uttrycks endast i 10 %. BCL2-uttryck, ej associerat till t(14;18) är också vanligt.

PCNSL genetiskt karakteriseras av mutationer i MYD88 och CD79B i majoriteten av fallen, samt av amplifiering eller translokation av 9p24.1, vilket leder till överuttryck av PD-L1 och PD-L2 23.

15.2

Utredning

  • MR hjärna (med och utan kontrast, diffusionsserier)
  • CT hals-thorax-buk/PET-CT
  • Lumbalpunktion för cytologi, cellräkning, proteinnivå och flödescytometri
  • Neurologstatus
  • Mini Mental Test
  • Ögonkonsult
  • Testispalpation
15.3

Prognosfaktorer

Vid PCNSL har IELSG identifierat fem riskfaktorer:

  1. Ålder >60 år
  2. ECOG 2-4
  3. Förhöjt LD-värde
  4. Djup lokalisation (periventrikulärt, basala ganglierna, hjärnstammen och cerebellum)
  5. Hög spinal-proteinnivå

Tvåårsöverlevnad är ca 80 % vid 0-1 faktor, 48 % vid 2-3 faktorer och 15 % vid 4-5 faktorer. Stadieindelning av PCNSL: Inrapporteras i INCA som stadium IV.

15.4

Primär behandling

15.4.1

Primärbehandling för yngre patienter

Detta avser patienter upp till ca 70 år. Den enskilt viktigaste drogen vid CNS-lymfom är högdos metotrexat (++++). I övrigt finns lite evidens eller konsensus för behandling av CNS-lymfom. Nedanstående riktlinjer baseras på ett flertal, olika, ej direkt jämförande studier, och klinisk erfarenhet i Sverige. Inför behandlingsstart bör också alltid övervägas om patienten kan inkluderas i en klinisk studie

Rekommenderad behandling:

Induktion:

 MATRiX x 4 (+++) alternativt R-MPV x 5-7(+++)

Konsolidering :

BCNU+Tiotepa med ASCT (+++)

Underhållsbehandling:

Temozolomid i upptill 12 månader(+)

Primärbehandling innefattar induktion med ett av ovanstående alternativ. Det finns ingen evidens för att rekommendera det ena alternativet före det andra. Valet avgörs av lokala traditioner och vad som anses mest gynnsamt för patienten.

En förutsättning för att ge ovanstående behandlingar är god njurfunktion (GFR >50 ml/min).

För patienter med PR eller CR efter induktion rekommenderas konsoliderande högdosbehandling med autologt stamcellsstöd. Vid engagemang av glaskropp/retina bör strålbehandlng mot hela ögonbulben ges med 1,8 Gy till 23,4 Gy.

Efter konsolidering kan underhållsbehandling med Temozolomid övervägas. Underhållsbehandling påbörjas tidigast 2 månader efter konsolidering.

MR görs före behandlingsstart, efter cykel 2 och efter avslutas induktionsbehandling, samt 3 månader efter högdosbehandling.

Om endast PR uppnåtts efter 5 cykler R-MPV kan ytterligare 2 kurer övervägas innan konsolidering.

Stamcellsskörd enligt lokala rutiner med R-MPV som mobilisering efter cykel utan procarbazin. G-CSF ges i dubbel dos fr o m dag 8, skörd dag 11-12.

För patienter som inte kan genomföra högdosbehandling ges 2 kurer högdos cytarabin (3 g/m2 (max 6 g) x1 i 2 dagar, vid ålder >70 år: 2 gram/m2 (max 4 g) iv givet på 3 tim x 1 dag 1-2, 2 kurer med 3 veckors mellanrum. G-CSF-stöd rekommenderas, dag 6 – max dag 12. Detta efterföljs av konsoliderande strålbehandling, till hela hjärnan samt bakre 2/3 av ögonbulben (WBRT), 1,8 Gy till 23,4 Gy.

Högdosbehandling förordas dock framför WBRT p g a mindre risk för kognitiva bieffekter 103.

Icke myeloablativ konsolidering med etoposid+cytarabin (EA) kan vara ett alternativ till strålbehandling 104. Etoposid, 40 mg/kg, ges då som kontinuerlig infusion över 96 timmar, och cytarabin i dosen 2 g/m2, två ggr/dygn dag 1-4, dvs totalt 8 doser.

15.4.2

Primärbehandling för äldre patienter

Detta avser patienter upp till ca 80 år men med god njurfunktion (GFR >50 ml/min), men som p g a ålder och/eller annan samsjuklighet inte bedöms kunna tolerera högdosbehandling.

Rekommendationer:

Induktion:

R-MPV x 5 + HD-ARA-C x 2 (+++)

Konsolidering (till patienter som inte uppnår komplett remission):

Strålbehandling 1,8 Gy till 23,4 Gy(+++)

Underhållsbehandling:

Temozolomid i upptill 12 månader(+)

Till patienter som inte uppnår komplett remission på R-MPV+ högdos ARA.C, rekommenderas konsoliderande strålbehandling. Strålbehandling ges till hela hjärnan samt bakre 2/3 av ögonbulben. Vid engagemang av glaskropp/retina bör hela ögonbulben inkluderas.

MR görs före behandlingsstart, efter 3 cykler, efter avslutas induktionsbehandling 3 månader efter avslutad strålbehandling. Om komplett remission uppnås efter induktionsbehandling kan strålbehandling avstås, särskilt hos äldre patienter där risken för neurotoxicitet är hög.

 Som alternativ till ovanstående regim kan behandling utföras enligt NLG CNS protokoll 2 (++) 105.

15.4.3

Patienter som inte anses tåla högdos metotrexat

Detta avser patienter med njurfunktionsnedsättning eller annan samsjuklighet.

Rekommendationer:

R-Temozolomid x 2, därefter strålbehandling 1,8 Gy till 23,4 Gy + konkomittant temozolomid (+)

Underhållsbehandling:

Temozolomid upp till 12 månader(+)

Strålbehandling ges till hela hjärnan samt bakre 2/3 av ögonbulben. Vid engagemang av glaskropp/retina bör hela ögonbulben inkluderas.

15.4.4

Att tänka på vid behandling av CNS-lymfom

  • Steroider ges ofta tidigt i förloppet som symtomlindring. I första hand rekommenderas dexametason då det anses ha bättre CNS-penetration. Steroider ska trappas ned så fort som symtom tillåter och bör om möjligt vara uttrappade till cykel 2.
  • Rituximab bör ges veckovis och ffa tidigt under induktionsbehandling, 6-8 doser.
  • Tänk på pneumocystisprofylax. Utsätts i samband med metotrexatbehandling.
  • Viktigt med regionala riktlinjer för hantering av metotrexatutsöndring.
  • Vid mer intensiva regimer såsom MATRIX krävs resurser och rutiner för monitorering av blodvärden under neutropen fas.
  • För patienter med PCNSL ska information till patient och anhörig ges avseende bilkörningsförbud.
  • Neurorehabilitering är ofta nödvändigt vid PCNSL och bör sättas in tidigt i sjukdomsförloppet.
  • Multidisciplinärt omhändertagande är önskvärt; fysioterapeut, arbetsterapeut, logoped, psykolog, kurator.
15.5

Behandling av återfall

Val och intention av sviktbehandling beror av tidigare given behandling, remissionslängd och patientens allmäntillstånd. Det finns inga randomiserade studier och rekommendationerna nedan baseras på fas I och enstaka mindre fas II studier.

Rekommendationer

Om långvarig remission kan tidigare metotrexatinnehållande behandling upprepas (++)

Ifosfamidinnehållande-regimer, t ex R-IKE, kan övervägas hos yngre patienter (++)

Om inte tidigare givet och PR/CR efter induktionsbehandling, kan högdosbehandling med autologt stamcellsstöd övervägas (+)

Temozolomid+/- Rituximab 106 (++)

Strålbehandling WBRT 1,8 Gy x 22 om ej tidigare givet, alternativt 3 Gy x 10 eller 4 Gy x 5 beroende på patientens AT och förväntade överlevnad

Kortikosteroider

Lovande data finns också för andra nya läkemedel såsom lenalidomid + rituximab 107, ibrutinib 108 och nivolumab, men kan ännu inte rekommenderas i vårdprogrammet, då godkännande i EMA saknas, liksom beslut om subvention från TLV.