Till sidinnehåll

Prognosfaktorer

10.1

Stadieindelning

Nodala lymfom (Ann Arbor, Cotswolds):

  • I Engagemang av en lymfkörtelregion
  • II Engagemang av 2 eller flera lymfkörtelregioner på samma sida diafragma. Vid lokaliserad överväxt på extranodalt organ + en eller flera lymfkörtelregioner på samma sida diafragma: IIE
  • III Engagemang av lymfkörtelregioner på båda sidor diafragma. Vid lokaliserad överväxt på extranodalt organ + lymfkörtelregioner på bägge sidor om diafragma: IIIE
  • IV Diffust eller disseminerat engagemang av ett eller flera extranodala organ/vävnader, med eller utan lymfkörtelengagemang

Primärt extranodala lymfom (Musshoff):

  • PeI Primärt engagemang av extranodalt organ/vävnad
  • PeIIE Primärt engagemang av extranodalt organ/vävnad med överväxt på annat organ/vävnad
  • PeII1 Primärt engagemang av extranodalt organ/vävnad med spridning till regionala lymfkörtlar
  • Pe II1E Primärt engagemang av extranodalt organ/vävnad med spridning till regionala lymfkörtlar samt överväxt på annat extranodalt organ/vävnad
  • PeII2 Primärt engagemang av extranodalt organ/vävnad med spridning till lymfkörtlar bortom de regionala, men på samma sida av diafragma
  • PeII2E Primärt engagemang av extranodalt organ/vävnad med spridning till lymfkörtlar bortom de regionala, men på samma sida diafragma, samt överväxt på annat extranodalt organ/vävnad

Allmänna symtom (B-symtom):

  • Feber >38° av oklar natur
  • Uttalade nattliga svettningar
  • Viktnedgång >10 % senaste halvåret

Anges som A = avsaknad respektive B = förekomst av allmänsymtom

Diskordant lymfom

Här anges stadium för de bägge lymfomsubtyperna gemensamt (t ex DLBCL i lymfkörtel och follikulärt lymfom i benmärg = stadium IV)

10.2

Kliniska prognosfaktorer (IPI)

Internationellt Prognostiskt Index (IPI) från 1993 identifierade 5 kliniska variabler vid diagnos som vid Cox regressionsanalys kvarstod som oberoende faktorer predikterande överlevnaden hos patienter med aggressiva lymfom behandlade med doxorubicin-innehållande behandling:

  1. Stadium III/IV
  2. Förhöjt LD-värde
  3. Funktionsstatus (ECOG/WHO) 2-4
  4. Ålder >60 år
  5. >1 extranodalt organ

Utifrån dessa identifierades fyra riskgrupper med en estimerad 5-årsöverlevnad på mellan 73 % (0–1 faktorer) och 26 % (4–5 faktorer).

För patienter över 60 år utvecklades ”Age adjusted IPI” (aaIPI). Det innehåller tre oberoende faktorer:

  1. Stadium III/IV
  2. Förhöjt LD-värde
  3. Funktionsstatus (ECOG/WHO) 2-4

Därur identifierades 4 prognostiska grupper med 5-årsöverlevnad på mellan 83 % (0 faktorer) och 32 % (3 faktorer). aaIPI-modellen visade sig även vara applicerbar för patienter yngre än 60 år 24 och är det prognostiska instrument som vi valt att använda för behandlingsrekommendationerna nedan. Primära extranodala lymfom som stadieindelas enligt Musshoff kan översättas till motsvarande Ann Arbor stadium vid applicering aaIPI-modellen och behandlingsrekommendationer (t ex räknas Pe1 som Ann Arbor 1) om inget annat gäller. I detta sammanhang dock viktigt att tänka på att extranodalt engagemang i benmärg, lever, CNS, pleura eller nodalt engagemang i lunga, eller disseminerat engagemang i extranodal lokal, alltid ska räknas som Ann Arbor stadium IV 25. Vissa extranodala lokaler är också associerade med en hög risk för CNS-recidiv (se 10.2.1).

10.2.1

CNS-IPI

Detta index är framtaget för att förutsäga risk för CNS-recidiv, se också kapitel 12.3.5 om CNS-profylax 26. Detta index består av faktorerna i IPI och förekomst av engagemang av njure och/eller binjure. Således ingår följande faktorer:

  1. Stadium III/IV
  2. Förhöjt LD-värde
  3. Funktionsstatus (ECOG/WHO) 2-4
  4. Ålder >60 år
  5.  >1 extranodalt organ
  6. Engagemang av njure/binjure
10.2.2

Primärt diffust storcelligt B-cellslymfom I CNS

Vid PCNSL har IELSG identifierat fem riskfaktorer:

  1. Ålder >60 år
  2. ECOG 2-4
  3. Förhöjt LD-värde
  4. Djup lokalisation (periventrikulärt, basala ganglierna, hjärnstammen och cerebellum)
  5. Hög spinal-proteinnivå

Tvåårsöverlevnad är ca 80 % vid 0-1 faktor, 48 % vid 2-3 faktorer och 15 % vid 4-5 faktorer.

Stadieindelning av PCNSL: Inrapporteras i INCA som stadium IV.

10.2.3

Kliniska prognostiska markörer som f.n. ej rekommenderas i rutinbruk

IPI har validerats under R-CHOP-eran i olika behandlingsstudier men har, p.g.a. bättre prognos med mindre spännvidd mellan grupperna, fått modifieras till modeller med två eller tre riskgrupper, d.v.s. 0–2 vs 3–5 eller 0, 1–2 vs 3–5 riskfaktorer 2728.

I en stor populationsbaserad studie från Svenska Lymfomregistret omfattande närmare 5 000 patienter diagnosticerade år 2000–2010 verifierades dock det prognostiska värdet av IPI med fyra distinkta riskgrupper. Vidare framkom att engagemang av CNS, benmärg eller skelett var särskilt prognostiskt ogynnsamt 4

Under senare år har det framkommit att manligt kön kan vara en negativ prognostisk faktor. Detta kunde också bekräftas i den svenska studien som en, om än svag, oberoende riskfaktor. Bulkig sjukdom och B-symptom var också signifikanta riskfaktorer men kvarstod inte som oberoende sådana efter justering för IPI. I en svensk studie av risk för recidiv, baserad på lymfomregistret, var manligt kön associerat med en liten men signifikant ökad risk för recidiv 29.

Nyligen presenterades ett nytt index, ”NCCN-IPI”, baserat på totalt 2 788 DLBCL-patienter behandlade med rituximab-innehållande behandling 30.

Det innehåller fem variabler med maximalt 8 riskpoäng:

  1. Ålder >40 år (uppdelat på 41–60, 61–75, >75 år)
  2. Förhöjt LD-värde (uppdelat på ≤3x respektive >3x över normalvärdet)
  3. Funktionsstatus 2–4
  4. Stadium III/IV
  5. Förekomst av ”major” extranodalt engagemang (benmärg, CNS, lever/GI, lunga)

Fyra distinkta riskgrupper identifierades med estimerad 5-årsöverlevnad på mellan 96 % (0–1 poäng) och cirka 35 % (≥6 poäng) 30.

Sammantaget har IPI varit, och är fortfarande, det mest använda och robusta prognosverktyget. Men prognosen har förbättrats så att även högriskgruppen uppvisar en överlevnadschans på minst 40 % i olika behandlingsstudier, och därmed har möjligheten minskat att använda IPI som enda verktyg för att identifiera patienter med särskilt dålig prognos för eventuell annan typ av behandling.

10.3

Biomarkörer

10.3.1

Ursprungscell

Genom genexpressionsstudier (mRNA-nivå) har man identifierat distinkta subtyper av DLBCL, germinalcenter B-cell (GCB) och aktiverad B-cellstyp (ABC), med genuttrycksmönster motsvarande respektive normala celler, plus en tredje ospecifik grupp 17. ABC-typen har uppvisat klart sämre överlevnad vilket bekräftats under rituximab-eran 31. Då denna metodik inte är allmänt tillgänglig, har man med immunhistokemisk metodik försökt finna korrelaten på proteinnivå. Hans et al 32 identifierade två subtyper av DLBCL, GCB och non-GCB, baserade på uttrycken av CD10, BCL6 och MUM-1, och överlevnaden var klart bättre för patientgruppen med GCB-fenotyp, oberoende av IPI. Under rituximab-eran har dock studieutfallen inte varit konklusiva, vare sig med Hans-algoritmen eller med andra algoritmer 33343536373839.

10.3.2

BCL2

Medan translokation av BCL2-genen, d.v.s. t(14;18), inte visat sig ha prognostisk inverkan, har överuttryck av BCL2-protein i många tidigare studier varit associerat med sämre prognos, men under rituximab-eran synes den negativa prognostiska betydelsen ha minskat betydligt 3640.

10.3.3

MYC och dubbelhit

MYC-rearrangemang (MYC+) med t(8;14) eller varianter ses hos cirka 10 % av DLBCL-fallen och har beskrivits som associerad med sämre överlevnad 4142, men allt mer data talar för att prognosen är riktigt ogynnsam vid MYC+ endast vid samtidig translokation av BCL2 eller BCL6, s.k. högmalignt B-cellslymfom med MYC, BCL2 eller BCL6 rearrangemang 41434445. Detta benämns ofta dubbelhit (double hit), se kapitel 14.

10.3.4

Dubbelexpressor-fenotyp

Även på proteinnivå är det visat att dubbelpositivitet för MYC och BCL2, som föreligger hos 20 30 % av DLBCL, är associerad med kraftigt försämrad överlevnad 4345, oberoende av IPI, medan överuttryck av endast ettdera proteinet inte verkar ha någon signifikant prognostisk inverkan 43. Definitionen av positivitet (gränsvärdet) var ≥40 % för MYC i båda studierna och ≥50 % för BCL2, s.k. dubbel expressorfenotyp. Förekomst av dubbelexpressorfenotyp påverkar dock inte behandlingsval i detta vårdprogram.

10.4

Stadieindelning av Burkittlymfom (St Jude)

Traditionellt har det för BL använts en annan form av stadieindelning än vid övriga lymfom. Denna kommer ursprungligen från barnonkologin (Murphy, St Jude Children’s Research Hospital) och används fortfarande för riskstratifiering för behandlingar enligt modifierade barnprotokoll som t ex BFM

St Jude/Murphy

  • Stadium I
    • en nodal eller extranodal tumörmanifestation utan lokal spridning
    • exkluderar: mediastinala, abdominella eller epidurala lokalisationer
  • Stadium II
    • flera nodala och/eller extranodala manifestationer på samma sida av
    • diafragma med eller utan lokal spridning
    • exkluderar: mediastinala, epidurala eller utbredda ej resecerbara abdominella lokalisationer
  • Stadium III
    • lokalisationer på båda sidor av diafragma
    • alla thorakala manifestationer (mediastinum, tymus, pleura)
    • alla utbredda ej resecerbara abdominella lokalisationer
    • epiduralt engagemang
    • multifokalt skelettengagemang
  • Stadium IV
    • engagemang av benmärg och/eller CNS. >25 % benmärgsengagemang definieras som Burkittleukemi

I tilltagande utsträckning används dock nu även stadieindelning enligt Ann Arbor och riskstratifieringen sker då oftast med hänsyn till stadium, LD, och tumörstorlek. Limiterade stadium I/II, normalt LD-värde, ECOG 0-1 och avsaknad av bulk (> 7 resp > 10 cm) brukar betraktas som lågrisk.