Burkittlymfom
Patologi
Gemensamt för alla typer av Burkittlymfom är förekomsten av MYC-translokation på kromosom 8, vanligen till IGH-genen på kromosom 14, den s.k. t(8;14)-translokationen (cirka 80 %). Translokation till IGK-genen (kappa light chain) t(2;8) utgör cirka 15 %, och translokation till IGL-genen (lambda light chain) t(8;22) cirka 5 %. Den histologiska bilden är också karakteristisk: ett infiltrat av medelstora, monomorfa blaster med basofil cytoplasma, ofta innehållande lipidvakuoler och med frekventa mitoser. Man ser också ofta makrofager som fagocyterat apoptotiska lymfomceller. Dessa ljusare områden i den mörka mattan av lymfomceller har gett upphov till beteckningen ”starry sky”.
Immunfenotypiskt uttrycker lymfomcellerna starkt CD20 samt germinalcentermarkörer såsom CD10 och BCL6. BCL2 är i typfallen negativ. Proliferationsgraden är mycket hög, och närmare 100 % av cellerna uppvisar positivitet för Ki‑67. MYC-translokationen kan påvisas med konventionell cytogenetik, FISH eller kromogen in situ-hybridisering (CISH). EBV kan påvisas med in situ-hybridisering (EBER). Vid > 25 % lymfomceller i benmärg talar man om Burkittleukemi som dock inte längre betraktas som en egen entitet.
I cirka 10 % hittar man, trots Burkitt-typisk morfologi och fenotyp, ingen MYC-translokation. Expression av MYC‑mRNA och protein trots avsaknad av påvisad translokation talar dock för att det finns alternativa mekanismer för deregulering av MYC. Åtminstone en del av dessa lymfom utgör den nya provisoriska WHO 2017-entiteten ”Burkitt-like lymfom med 11q aberration”. I andra fall ligger proliferationen lägre än 95 % eller så handlar det mikroskopiskt om en mer pleomorf cellpopulation. Det som tidigare kallades Burkitt-liknande lymfom med 11q-aberration klassas numera som “Höggradigt B-cellslymfom med 11q aberration” enligt WHO HAEM5 och ”Storcelligt B-cellslymfom med 11q aberration” enligt ICC”.
Stadieindelning
Traditionellt har det för Burkittlymfom använts en annan form av stadieindelning än vid övriga lymfom. Denna kommer ursprungligen från barnonkologin (Murphy, St. Jude Children’s Research Hospital) och används fortfarande för riskstratifiering för behandlingar enligt modifierade barnprotokoll såsom BFM.
- Stadium I
- en nodal eller extranodal tumörmanifestation utan lokal spridning
- exkluderar: mediastinala, abdominala eller epidurala lokalisationer.
- Stadium II
- flera nodala och/eller extranodala manifestationer på samma sida av diafragma, med eller utan lokal spridning
- exkluderar: mediastinala, epidurala eller utbredda ej resecerbara abdominala lokalisationer.
- Stadium III
- lokalisationer på båda sidor av diafragma
- alla torakala manifestationer (mediastinum, tymus och pleura)
- alla utbredda ej resecerbara abdominala lokalisationer
- epiduralt engagemang
- multifokalt skelettengagemang.
- Stadium IV
- engagemang av benmärg och/eller CNS. > 25 % benmärgsengagemang definieras som Burkittleukemi.
I tilltagande utsträckning används dock nu även stadieindelning enligt Ann Arbor, och riskstratifieringen sker då oftast med hänsyn till stadium, LD och tumörstorlek. Begränsade stadium I/II, normalt LD-värde, ECOG 0–1 och avsaknad av bulk (> 7 cm) brukar betraktas som lågrisk.
Primär behandling
Rekommenderad behandling
Samtliga patienter med Burkittlymfom bör få dosintensiv behandling inkluderande CNS-profylax i kombination med rituximab (++) i samband med varje cykel .
De regimer som rekommenderas i första hand är:
- BFM 2004 (barnlymfomprotokoll – förordas främst för patienter ≤ 60 år, stadium I–II (R1 + R2).
- GMALL B‑ALL/NHL 2002 (dosreduktion för patienter > 55 år) för patienter < 60 år med stadium III–IV.
- Hyper-CVAD som alternativ för patienter < 60 år med stadium III–IV.
- Dosjusterad EPOCH (R‑DA‑EPOCH) + intratekal metotrexat/cytarabin vid Burkittlymfom utan primärt CNS-engagemang, främst för patienter > 60 år (+++) .
Ovanstående regimer används beroende av lokala traditioner och förekomst av komplicerande sjukdomar. Behandlingsschemat vid BFM 2004 bestäms efter riskgruppering enligt BFM med hänsyn till sjukdomsstadium enligt Murphy/St Jude . För unga patienter med lågrisksjukdom innebär det förkortad behandlingstid med mindre toxicitet. För patienter med stadium III–IV rekommenderas i stället GMALL-protokollet nedan.
Rekommendationen om att ge dosjusterad EPOCH (R-DA-EPOCH) + intratekal trippel vid Burkittlymfom utan primärt CNS-engagemang baseras på data från en randomiserad fas 3-studie där behandlingsutfallet var lika i grupperna som fick antingen dosjusterad EPOCH (R-DA-EPOCH) + intratekal metotrexat (15 mg, intratekal cytarabin (70 mg vid 4 tillfällen) eller R‑CODOX-M/IVAC . Denna regim kan vara ett lämpligt alternativ för äldre patienter utan CNS-engagemang.
BFM 2004
Riskgruppering enligt BFM (stadium enligt Murphy/ St Jude)
- R1: Komplett resektion
- R2: Stadium I + II, Stadium III och LD < 2 x nv*
- R3: Stadium III och LD > 2 x nv till ≤ 4 x nv eller stadium IV/Burkittleukemi och LD < 4 x nv
- R4: Stadium III/IV/Burkittleukemi och LD > 4 x nv
* nv: övre normalvärdesgränsen för S-LD.
OBS: för R3 och R4 rekommenderas i stället behandling enligt GMALL, då BFM 2004 för dessa grupper är alltför toxiskt för vuxna patienter.
Behandlingsschema för BFM 2004
- R1: A4 B4
- R2: V A4 B4 A4 B4
Schemat modifieras vid primärt mediastinal lokalisation och vid CNS-engagemang primärt. Se nationella regimbiblioteket för förklaring av ovanstående regimer.
OBS: för R3 och R4 rekommenderas i stället behandling enligt GMALL eller R-Hyper-CVAD, då BFM 2004 för dessa grupper är alltför toxiskt för vuxna patienter.
GMALL B-ALL/NHL 2002
GMALL B-ALL/NHL 2002, som är ett modifierat BFM-protokoll för vuxna, är den regim som tidigare traditionellt har använts för Burkittleukemi (dvs. benmärgsengagemang > 25 %) (128).
På grund av stor risk för tumörlyssyndrom bör i de flesta fall förbehandling med steroider +/- cyklofosfamid ges, samt tumörlysbehandling enligt lokala principer. Se Nationella regimbiblioteket, GMALL Förbehandling – Cyklofosfamid-Prednisolon.
Patienter ≤ 55 år
Erhåller 6 block, med 3 veckors intervall, A1, B1, C1, A2, B2, C2, och därefter två doser rituximab med 3 veckors intervall. Se Nationella regimbiblioteket, GMALL B-ALL/NHL 02, Block A, Block B och Block C.
Patienter > 55 år
Erhåller 6 block, med 3 veckors intervall, A1, B1, A2, B2, A3, B3, och därefter doser rituximab med 3 veckors intervall. Här ges alltså inte högdos cytarabin enligt Block C. Observera också att dessa patienter erhåller dosreducerade Block A och B. Se Nationella regimbiblioteket, GMALL B-ALL/NHL 02, Block A – äldre och Block B – äldre.
R-Hyper-CVAD
Vid behandling av Burkittlymfom med HyperCVAD-regim ges 8 cykler med 14–21 dagars intervall. Högt tempo eftersträvas framför allt initialt. HyperCVAD ges omväxlande med Högdos Metotrexat/Cytarabin, se Nationella regimbiblioteket, Hyper-CVAD kur 1,3,5,7 och Hyper-CVAD kur 2, 4, 6, 8. Intratekalt metotrexat samt rituximab ges vid varje cykel.
Äldre eller sköra patienter -R-DA-EPOCH
Rekommendationen om att ge dosjusterad EPOCH (R-DA-EPOCH) + intratekal trippel vid Burkittlymfom utan primärt CNS-engagemang baseras på data från en randomiserad fas 3-studie där behandlingsutfallet var lika i grupperna som fick antingen dosjusterad EPOCH (R-DA-EPOCH) eller R-CODOX-M/IVAC [125]. Denna regim kan vara ett lämpligt alternativ för äldre patienter utan CNS-engagemang.
CNS-profylax
CNS-profylax bör ingå i alla behandlingsprotokoll. Utan adekvat profylax uppges risken för CNS-återfall vara 30–50 %, men 6–11 % med profylax (129). CNS-profylax är inkluderad i BFM, GMALL och hyper-CVAD. Vid behandling med R-DA-EPOCH rekommenderas intratekal cytostatikabehandling. I de studier vi refererar till ovan har intratekal behandling givts på lite olika vis. I den ena gavs 12 mg metotrexat intratekalt dag 1+5 i cykel 3–6, förutsatt att likvoranalys vid diagnos inte visade något lymfomengagemang (126). I den andra studien gavs totalt åtta intratekala injektioner, varav fyra med 15 mg metotrexat och fyra med 70 mg cytarabin (125).
I klinisk praxis ges ofta 12-15 mg metotrexat intratekalt i samband med varje behandlingscykel (totalt 6 doser).
Behandling av återfall
Återfall vid Burkittlymfom brukar ske inom de första 12 månaderna. Sviktbehandling ges som vid DLBCL. Det är dock viktigt att ge maximalt dosintensiv andra linjens behandling och ta hänsyn till substanserna som patienten redan fått i primärbehandlingen. Vid behandlingssvar ges konsolidering med högdosbehandling med stamcellsstöd 88 till patienter ≤ 70 år, där hänsyn också tas till funktionsstatus och förekomst av komplicerande sjukdomar. Man kan även överväga behandling med CAR-T och T-cellsengagerande bispecifika antikroppar där det senare ofta är att föredra, relaterat till sjukdomens aggressiva karaktär.