Till sidinnehåll
Till cancercentrum.se
Sökordsförslag
Kunskapsbanken Vårdprogram Vårdförlopp Stöddokument
Vuxna Barn
Basfakta om läkemedel
Sök
Vårdprogram Vårdförlopp Stöddokument Läkemedelsregimer för vuxna Läkemedelsregimer för barn Basfakta om läkemedel Mitt konto Uppdateringar Kontakt

Hemofagocyterande lymfohistiocytos (HLH)

21.1

Bakgrund

Hemofagocyterande lymfohistiocytos (HLH) är ett tillstånd som karaktäriseras av okontrollerad inflammation och kraftigt cytokinpåslag på basen av olika ärftliga eller förvärvade störningar i immunsystemet 175. De vanligaste symtomen/fynden är feber, hyperferritinemi, hepatosplenomegali och cytopenier. Tillståndet är mycket allvarligt och leder ofta till döden utan adekvat behandling.

Primär (genetisk) HLH är en immundefekt med defekt nedreglering av immunsystemet som företrädesvis drabbar små barn men som även förekommer hos ungdomar och (unga) vuxna. Sekundär (förvärvad) HLH (sHLH) är ett tillstånd med kraftig hyperinflammation sekundär till någon underliggande sjukdom, där de vanligaste är infektioner, maligniteter, autoimmuna sjukdomar, transplantation och läkemedel 176. Malignitet ska alltid uteslutas vid sekundär HLH. Under senare år har det uppmärksammats att behandling med immunterapi såsom med CAR‑T-celler, checkpointhämmare och vissa bispecifika antikroppar, så kallade BiTEs (bispecific T-cell engagers), kan ge sekundär HLH 177178179.

Patogenesen vid primär HLH innefattar såväl genetiskt som cellulärt väl definierade defekter i den cytotoxiska aktiviteten hos T‑celler och NK-celler 180. Detta leder till en kraftig ökning av inflammatoriska cytokiner (framför allt IFN‑γ, men även TNF‑α, IL‑1, IL‑6, IL‑10, IL‑18 m.fl.), vilket i sin tur leder till en kraftig proliferation av aktiverade makrofager med fagocytos av blodceller och hyperferritinemi samt en ohämmad ökning av aktiverade lymfocyter med utsöndring av soluble CD25 (sCD25, även kallad löslig IL‑2r). Cytokinpåslaget förklarar många av HLH-kriterierna som feber, hypofibrinogenemi och hypertriglyceridemi, och tillsammans med fagocytos leder det till cytopenier i perifert blod. Lymfocyt- och makrofaginfiltration ses i lever och mjälte vilket leder till organförstoring och ofta en, ibland mycket uttalad, leverpåverkan. Infiltration av inflammatoriska celler kan ses även i många andra organ, såsom CNS, lymfkörtlar och hud, där CNS-engagemang är allvarligast pga. risken för icke-reversibel hjärnskada.

Sekundär HLH karakteriseras också av hyperinflammation och hypercytokinemi. Patogenesen är mindre känd men torde också innefatta en otillräcklig nedreglering av immunförsvaret. Både primär och sekundär HLH karakteriseras av en ofta massiv hyperferritinemi, och ferritin är därför ett värdefullt screeningprov för HLH. Kriterierna är inte specifika för HLH eller optimala för sHLH, men studier på svårt sjuka vuxna med sHLH har visat att aktuella HLH-kriterier, och HScore, effektivt identifierar även sHLH 181. I tidigt stadium av sHLHn kan flera kriterier saknas och viktigt är att hemofagocytos vare sig är diagnostiskt eller nödvändigt för en HLH diagnos. Det är den påtagliga svårighetsgraden med progress av symtom och avvikande blodprover med tilltagande multiorgansvikt trots adekvat empirisk behandling som bör inge misstanke om HLH.

Den vanligaste orsaken till infektionsassocierad HLH är virusinfektioner (framför allt EBV, men även HIV, CMV, HSV, VZV), men även bakteriella infektioner och svampinfektioner kan leda till sHLH. HLH kan vara en svår men viktig differentialdiagnos hos svårt sjuka patienter med en sepsis-liknande bild, t.ex. på IVA, som inte svarar på gängse sepsisbehandling 182.

Malignitetsassocierad HLH kan delas in i två olika kategorier, dels HLH som triggas av maligniteten i sig och som uppstår innan maligniteten börjat behandlas och inte sällan innan den ens diagnostiserats (”malignancy-triggered HLH”), dels HLH som uppstår efter det att cancerbehandlingen inletts när patienten är immunsupprimerad (”HLH during chemotherapy”). De vanligaste orsakerna till ”malignitetstriggad HLH” är T- och NK‑cellslymfom/leukemier, diffust storcelligt B-cellslymfom och Hodgkinlymfom. Den vanligaste orsaken till ”HLH under kemoterapi” är infektioner, vanligen virusinfektioner men även svamp- och bakterieinfektioner, och även denna form drabbar framför allt patienter med lymfom men cirka en tredjedel har myeloida eller lymfocytära leukemier. Hos patienter med HLH ökar risken att det är en malignitetsassocierad HLH med åldern.

Den rapporterade incidensen av HLH vid malignitet har ökat tiofalt i Sverige från perioden 1997-2007 till perioden 2008-2018, sannolikt på grund av ökad uppmärksamhet på HLH. Den rapporterade incidensen varierar betydligt i landet, sannolikt också på grund av olika grad av uppmärksamhet, och uppskattas vara minst 6 per miljon invånare per år och drabba 2,5 % av alla unga vuxna män (25–29 år) med hematologiska maligniteter 183.

21.2

Kliniska och laboratoriemässiga kriterier för malignitetsassocierad HLH

Fem av åtta kriterier krävs för diagnos enligt de nu gällande internationella diagnostiska riktlinjerna för HLH (de så kallade HLH‑2004‑kriterierna från studien HLH‑2004) 184:

  1. Feber
  2. Splenomegali
  3. Cytopeni ≥ 2 cellinjer (Hb < 90 g/L, neutrofila < 1,0 x 109/L, trombocyter < 100 x 109/L)
  4. Hypertriglyceridemi (faste-TG ≥3 mmol/L) och/eller hypofibrinogenemi (fibrinogen ≤ 1,5 g/L)
  5. Ferritin ≥ 500 μg/L
  6. sCD25 ≥ 2 400 U/mL (löslig IL‑2-receptor)
  7. Hemofagocytos vid histologisk/cytologisk undersökning av benmärg, cerebrospinalvätska eller lymfkörtlar
  8. Minskad eller upphörd NK-cellsaktivitet (kan analyseras vid enstaka labb för klinisk immunologi)

Höga ferritinvärden (särskilt > 10 000 μg/L) är en mycket stark indikation att överväga HLH som differentialdiagnos. Ytterligare stöd för diagnosen är cerebrala symtom med måttlig pleocytos och/eller proteinstegring i likvor, liksom förhöjda nivåer av transaminaser, bilirubin och LD, samt lågt albumin. Helt upphörd NK-cellsaktivitet ses framför allt vid primär HLH, men även patienter med sekundär HLH kan ha nedsatt NK-cellsaktivitet och då vanligtvis kopplat till nedsatt antal cirkulerande NK-celler. Under 2024 reviderades dessa kriterier för primär HLH på så sätt att diagnosen ska kunna ställas dels genetiskt, dels genom analys av cytotoxicitet och dels med 5 av de återstående 7 diagnostiska kriterierna (dvs. frånsett nedsatt NK-cellsaktivitet).

Ett annat diagnostiskt stöd är en viktad skala för sannolikheten av sHLH hos vuxna kallad HScore, baserad på liknande parametrar som HLH‑2004-kriterierna 185. Hos vuxna patienter på IVA har både 4 uppfyllda HLH‑2004-kriterier samt förhöjt HScore (≥ 168) visat hög sensitivitet och specificitet 181.

Kvoten löslig IL-2-receptor/ferritin har rapporterats vara betydligt högre vid malignitetsassocierad HLH än vid annan HLH, och kan därför vara av diagnostiskt värde, med ett positivt prediktivt värde på 85 % vid en kvot ≥ 2,0 medan ett värde under 0,5 talar emot malignitetsassocierad HLH 186187. Vidare har löslig IL-2-receptor > 3 900 U/mL och ferritin > 1 000 μg/L rapporterats identifiera HLH‑2004-kriterier väl vid hematologiska maligniteter (sensitivitet 84 %; specificitet 81 %) 188.

21.3

Behandling av lymfom-associerad HLH

Vid misstanke om HLH är det mycket viktigt att snabbt starta behandling och diagnostiken får inte dra ut på tiden. Det finns annars risk för att det HLH-associerade cytokinpåslaget med associerad multiorgansvikt inte går att bryta och att patienten avlider, eller drabbas av irreversibla hjärnskador.

En central fråga vid malignitetsassocierad HLH är om man först ska behandla HLH-syndromet eller maligniteten. Vid en mild HLH kan man med ordinarie lymfombehandling ofta även få patientens HLH i regress. Vid höggradigt aktiv HLH, med manifest eller hotande organsvikt, hos en patient med ”malignitets-triggad HLH” så talar dock alltmer nu för att behandlingen i första hand bör inriktas på patientens HLH för att reducera hyperinflammation och stabilisera organsvikten. Ibland kan både patientens HLH och malignitet behandlas samtidigt, t ex med tillägg av etoposid till CHOP 189190191.

Vid ”HLH under kemoterapi” finns ofta en underliggande ”triggande” infektion och det är därför angeläget att försöka identifiera och behandla den, vilket kan vara tillräckligt för att få ner hyperinflammationen. Ofta kan det även vara lämpligt att göra uppehåll i den ordinarie cancerbehandlingen. Om HLH-aktiviteten är kraftfull kan man ändå behöva initiera specifik HLH-terapi (se nedan). Likaså bör vid kliniska tecken till CNS-påverkan, liksom påverkan på likvor, prompt intensiv systemisk HLH-terapi övervägas 192.

Enligt våra och internationella rekommendationer bör man således vid fastställd lymfomdiagnos och HLH primärt behandla patientens HLH, om den inte endast är mild, och infektioner, till dess patientens HLH och organdysfunktion är stabiliserad och därefter så snart som möjligt gå över till aktuell cytostatikabehandling, som gärna får inkludera etoposid. Det är eftersträvansvärt att initialt undvika långdragna penier, eftersom dessa kan leda till infektioner som i sin tur stimulerar hyperinflammation och HLH.

Protokollet HLH-94, som baseras på etoposid och dexametason (det senare med god penetrans in i CNS), utvecklades för barn med primär HLH. När protokollet används för vuxna patienter med sekundär HLH föreslås att behandlingen modifieras, genom att 1) minska dosen etoposid, 2) förlänga behandlingsintervallen och 3) veckovis ta ställning till behovet av fortsatt HLH-terapi, enligt förslag i följande stycken.

21.3.1

Primärbehandling av ”malignitets-triggad HLH”

  1. Mild HLH: Ge ordinarie cytostatika, ev. med tillägg av etoposid
  2. Måttlig HLH: Dexametason 10 mg/m² po dagl (kan ges iv vb). Tillägg av etoposid (dos enligt nedan) eller anakinra 2–10 mg/kg per dygn bör övervägas vid otillräckligt svar på dexametason.
  3. Kraftig, refraktär eller återkommande HLH: Dexametason som ovan samt etoposid iv
    1. 18–39 år: 75-100 mg/m2, veckovis
    2. ≥ 40 år: 50–75 mg/m2, veckovis
  4. Ibland, t.ex. vid EBV-driven HLH, kan mer intensiv (mer frekvent) och längre etoposidbehandling krävas.
  5. Vid CD20-positiv tumör och/eller förekomst av EBV i plasma bör rituximab ges tillsammans med behandling, i gängse veckodoser.

Denna behandling ges till dess patientens HLH är i regress och under kontroll; ibland behövs bara en eller få veckors behandling och ibland betydligt fler. Om inte dexametason finns snabbt tillgängligt; välj i stället betametason (Betapred) i samma doser. Den malignitetsinriktade behandlingen ska startas så snart tillståndet tillåter och hyperinflammationen är under kontroll. Det är möjligt att även IL‑1-hämmare, såsom anakinra, och JAK 1/2-hämmare, såsom ruxulitinib, kan vara av värde, men erfarenheterna av dessa preparat vid malignitets-triggad HLH är ännu begränsade.

Därjämte erfordras en omsorgsfull understödjande behandling i form av PCP‑antibiotikaprofylax (t.ex. trimetoprim-sulfa), svampprofylax och antiviral terapi. En vanlig HLH-relaterad dödsorsak är djupa svampinfektioner och därför bör intensiv svampprofylax sättas in i ett tidigt skede, helst med aspergillustäckning, framför allt vid långdragen neutropeni. Vidare är det angeläget att ge substitution med IVIG vid låga Ig-nivåer. Många rekommenderar även IVIG (0,4 g/kg upp till 1,6 g/kg under 2–3 dagar) terapeutiskt vid akut HLH, men effekten av detta är inte säkerställd.

21.3.2

Primärbehandling av ”HLH under kemoterapi”

  1. Identifiera och behandla möjliga infektioner samt uteslut recidiv av maligniteten som orsak till patientens HLH, i vilket fall det då i stället klassificeras som en ”malignitets-triggad HLH”.
  2. Gör om möjligt uppehåll i den ordinarie cancerbehandlingen.
  3. Mild/Måttlig HLH: Dexametason 10 mg/m² po dagl (kan ges iv vb). Tillägg av etoposid (dos enligt nedan) eller anakinra 2–10 mg/kg per dygn bör övervägas vid otillräckligt svar på dexametason.
  4. Kraftig, refraktär eller återkommande HLH: Dexametason som ovan samt etoposid iv
    1. 18–39 år: 75–100 mg/m2, veckovis
    2. ≥ 40 år: 50–75 mg/m2, veckovis
  5. Ibland, t.ex. vid EBV-driven HLH, kan mer intensiv och längre etoposidbehandling krävas samt tillägg av rituximab.

Denna behandling ges till dess patientens HLH är i regress; ibland behövs bara en eller få veckors behandling och ibland betydligt fler. Om inte dexametason finns snabbt tillgängligt; välj i stället betametason (Betapred) i samma doser.

För understödjande behandling, se ovan.

21.3.3

Långsiktig behandling av lymfomassocierad HLH

Malignitetsassociated HLH har sämst prognos av de vanligare formerna av sekundär HLH. Korttidsöverlevnaden (motsvarande HLH-episoden) har i Sverige förbättrats från 52 % för patienter diagnostiserade 1997–2007 till 71 % för perioden 2008–2018. Däremot är långtidsöverlevnaden, som till stor del påverkas av den underliggande maligniteten, ogynnsam med en sammantagen uppskattad 2-årsöverlevnad på 25 %; 26 % vid B‑cellslymfom, 20 % vid lymfocytära leukemier, 16 % vid NK/T‑cellslymfom och 13 % vid myeloida leukemier 183. Eftersom prognosen vid lymfomassociated HLH är så dålig föreslås av erfarna centra allogen stamcellstransplantation på vida indikationer, även om det enbart finns haploidentisk donator 191193. Det är då angeläget att utesluta en donator som är EBV-DNA positiv.

Under fortsatt cytostatikabehandling mot grundsjukdomen är samtidig understödjande behandling viktig (se ovan), och underhållsbehandling med IVIG 0,4 g/kg som engångsdos rekommenderas var 4:e vecka.

21.3.4

Behandling med cytokinhämmare vid HLH

Erfarenheten av specifika cytokinhämmare vid malignitetsassocierad HLH är begränsad, men det kan finnas situationer, t ex vid neutropeni eller vid infektions-driven HLH, när det kan vara värt att överväga denna form av terapi, och därför ges här en kort introduktion till några preparat. Eftersom effekten och erfarenheten är begränsad tillråds kontakt med HLH-erfaren läkare innan de används.

Det finns ett tilltagande antal positiva erfarenheter av användning av anakinra vid malignitetsassocierad HLH. Preparatet neutraliserar den biologiska aktiviteten för interleukin‑1α (IL‑1α) och interleukin‑1β (IL‑1β) genom att kompetitivt hämma deras bindning till interleukin-1-receptorer av typ I (IL‑1RI). Interleukin‑1 (IL‑1) är en essentiell proinflammatorisk cytokin som medierar många cellulära responser. Anakinra har använts inom reumatologin vid makrofagaktiverande syndrom (MAS‑HLH) med god effekt. Det doseras 100 mg x 2 som sc inj i engångsspruta, normalt under 7 dagars tid, men även högre doser har använts, såsom 6 mg/kg per dygn och upp till 10 mg/kg per dygn sc, fördelat över 3–4 doser 194. Det ska ej ges vid latent tuberkulos och endast efter övervägande till patienter med tidigare eller pågående viral hepatit. Möjliga biverkningar innefattar neutropeni, som dock är mildare än den efter etoposid, och hepatit med stegrade levervärden. Behandling med anakinra och steroider kan därför vara att föredra framför etoposid och steroider vid situationer med neutropeni, i första hand då till dess neutropenin hävts, och när infektioner är en inflammationsdrivande faktor (t.ex. HLH under kemoterapi). Det är sannolikt att användningen av anakinra kan komma att öka för malignitetsassocierade lymfom även vid andra situationer, t ex som tillägg till steroider och etoposid vid otillräcklig respons.  

Tocilizumab binder specifikt till både membranbundna och lösliga IL‑6-receptorer (mIL‑6R och sIL‑6R). Det har använts med framgång för behandling av svår cytokinstorm orsakad av CAR-T-terapi. Tocilizumab har visats hämma sIL‑6R- och mIL‑6R-medierad signalering. IL‑6 är en pleiotropisk pro-inflammatorisk cytokin som produceras av flera olika celltyper inklusive T- och B-celler, monocyter och fibroblaster. IL‑6 är involverat i olika fysiologiska processer såsom T‑cellsaktivering, induktion av immunoglobulinsekretion, induktion av syntes av hepatiska akutfasproteiner och stimulering av hematopoes. Tocilizumab kan reaktivera virusinfektioner och ska ej ges vid tidigare eller pågående viral hepatit. Då tocilizumab kan leda till bukperforation bör man följa laktatnivåer i två veckor efter administration hos dessa patienter. Biverkningar innefattar normaliserat CRP oavsett infektionsstatus, bukperforation/divertikelruptur med enbart måttliga symptom, leukopeni, slemhinnepåverkan/mucosit och stegrade levervärden. Dosering är 8 mg/kg (maxdos 800 mg) ges som infusion i 100 ml NaCl under 1 timme, som engångsdos.

Cytokinblockad via ruxolitinib, en Janus-kinas (JAK) 1/2-blockare som hämmar gamma-interferon, IL‑6, IL‑10 och IL‑12, är en lovande behandling som har rapporterats vid sekundär HLH, framför allt infektions-associerad HLH 195. Erfarenheterna vid lymfom-associerad HLH är dock begränsade, och i brist på större studier tillrådes tills vidare försiktighet i användningen av ruxolitinib mot lymfom-associerad HLH 196 Preparatet är inte heller registrerat på denna indikation.

Enligt preliminära data verkar cytokinblockad med emapalumab, en monoklonal antikropp som neutraliserar IFN‑γ, som salvage-behandling vid refraktär malignitetsassocierad HLH inte vara särskilt värdefull 197.

21.3.5

Behandling av CAR-HLH och annan immunterapi-associerad HLH

Detta avsnitt är ett komplement till Kapitel 18 som handlar om CAR-T-cellsbehandling vid aggressiva B-cellslymfom.

Utöver cytokinfrisättningssyndrom (CRS) och neurotoxicitet (immune effector cell associated neurotoxicity syndrome; ICANS) kan CAR‑T-cellsbehandling även orsaka HLH. I en studie där 59 patienter behandlades med CD22 CAR‑T-celler så drabbades 21 (36 %) av HLH, vilket var 40 % (21/52) av dem som hade utvecklat CRS. Denna HLH-komplikation kan inträffa både i samband med eller efter patientens CRS, och hos 11 av dessa 21 patienter (52 %) hade deras CRS gått helt eller delvis i regress. Mediantiden till debut av CRS i denna studie var 8 dagar (3–13 dagar) efter infusion av CAR-T-celler medan mediantiden till debut av CAR-HLH var 14 dagar (7–25 dagar) efter infusion av CAR‑T-celler. I jämförelse med patienter utan CAR‑HLH så hade patienter med CAR‑HLH högre transaminaser, LD, bilirubin och triglycerider, lägre fibrinogen och neurofiler, medan det inte var något skillnad i högsta CRP‑värdena. Patienterna med CAR‑HLH behövde också fler transfusioner med trombocyter och erytrocyter 177.

Även vid annan immunterapi såsom med checkpointhämmare har HLH rapporterats komplicera förloppet, 7 dagar till 14 månader efter behandling, dvs här debuterar HLH senare efter behandling än vid CAR‑HLH 177. Det tycks också som om HLH efter checkpointhämmare har längre duration än CAR‑HLH. Även bispecifika antikroppar (BiTEs) såsom blinatumomab har rapporterats kunna orsaka HLH 178.

Som förstahandsbehandling vid CAR‑HLH föreslås, i en konsensusrapport, anakinra och kortikosteroider, och om ytterligare behandling erfordras så föreslås dels ökad dos av anakinra, dels tillägg av ruxolitinib 198. För anakinra föreslås för vuxna 100–200 mg 2–4 gånger dagligen (subkutant eller intravenöst) och för barn 8–10 mg/kg/dag fördelat på 2–3 doser per dygn, alternativt 4 mg/kg intravenöst 4 gånger per dygn. Beträffande steroider föreslås för vuxna 10–40 mg dexametason per dygn (t.ex. 10 mg x 4) och för barn dexametason 10 mg/m2/dygn eller metylprednisolon 1–2 mg/kg x 2–4, peroralt eller intravenöst. Rekommenderad dosering av ruxolitinib är för vuxna (≥ 15 år) 10 mg x 2 (kan ökas till 4 gånger per dygn) och för barn ≥ 25 kg, 5 mg x 2, och för barn < 25 kg, 2,5 mg x 2 (kan ökas vb) 198.

Som salvage-behandling föreslås en måttlig dos av etoposid (50–100 mg/m2 intravenöst med möjlighet till en förnyad dos per vecka vid behov) eller emapalumab. Att etoposid inte föreslogs som första- eller andrahandsbehandling, trots att det är utomordentligt effektivt vid HLH, var en oro för att den cytotoxiska effekten skulle kunna slå ut CAR-T-cellerna 198. Så verkar dock inte vara fallet enligt en nylig fallrapport där behandling med en måttlig dos etoposid (50 mg/m2) resulterade i en omedelbar minskning av ferritin-nivåerna utan att slå ut CAR‑T-cellerna 199. Denna observation kan vara värdefull att beakta när man ska väga fördelar och nackdelar av olika behandlingar vid CAR‑HLH. Det saknas i nuläget etablerade riktlinjer för behandling av HLH efter checkpointhämmare och BiTEs.

21.3.6

Uppföljning av HLH

Inneliggande vård:

  • Dagligen: Hb, LPK, TPK, neutrofila, CRP, ferritin.
  • Varje eller varannan dag (dagligen vid instabil patient): ASAT, ALAT, LD, ALP, GT, bilirubin, fibrinogen, faste-triglycerider, koagulationsstatus (inklusive INR, APTT, antitrombin), njurfunktion.
  • En gång per vecka: sCD25.

Hemmavarande patient (förslag som kan anpassas till den kliniska situationen):

  • Två dagar per vecka (t.ex. måndagar och torsdagar): Hb, LPK, TPK, neutrofila, CRP, ASAT, ALAT, LD, ALP, GT, bilirubin, ferritin.
  • En gång per vecka (t.ex. måndagar): fibrinogen, faste‑triglycerider, sCD25.
Föregående kapitel
20 Understödjande vård
Nästa kapitel
22 Omvårdnad och rehabilitering