Primärt diffust storcelligt B-cellslymfom i CNS
Patologi
De flesta är belägna i medellinjen periventrikulärt, vanligen supratentoriellt, och har ett diffust växtsätt och tumörcellerna är belägna perivaskulärt. Cellerna är medelstora och centroblastlika.
Cirka 95 % utgörs av ABC-DLBCL. Immunfenotypiskt uttrycker cellerna B-cellsmarkörer (CD20, CD22 och CD79a). BCL6 uttrycks i 60–80 %, och starkt MUM1-uttryck ses i cirka 90 %. CD10 uttrycks endast i 10 %. BCL2-uttryck, som inte är associerat till t(14;18), är också vanligt.
PCNSL karakteriseras genetiskt av mutationer i MYD88 och CD79B i majoriteten av fallen, samt av amplifiering eller translokation av 9p24.1, vilket leder till överuttryck av PD-L1 och PD-L2 113.
Utredning
- MRT hjärna (med och utan kontrast, diffusionsserier)
- PET-DT bör eftersträvas, alternativt DT hals-torax-buk
- lumbalpunktion för cytologi, cellräkning, proteinnivå och flödescytometri
- neurologstatus
- Mini Mental Test
- ögonkonsultation
- testispalpation.
Prognosfaktorer
Vid PCNSL har IELSG identifierat fem riskfaktorer:
- ålder > 60 år
- ECOG 2–4
- förhöjt LD-värde
- djup lokalisation (periventrikulärt, basala ganglierna, hjärnstammen och cerebellum)
- hög spinal-proteinnivå.
Tvåårsöverlevnad är cirka 80 % vid 0–1 faktor, 48 % vid 2–3 faktorer och 15 % vid 4–5 faktorer.
Med metotrexatinnehållande kombinationscytostatikabehandling efterföljt av CNS-penetrerande konditionering med ASCT ses 7-årsöverlevnad på cirka 70 %.
Stadieindelning av PCNSL: Inrapporteras i INCA som stadium IV.
Primär behandling
Primärbehandling för yngre patienter
Rekommenderad behandling
Induktion:
Konsolidering:
- Karmustin + tiotepa med ASCT (+++) 114
alternativt
HD-ARA-C x 2 efterföljt av strålbehandling av hela hjärnan och bakre 2/3 av ögonbulberna, 1,8 Gy till 23,4 Gy (++) 116.
Underhållsbehandling för patienter som inte genomgår ASCT:
- Temozolomid i upp till 12 månader (+).
Detta avser patienter upp till cirka 70 år, men behandlingsbeslutet baseras på en individuell bedömning av biologisk ålder och samsjuklighet. Den enskilt viktigaste drogen vid CNS-lymfom är högdos metotrexat (++++). I övrigt finns lite evidens eller konsensus för behandling av CNS-lymfom. Ovanstående riktlinjer baseras på ett flertal olika, inte direkt jämförande studier, och klinisk erfarenhet i Sverige. Inför behandlingsstart bör det också alltid övervägas om patienten kan inkluderas i en klinisk studie.
Primärbehandling innefattar induktion med ett av ovanstående alternativ. Det finns ingen evidens för att rekommendera det ena alternativet före det andra. Valet avgörs av lokala traditioner och vad som anses mest gynnsamt för patienten.
En förutsättning för att ge ovanstående behandlingar är god njurfunktion (GFR > 50 ml/minut).
För patienter med partiell eller komplett remission efter induktion rekommenderas konsoliderande högdosbehandling med autologt stamcellsstöd. Vid engagemang av glaskropp/retina bör strålbehandling mot hela ögonbulben ges med 1,8 Gy till 23,4 Gy.
Efter konsolidering med strålbehandling kan underhållsbehandling med temozolomid övervägas.
MRT görs före behandlingsstart, efter cykel 2 och efter avslutad induktionsbehandling, samt 3 månader efter högdosbehandling.
Stamcellsskörd görs enligt lokala rutiner med R-MATRIX eller R-MPV/R-MT som mobilisering efter cykel utan prokarbazin eller temozolomid. G-CSF ges i dubbel dos fr.o.m. dag 8, skörd dag 11–12.
För patienter som inte kan genomföra högdosbehandling ges 2 kurer Ara‑C. Detta efterföljs av konsoliderande strålbehandling, till hela hjärnan och bakre 2/3 av ögonbulben (WBRT), 1,8 Gy till 23,4 Gy.
Högdosbehandling förordas dock framför WBRT pga. mindre risk för kognitiva biverkningar 114.
Primärbehandling för äldre patienter
Rekommendationer
Induktion:
Konsolidering (till patienter som inte uppnår komplett remission):
- Strålbehandling 1,8 Gy till 23,4 Gy (+++).
Underhållsbehandling:
- Temozolomid i upp till 12 månader (+).
Detta avser patienter som är upp till cirka 80 år men har god njurfunktion (GFR > 50 ml/minut), men som pga. ålder och/eller annan samsjuklighet inte bedöms kunna tolerera högdosbehandling.
Till patienter som inte uppnår komplett remission på R-MPV + högdos ARA-C alternativt R-MT, rekommenderas konsoliderande strålbehandling. Strålbehandling ges till hela hjärnan och bakre 2/3 av ögonbulben. Vid engagemang av glaskropp/retina bör hela ögonbulben inkluderas.
MRT görs före behandlingsstart, efter 3 cykler, efter avslutad induktionsbehandling och 3 månader efter avslutad strålbehandling. Om komplett remission uppnås efter induktionsbehandling kan strålbehandling avstås, särskilt hos äldre patienter där risken för neurotoxicitet är hög.
Som alternativ till ovanstående regim kan behandling utföras enligt Nordic Lymphoma Group CNS protokoll 2 (++) 117.
Patienter som inte anses tåla högdos metotrexat
Rekommendationer
- R-temozolomid x 2, därefter strålbehandling 1,8 Gy till 23,4 Gy + parallell temozolomid (+).
- Underhållsbehandling:
- Temozolomid i upp till 12 månader (+).
Detta avser patienter med njurfunktionsnedsättning eller annan samsjuklighet.
Strålbehandling ges till hela hjärnan och bakre 2/3 av ögonbulben. Vid engagemang av glaskropp/retina bör hela ögonbulben inkluderas.
Intratekal behandling med metotrexat rekommenderas inte till patienter utan leptomeningeal spridning. För patienter med spridning rekommenderas intratekal behandling tills likvor är fri från tumörceller.
Att tänka på vid behandling av CNS-lymfom
- Steroider ges ofta tidigt i förloppet som symtomlindring. I första hand rekommenderas dexametason då det anses ha bättre CNS-penetration. Steroider ska trappas ned så fort som symtomen tillåter och bör om möjligt vara uttrappade till cykel 2.
- Rituximab bör ges veckovis och framför allt tidigt under induktionsbehandling, 6–8 doser.
- Tänk på pneumocystisprofylax, som ska utsättas i samband med metotrexatbehandling.
- Det är viktigt med regionala riktlinjer för hantering av metotrexatutsöndring.
- Vid mer intensiva regimer såsom MATRIX krävs resurser och rutiner för monitorering av blodvärden under neutropen fas.
- För patienter med PCNSL ska information till patient och närstående ges avseende bilkörningsförbud.
- Neurorehabilitering är ofta nödvändigt vid PCNSL och bör sättas in tidigt i sjukdomsförloppet.
- Multidisciplinärt omhändertagande är önskvärt: fysioterapeut, arbetsterapeut, logoped, psykolog och kurator.
Behandling av återfall
Rekommendationer
- Vid långvarig remission kan metotrexatinnehållande behandling upprepas (++).
- Vid partiell eller komplett remission efter induktionsbehandling kan högdosbehandling med autologt stamcellsstöd övervägas, om det inte är givet tidigare (+).
- Temozolomid+/- rituximab (++) 118.
- Lenalidomid +/- rituximab (++) 119.
- Strålbehandling WBRT 1,8 Gy x 22 om det inte är givet tidigare, alternativt 3 Gy x 10 eller 4 Gy x 5 beroende på patientens allmäntillstånd och förväntade överlevnad.
- Kortikosteroider.
- CAR-T-cellsbehandling vid återfall inom 12 månader efter primärbehandling eller efter ASCT (+) 120121.
Val av och intention med sviktbehandling beror av tidigare given behandling, remissionslängd och patientens allmäntillstånd. Det finns inga randomiserade studier, och rekommendationerna ovan baseras på fas I- och enstaka mindre fas II-studier. Ibrutinib är ytteligare ett alternativ som visat effekt vid primärt CNS-lymfom, men som inte omfattas av läkemedelsförmånen vid detta tillstånd 118.
Vid återfall inom 12 månader efter given primärbehandling, eller vid återfall efter autolog stamcellstransplantation, bör CAR-T-cellsbehandling övervägas. Patienten bör diskuteras på nationell CAR-T MDK för godkännande av indikation och förslag till lämplig bridging.
Primära viteroretinala lymfom (PVRL)
Intraokulärt engagemang kan förekomma isolerat, eller som del av PCNSL med samsjuklighet i CNS. Upp till 90 % med isolerat intraokulärt lymfom utvecklar CNS-engagemang och det är den vanligaste dödsorsaken i patientgruppen 122.
Optimal behandling är inte fastställd och data är begränsade för patienter med PVRL.
Behandling av PVRL sker enligt principer för PCNSL (se avsnitt 14.1–14.5). Om komplett eller partiell remission uppnås vid induktionsbehandling bör konsolidering med lågdos strålbehandling (1,8 till 23 Gy) mot ögonen bilateralt övervägas.