Feokromocytom och paragangliom

Biokemiska tester för feokromocytom och paragangliom finns utförligt beskrivna i en översiktsartikel från 2014 74016ac5-3eee-4ab9-8dc8-ad476a0109311258703787033, och en sammanställning av metodologiska studier finns i riktlinjer från Endocrine Society faca6f02-8a3d-4089-aa44-fff806b4a2bf1248703787033. Sammanfattningsvis bör biokemisk screening omfatta metoxilerade katekolaminer (metoxikatekolaminer) i plasma eller urin utförd med masspektrometrisk metodik. Notera att prov för metoxityramin i plasma bör tas som fasteprov. Ett antal läkemedel påverkar nivåerna av metoxikatekolaminer i plasma. Exempelvis stiger metoxiadrenalin och metoxinoradrenalin vid behandling med tricykliska antidepressiva och monoaminoxidashämmare, medan behandling med levodopa höjer nivån av metoxityramin. 

Vid misstanke om feokromocytom eller funktionellt paragangliom inleds utredningen med dessa biokemiska undersökningar innan eventuell bilddiagnostisk utredning påbörjas. Bestämning av metoxikatekolaminer i stället för katekolaminer ger en bättre möjlighet att hitta tumörer med pulsatil utsöndring av katekolaminer, eftersom metoxikatekolaminer har en jämnare frisättningshastighet från tumörcellerna. Kombination av förhöjt metoxiadrenalin och metoxinoradrenalin talar för att tumören sitter i binjuren, medan isolerad förhöjning av metoxinoradrenalin kan finnas vid både feokromocytom och funktionellt paragangliom. Metoxityramin har även visats korrelera med tumörstorlek och metastaser vid feokromocytom eller paragangliom 3d4b42ad-9512-4381-b381-272c88a805901268703787033. Om metoxikatekolaminerna ligger inom referensintervallen kan man i princip utesluta förekomst av feokromocytom och paragangliom, med undantag för de sällsynta icke-hormonproducerande paragangliom som vanligen återfinns i huvud- och halsregionen. Värden som ligger mer än 3–4 gånger över den övre referensintervallsgränsen anses ge ett starkt biokemiskt stöd för feokromocytom eller funktionellt paragangliom. Vid svårtolkade laboratorievärden kan klonidinhämningstest övervägas.

Plasmaprov bör helst tas när patienten ligger ner, efter minst 20 minuters vila, med ett referensintervall som är framtaget för dessa provtagningsförhållanden. (Rekommendationer för omhändertagande av provmaterial finns beskrivna i litteraturen 0c784912-556c-428f-9c7c-5f8e5696f0c81278703787033a373321d-a2bb-4bfd-b6df-dd215bbf8aaf1288703787033, och provtagaren hänvisas i första hand till det analyserande laboratoriets provtagningsanvisningar.) Om provet tas i sittande ställning finns en ökad risk för falskt förhöjda värden (cirka 25% falskt positiva) i förhållande till ett referensintervall för provtagning i liggande läge 74016ac5-3eee-4ab9-8dc8-ad476a0109311258703787033. Att använda separata referensintervall för sittande och liggande läge rekommenderas inte, eftersom det minskar sensitiviteten för provtagning i sittande läge (dvs. ökad risk att missa patienter med feokromocytom eller paragangliom) 74016ac5-3eee-4ab9-8dc8-ad476a0109311258703787033. Vid positivt utfall i sittande läge, utifrån referensintervall för liggande, är rekommendationen i stället att upprepa provtagningen i liggande läge. Om det inte går att ta provet i liggande läge är urinprovtagning ett alternativ.

Med ökad analytisk känslighet kan numera fria (okonjugerade) metoxikatekolaminer analyseras även i urin. Fördelen med att analysera fria metoxikatekolaminer i urin, i stället för dekonjugerade metoxikatekolaminer, är att provhanteringen blir enklare och resultatet går lättare att jämföra med externa kvalitetsprogram 74016ac5-3eee-4ab9-8dc8-ad476a0109311258703787033. Det finns referensintervall för metoxikatekolaminer i plasma hos barn och ungdomar, men inte för fria metoxikatekolaminer i urin för individer yngre än 18 år 74016ac5-3eee-4ab9-8dc8-ad476a0109311258703787033dc2b81c7-057f-4175-a9c1-957f6e02510c1298703787033.

Kromogranin-A och metoxityramin i plasma kan vara av värde vid utredning eller uppföljning av malignitet eller dopaminproducerande paragangliom, speciellt när dessa markörer initialt var förhöjda.

Bildundersökning bör ske först när det finns biokemiska tecken på förekomst av feokromocytom eller funktionellt paragangliom. Undantag är vid ärftliga syndrom som ger risk för icke-funktionella paragangliom (se ovan).

Om misstanken grundar sig på biokemi bör DT buk-bäcken med intravenös kontrastförstärkning genomföras i ett första steg, enligt NET-protokoll (+++). Vid misstanke om paragangliom i torax rekommenderas undersökning med DT. MR rekommenderas i stället för DT för lokalisering hos patienter med kirurgiska clips som kan orsaka artefakter, hos patienter med allergi mot kontrastmedel, och hos patienter där radiologisk strålning ska begränsas (barn, gravida och patienter med kända ärftliga mutationer).

Vid misstanke om paragangliom i huvud- och halsregionen rekommenderas MR. MR-angiografi ger en bra bild av relationen mellan tumör och kärl samt information om försörjande kärl fc58e760-ea6f-4d28-824c-fa8d397b7b011308703987033. DT och DT-angiografi kan vara ett alternativ, speciellt när benengagemang misstänks 57a311d2-2647-43be-921b-ad62f0fdee721318703987033. Glomus caroticum-tumörer bör radiologiskt klassificeras enligt Shamblin eftersom klassificeringen har terapeutisk betydelse 910c20c3-26e7-42ff-900f-e84e9eedfc9f1328703987033. Jugulotympaniska paragangliom i temporalben bör klassificeras som A–D enligt Fisch c63bb93b-02bd-40e3-ae27-46f93ede0c661338703987033.

Vidare utredning med nuklearmedicinsk diagnostik kan vara indicerad om biokemi talar för feokromocytom eller funktionellt paragangliom men radiologi inte visar något typiskt fynd eller vid bilaterala binjureförstoringar.

PET-DT rekommenderas i första hand med ¹⁸F-DOPA om denna metod finns tillgänglig, eller med ⁶⁸Ga-DOTATATE/DOTATOC som etablerats vid de flesta universitetssjukhus aa88f801-0657-43c8-9e4b-61d3ef4d0aed1348704087033. För patienter med misstanke om metastaserat feokromocytom, liksom vid SDHX-mutation, är förstahandsmetoden ⁶⁸Ga-DOTATATE/DOTATOC PET-DT. Vid övriga ärftliga varianter anses ¹⁸F-DOPA PET-DT vara förstahandsval. För huvud- och halsparagangliom rekommenderas ⁶⁸Ga-DOTATATE/DOTATOC. ¹⁸FDG PET-DT kan i vissa situationer vara ett komplement i utredningen d988eded-203d-41f0-b90f-40888db0367d1358704087033.

Hos patienter med metastatiskt feokromocytom eller paragangliom som hittats med annan undersökningsteknik ger ⁶⁸Ga-DOTA-somatostatinanalog-PET-DT information om tumörernas receptoruttryck och därmed om det finns förutsättningar för ¹⁷⁷Lu-DOTATATE-behandling. En problemlösarmetod för patienter som fortfarande har oklar diagnostik är PET-DT med ¹¹C-hydroxy-efedrin (HED-PET) som ännu bara finns tillgänglig i Uppsala. PET/CT med noradrenalinanalogen ¹¹C-hydroxyefedrin har bl.a. visat sig värdefull i kliniskt och biokemiskt oklara fall där man misstänker feokromocytom på grund av upprepad gränsförhöjd biokemi och/eller symtom såsom huvudvärk, och i dessa fall har man kunnat utesluta eller bekräfta sjukdomen c330d97c-dfe0-4f4b-b819-353438cbdbd01368704087033. Metoden kan också användas som uppföljning efter resektion av förmodat maligna feokromocytom, framför allt när fynd vid DT är oklara. Ännu finns dock inget publicerat vetenskapligt underlag som ger stöd för detta.

¹²³I-MIBG-skintigrafi har betydligt lägre detaljupplösning än PET-DT och är därför ett sämre alternativ för diagnostik. Det kan dock användas hos patienter med metastatiskt feokromocytom eller paragangliom som hittats med annan undersökningsteknik, när man överväger målriktad strålbehandling med ¹³¹I-MIBG.

Cytologi görs vanligen som första åtgärd vid resistens på hals. Vid paragangliom kan cytologi ge diagnos eller misstanke om diagnos vid ett blodrikt aspirat, men cytologi kan inte skilja mellan maligna och benigna tumörer f514d6bd-18db-4e65-aa3a-5dc844c4f4de1378704287033. HHPGL är till absolut största delen icke-funktionella. Om den bilddiagnostiska undersökningen talar för paragangliom behövs vanligtvis ingen cytologi. Öppen biopsi är kontraindicerad.

Vid jugulotympaniska paragangliom bör audiogram genomföras.

Minimalinvasiv adrenalektomi rekommenderas för de flesta feokromocytom och paragangliom. Vid större tumörer (> 6 cm) bör man överväga att operera med öppen teknik.

Partiell (subtotal) adrenalektomi bör övervägas hos patienter med ärftligt feokromocytom, om risken för bilaterala feokromocytom är hög men risken för metastaserad sjukdom låg (dvs. patienter med konstitutionell RET-, VHL- eller NF1-mutation). Syftet är att minska risken för att patienten får binjurebarkssvikt.

Partiell (subtotal) adrenalektomi bör också övervägas hos alla patienter med feokromocytom och låg risk för metastaserad sjukdom (t.ex. diameter < 6 cm eller ingen känd ärftlig mutation i SDHB-genen) som redan har genomgått adrenalektomi på den kontralaterala sidan.

Många patienter med feokromocytom och funktionellt paragangliom har också kardiovaskulär samsjuklighet, så en kardiologisk bedömning ska göras inför operation. Denna ska som grund inkludera 24 timmars blodtrycksmätning och ekokardiografi.

Förbehandling, i första hand med alfa-receptorblockerare, ges för att minska risken för perioperativa kardiovaskulära komplikationer. Förbehandlingen mål är att häva den perifera katekolamininducerade vasokonstriktionen och rehydrera patienten samt normalisera blodtryck och hjärtfrekvens. Det saknas prospektiva studier som jämför olika förbehandlingsregimer och enheterna har olika behandlingstraditioner, så rekommendationerna baseras på observationella data och institutionell erfarenhet.

Patienter bör behandlas i minst 7 dagar, i första hand med alfa-receptorblockare. Både licenspreparatet fenoxybensamin och doxazosin kan användas. De initiala doserna 10–20 mg respektive 4–8 mg ökas stegvis och kombineras med natriumrik diet och ökat vätskeintag. Förbehandling är adekvat om man ser objektiva tecken på rehydrering (viktuppgång 1–3 kg), liggande blodtryck < 130/80 mmHg med stående systoliskt på > 100 mmHg, med en liggande kontra stående pulsfrekvens på 60–70 respektive 70–80 slag/minut. Vissa patienter kan också övervägas för betareceptorblockad efter etablerad alfareceptorblockad.

Hos patienter med katekolamininducerad kardiomyopati, vaskulit eller nyligen genomgången hjärtinfarkt bör förbehandlingen med alfareceptorblockerare förlängas till 6–8 veckor.

Inför operationen ska man ha svar på lokaliseringsundersökning, aktuella DT- eller MR-bilder och bedömningsunderlag från MDK.

Sedvanlig preoperativ narkosbedömning görs med särskild hänsyn till kardiovaskulär samsjuklighet, blodtrycksreglering och relativ blodvolym. Tillståndet är relativt ovanligt och ställer krav på monitorering och omedelbar justering av blodtryckssvängningar, så operationsteamet (kirurger, narkosläkare och narkossköterskor etc.) ska bestå av individer med erfarenhet av tillståndet (vårdnivå C–D).

Man behöver ta ställning till trombosprofylax enligt lokal rutin, särskilt om patienten har samsjuklighet.

För HHPGL har man generellt att välja på kirurgi (med eller utan preoperativ embolisering), strålbehandling eller exspektans. Vid stora tumörer i glomus caroticum kan det i undantagsfall bli aktuellt med pre- eller perioperativ stentgraftsbehandling av a. carotis externa. Behandlingen måste sättas i relation till patientens ålder och samsjuklighet, tumörstorlek, anatomiskt läge, tumörrelaterade symtom och förväntade behandlingsrelaterade risker. Tumörerna brukar ha en långsam tillväxt vilket kan motivera en ”vänta och se”-strategi e6720cdf-fe61-4d10-b592-a6f7354fba831388705087033. Samtidigt är en mindre tumör lättare att behandla och komplikationerna ökar med storleken.

Hormonproducerande tumörer bör opereras. Maligna HHPGL bör opereras lokalt inklusive lymfkörtelutrymning: Postoperativ strålbehandling bör övervägas. De vanligaste komplikationerna är kranialnervsskador, blödning och stroke.

Strålbehandling kan genomföras konventionellt eller stereotaktiskt, och behandlingen lyckas i upp till cirka 90 % av fallen 5156d914-28c0-4517-b5cd-3f388386be4c1398705087033. Tumörkontrollen räknas som framgångsrik om tumören vid radiologisk bedömning har samma eller minskad tumörvolym efter strålbehandling 74330eea-ab81-446d-be12-4ea9291498401408705087033.

Glomus caroticum-paragangliom behandlas i första hand med operation. Mindre tumör och yngre patient ökar indikationen. Man kan överväga strålbehandling i stället om tumören är stor eller om patienten är äldre och har samtidig allvarlig samsjuklighet som förväntas öka komplikationsrisken vid kirurgisk behandling.

Jugulotympaniska paragangliom (temporalben) kan opereras om det gäller mindre tumörer. De skallbasnära tumörerna har högst grad av både pre- och postoperativ kranialnervspåverkan, vilket ökar indikationen för strålbehandling. Man kan också använda kranialnervssparande kirurgi som kompletteras med strålbehandling.

Vagala paragangliom kan opereras, men med en stor risk för vaguspares. En möjlig strategi är att operera de som redan har pares och strålbehandla de patienter som har vagusfunktionen kvar.

Tympaniskt paragangliom brukar kunna opereras utan allvarliga restsymtom.

Graden av evidens är låg för all behandling av metastaserat feokromocytom och paragangliom. Kirurgi och extern strålbehandling bör alltid övervägas i ett första steg för att bota sjukdomen eller minska tumörvolymen. Systemisk behandling av metastaserat feokromocytom eller paragangliom grundar sig på enstaka prospektiva fas II-studier och flera retrospektiva fallserier. I Europa saknas behandling som har indikationen metastaserat feokromocytom eller paragangliom. Behandling inom ramen för studier bör därför prioriteras.

Sannolikt har en relativt hög del av generaliserade (icke operabla) feokromocytom och paragangliom ett latent växtsätt, så aktiv exspektans bör övervägas för samtliga patienter. Indikationer för aktiv onkologisk behandling är lindring av symtom (hormonella symtom eller orsakade av lokal tumörväxt) eller verifierad tumörtillväxt som kräver tumörhämmande behandling.

På ESMO 2021 presenterades data från FIRSTMAPPP-studien som randomiserade 78 patienter med progressivt, metastaserat feokromocytom eller paragangliom till sunitinib eller placebo: 36 % i sunitinibarmen var progressionsfria jämfört med 18,9 % av patienter som fick placebo. Den progressionsfria överlevnaden var 8,9 månader i median i sunitinibarmen (95 % KI: 5,5–12,7) jämfört med 3,6 månader (3,1–6,1; 95 % KI: 5,5–12,7) i placeboarmen 4f65fbc6-8a27-488d-804f-44f1ce3811e11418705187033. Utöver sunitinib visas effekt av radionuklidbehandling med ¹³¹I-MIBG (i Europa registrerat för neuroblastom) följt av cytostatikakombinationen cyklofosfamid, vinkristin och dakarbazin 7aae7905-a077-4fd8-8d21-7c70f70e57211428705187033. Fallserier har även visat antitumoral effekt av singelbehandling med ¹⁷⁷Lu-DOTATATE eller temozolomid.

Skelettmetastaser kan ses hos 70–80% av patienter med metastaserat feokromocytom eller paragangliom, vilket kan resultera i smärta, ryggmärgskompression och patologiska frakturer. Behandling med zoledronat eller denosumab kan förhindra dessa komplikationer och rekommenderas till alla patienter med skelettmetastaser cba10a1e-4466-42f0-b633-2ffd5a012e9f1438705187033.

Det saknas evidens för värdet av antihypertensiv behandling. Konsensus bland experter är ändå att patienter med icke-operabel sjukdom bör få antihypertensiv behandling med målet att kontrollera blodtrycket. Det gäller framför allt inför start av onkologisk behandling eftersom fall med hypertension av grad 3–4 har rapporterats i flera fallserier. Inför start av ny onkologisk behandling rekommenderas därför insättning av alfareceptorblockerare, med eventuellt tillägg av betareceptorblockerare, enligt samma princip som inför kirurgi.

Utifrån dagens evidensläge föreslås följande prioriteringsordning för onkologisk behandling:

Tabell 12. Förslag till handläggning av metastaserat feokromocytom/paragangliom

Alla patienter som har behandlats för feokromocytom eller paragangliom och som hade förhöjda metanefriner preoperativt bör kontrolleras biokemiskt 3–6 månader efter operationen för att bekräfta att de är biokemiskt botade. Därefter kan de kontrolleras en gång om året. Rekommendationen är att använda samma metod som vid kontroller preoperativt. Om biokemin är normal efter minst 10 år kan uppföljningen avslutas.

Patienter med preoperativt icke-förhöjda metanefriner bör kontrolleras med radiologi eller nuklearmedicinsk undersökning (DT/MR/PET) 3–6 månader efter operationen. Patienter med preoperativt förhöjda metanefriner behöver enbart kontrolleras med DT/MR/PET om värdena är patologiska.

Feokromocytom och paragangliom är enligt gällande klassifikationer att betrakta som metastaserade eller icke-metastaserade. Dock finns det riskmarkörer, se bilaga 1 Kvalitetsdokument för patologi för tumörens potential att ge lokalt eller metastatiskt återfall. Patienter vars tumörer bedöms ha högre återfallsrisk bör erbjudas livslång uppföljning.

Vid bekräftad eller stark misstanke om diagnosen huvud- och halsparagangliom ska patienten remitteras till en av två nationella (Lund och Uppsala) högspecialiserade enheter för:

• Kompletterande utredning och rekommendation om behandling
• Kirurgisk behandling och uppföljning, när det är aktuellt

Mer information om beslut och rutiner finns under Socialstyrelsens riktlinjer om högspecialicerad vård.

Alla patienter bör följas upp med kromogranin-A inom 3 månader och sedan var 3–6:e månad i 2 år. Hos patienter som hade förhöjda metanefriner preoperativt ska man samtidigt även mäta dessa. Särskilt metoxityramin kan vara ökat vid metastaserad sjukdom även vid normala metoxikatekolaminer. Hos patienter som inte har haft tecken på persistens eller återfall på 2 år kan de biokemiska kontrollerna minskas till 1–2 gånger/år.

Radiologiska eller nuklearmedicinska undersökningar (DT/MR/PET) ska genomföras vid ökning av metoxikatekolaminer och/eller kromogranin-A. Hos patienter som inte hade förhöjda metoxikatekolaminer preoperativt ska röntgen genomföras minst 1 gång/år i 10 år.

Patienter med ärftlig sjukdom ska följas upp enligt rekommendationerna från Svensk Förening för Medicinsk Genetik och Genomik (SFMG). Uppföljningen behöver modifieras utifrån den underliggande mutationen eller den genetiska avvikelsen.