Aggressiva hypofystumörer och hypofyskarcinom
Klinisk karaktäristik och patologi
En aggressiv hypofystumör definieras på kliniska grunder – tumören har ett invasivt växtsätt (enligt MRT) och fortsätter växa trots konventionell behandling med kirurgi, strålbehandling, läkemedel (dopaminagonister och/eller somatostatinanaloger). Karcinom kan inte skiljas från aggressiva hypofystumörer på PAD utan definieras av förekomst av metastaser 14. Invasiv växt och stor tumör är inte synonymt med ett aggressivt förlopp. Exempel på detta är ”giant prolaktinom” (≥ 4 cm i diameter) som ofta svarar bra på behandling med dopaminagonister 462. Drygt hälften av de aggressiva hypofystumörerna uppvisar ett aggressivt förlopp redan från diagnos, övriga beter sig till att börja med som ordinära hypofysadenom för att senare ändra karaktär. Tiden från diagnos till aggressivt förlopp varierar mycket. I en europeisk studie var den i genomsnitt 5,5 år 463.
När ska en aggressiv hypofystumör misstänkas?
- Tillväxt efter strålbehandling.
- Snabbt återfall/tillväxt av resttumör efter kirurgi.
- Invasiva kortikotrofa makroadenom särskilt hos män.
- Makro/giant prolaktinom som inte svarar på höga doser kabergolin, eller där ett initialt svar på kabergolin förloras.
- Somatotrofa invasiva makroadenom som tillväxer under behandling med somatostatinanaloger.
- Icke-hormonproducerande invasiva makroadenom som blir hormonproducerande, speciellt silent kortikotrofa tumörer som blir ACTH-insöndrande.
- Tumör med Ki-67 > 10 % och/eller många mitoser.
- Hög andel cellkärnor immunpositiva för p53.
- Tumörer med mutationer i TP53, ATRX respektive SF3B1.
Av de aggressiva tumörerna och karcinomen är de ACTH-producerande vanligast och utgör cirka 40 %. På PAD ses ofta en ökad proliferation (Ki-67-index > 3 %), ökat antal mitoser (> 2/10 synfält) och positiv färgning av p53 464.
Alla tumörer med förhöjda proliferationsmarkörer blir dock inte kliniskt aggressiva, omvänt har inte alla kliniskt aggressiva tumörer ett förhöjt Ki-67/mitotiskt index. I den största studien av aggressiva hypofystumörer/karcinom var Ki-67 < 3 % hos cirka 20 % av patienterna medan Ki-67 ≥ 10 % sågs hos 40 % av de aggressiva tumörerna respektive hos 60 % av karcinomen 99. Ett så högt index är ovanligt i tumörer utan ett aggressivt förlopp, cirka 3 % 465.
Mutationer i TP53- eller ATRX-generna förekommer framför allt hos de kortikotrofa tumörerna 91, medan mutationer i SF3B1 påvisats i en subgrupp av aggressiva laktotrofa tumörer 99101466.
Immunhistokemi av ATRX är en robust metod som i den kliniska rutinen kan användas som screening för ATRX-mutationer. Proteinet som ATRX genen kodar för produceras i normal hypofysvävnad och i icke-aggressiva hypofysadenom. Mutationer i ATRX-genen leder till ett ändrat protein eller avsaknad av detta och därmed en negativ immunfärgning. Avsaknad av färgning talande för mutation bör dock bekräftas med molekylär diagnostik 99. Beträffande p53 kan positiv immunhistokemi vara tecken på mutation i TP53-genen eftersom det icke-muterade, nativa proteinet snabbt bryts ner i cellen till skillnad från det muterade som kan påvisas. En viss färgning kan dock förekomma även av det nativa proteinet. På grund av metodproblem saknas riktlinjer för hur många celler som ska färgas positivt för att en mutation ska vara sannolik.
Ungefär 0,1–0,5 % av alla hypofystumörer sätter metastaser, oftast till centrala nervsystemet och/eller skelett och lever, men de kan även förekomma i lymfkörtlar, lungor och andra organ 463. Tiden från diagnos av hypofystumören till påvisad metastasering varierar kraftigt med en medeltid på cirka 7 år 463467. Tidigare var dödligheten hög, konventionella cytostatika hade klen effekt, och två tredjedelar avled inom 1 år efter diagnos 468. Efter introduktion av temozolomid, ett peroralt alkylerande cytostatikum, har prognosen blivit mer gynnsam. Median överlevnad efter karcinomdiagnos är numera 5,1 år 99469.
År 2018 publicerades europeiska riktlinjer för utredning och behandling av aggressiva hypofystumörer och karcinom 14. Nedanstående rekommendationer överensstämmer med de europeiska riktlinjerna, för detaljer hänvisas till dessa.
Utredning
Rekommendationer
- Diagnosen aggressiv hypofystumör bör övervägas när tumören uppvisar invasivt utseende på MRT och snabb tillväxt trots sedvanlig behandling med kirurgi, strålbehandling och läkemedel (ograderad).
- MRT bör användas för att utvärdera invasivitet och tillväxthastighet.
- Fullständig utvärdering av hormonaxlar bör genomföras.
- Fullständig syn- och ögonundersökning bör genomföras i samband med diagnos, oavsett storlek, med tanke på eventuell snabb tillväxt.
- Histopatologisk undersökning av tumören bör genomföras med avseende på markörer för hormoner, Ki-67, beräkning av antal mitoser och p53. Vid kortikotrofa makroadenom bör även ATRX undersökas.
- Hos patienter med aggressiva hypofystumörer och tecken till annan organpåverkan (symtom, avvikande blodprover eller radiologiska fynd) bör metastaser misstänkas och patienten utredas med DT torax-buk och MRT av hela kraniospinala axeln. Diskrepans mellan ökning av hypofystumörens storlek och stegring av hormonnivåer i blodet bör likaledes inge misstanke om metastasering (++).
Mot bakgrund av att tillståndet är mycket ovanligt, att avancerad diagnostik och behandling krävs samt att flera experimentella behandlingar är under utveckling, bör utredning och behandling ske på högspecialiserat sjukhus i samråd mellan endokrinolog, onkolog, neurokirurg och patolog (vårdnivå D).
Diagnoskod
Diagnoskoden för hypofyskarcinom är C75.1.
Behandling
Rekommendationer
- Behandling med läkemedel som sänker hormonnivåer bör ges i enlighet med vårdprogrammet för respektive diagnos (Cushings sjukdom, akromegali respektive prolaktinom).
- Patienter bör erbjudas behandling med temozolomid (++).
- Patienter som inte svarar på behandling med temozolomid bör erbjudas annan form av tumörbehandling. Det vetenskapliga underlaget är för litet för att rekommendera någon specifik regim, se europeiska riktlinjer 2018 (kommer uppdateras 2024, se text nedan).
- Behandlingen bör ges och följas upp vid ett högspecialiserat center (vårdnivå D).
Det vetenskapliga underlaget för behandling av aggressiva hypofystumörer och karcinom är litet och endast temozolomid har tillräckligt stora serier för att kunna utvärderas. Temozolomid har god penetrans genom blod-hjärn-barriären, och därmed effekt även på intracerebrala metastaser, samt en i sammanhanget gynnsam biverkningsprofil. Rekommenderad behandlingsregim är cykler av 150–200 mg/m2 under 5 dagar följt av uppehåll under 23 dagar. Cirka 40 % av tumörerna svarar på temozolomid. Utvärdering av behandlingssvar görs efter 3 månader. Vid utebliven effekt (se nedan) avslutas behandlingen. Optimal längd på behandlingen hos ”responders” är i nuläget inte fastställd. Eftersom effekten av andra cytostatika/läkemedel inte är lika stor kan fortsatt behandling med temozolomid övervägas så länge som hormonnivåer/tumörstorlek fortsätter att sjunka hos en patient som tolererar behandlingen väl.
Temozolomid givet dagligen under samtida strålbehandling (så kallat Stupp-protokoll) är rutin hos patienter med glioblastom och har prövats på ett litet antal fall med aggressiva hypofystumörer/karcinom. Effekten förefaller bättre jämfört med temozolomid som singelbehandling men erfarenheten av denna kombinationsbehandling är mycket begränsad och risken för biverkningar potentiellt högre varför detta protokoll inte kan rekommenderas som rutin 99.
Temozolomid tolereras i regel väl. De vanligaste biverkningarna är trötthet och illamående. Utslag är också relativt vanligt. Mera allvarliga biverkningar är benmärgspåverkan, speciellt trombocytopeni som kan vara långvarig, samt levertoxicitet. Leverfunktionen bör monitoreras regelbundet. Blodstatus inklusive neutrofiler ska kontrolleras inför varje ny cykel. Vid leukopeni kan behandlingen ofta fortsättas med reducerad dos. Patienter som får temozolomid och strålbehandling samtidigt och de som fått hög dos kortison längre tid (och patienter med Cushings sjukdom) är särskilt känsliga för opportunistisk Pneumocystis jirovecii-pneumoni, varför profylax med trimetoprim/sulfa kan övervägas, särskilt vid lymfocytopeni.
Ytterligare information om handläggning av temozolomid och andra cytostatikaregimer finns i Nationella regimbiblioteket.
Lågt immunhistokemiskt uttryck av DNA-reparationsproteinet MGMT (metyl-O6-guanin-transferas) är associerat med bättre svar på temozolomid 470, komplett remission har rapporterats endast hos fall där MGMT i tumören varit lågt 14. På grund av att bra behandlingsalternativ saknas, och att även vissa patienter med högt uttryck har haft nytta av temozolomid, rekommenderas i nuläget ett behandlingsförsök med temozolomid till alla patienter med aggressiva tumörer och karcinom.
Annan typ av behandling inkluderande konventionella cytostatika som singelbehandling eller i kombination med strålbehandling har oftast prövats på små patientmaterial. Immuncheckpointhämmare har hittills givits till 28 publicerade fall och främst haft god effekt på karcinom 471, medan effekter av tyrosinkinashämmare respektive everolimus har varit mycket begränsade. Bevacizumab och peptide receptor radionuclide therapy (PRRT) har båda medfört partiell regress respektive tumörstabilisering hos ett mindre antal patienter (se översiktsartikel 99 för detaljer).
En uppdatering av de europeiska riktlinjerna kommer att presenteras under 2024. Sannolikt kommer immuncheckpointhämmare att rekommenderas som andrahandsbehandling av karcinom.
Behandlingsutvärdering
Rekommendationer
- Behandlingseffekten av temozolomid bör utvärderas efter 3 behandlingscykler (MRT av hypofysen. Hormonnivåer analyseras hos patienter med hormoninsöndrande tumörer (++).Vid metastasering görs radiologisk utvärdering av dessa med lämplig metod.
- Vid radiologiska tecken till progredierande sjukdom efter 3 månaders temozolomidbehandling bör denna avslutas (++).
- Vid behandlingseffekt bör behandlingen fortsätta i minst 6 månader. Längre behandling bör övervägas vid fortsatt svar på behandlingen (+).
- Se europeiska riktlinjer.
Uppföljning
Rekommendationer
- Patienter med aggressiv hypofystumör eller karcinom bör följas på ett högspecialiserat center.
- MRT bör göras var 3–12:e månad, baserat på individuella ställningstaganden (+).
- Biokemisk uppföljning bör göras var 3–12:e månad, baserat på det kliniska förloppet (+).
- Fullständig syn- och ögonundersökning bör göras regelbundet och följas upp utifrån tumörens växtsätt och vid nytillkomna synsymtom.
- Se europeiska riktlinjer.