Behandling
Val av behandling
Rekommendationer
- Vid val av behandling av en hypofystumör bör hänsyn tas till symtom, tumörstorlek, tumörtyp, radiologisk tillväxt, endokrin funktion, patientens ålder, eventuella övriga sjukdomar samt patientens önskan.
Det finns flera olika behandlingsalternativ för patienter med hypofystumörer. Kirurgi är förstahandsalternativet för de flesta patienter med icke-hormonproducerande tumörer samt akromegali, Cushings sjukdom och TSH-producerande hypofysadenom. För majoriteten av patienter med prolaktinom är läkemedelsbehandling förstahandsalternativet. Det finns dock undantag från detta som diskuteras nedan, samt i Kapitel 10 NFPA – Non-Functioning Pituitary Adenoma, Kapitel 11 Prolaktinom, Kapitel 12 Akromegali, Kapitel 13 Cushings sjukdom och Kapitel 14 TSH-producerande hypofystumörer – TSHom.
Kirurgi
Indikationer för kirurgisk behandling
Rekommendationer
- Alla patienter med hormonproducerande hypofysadenom, med undantag av prolaktinom, bör erbjudas kirurgisk resektion som förstahandsbehandling (++) (vårdnivå C).
Patienter med symtomgivande hypersekretion av ACTH (Cushings sjukdom), GH (gigantism eller akromegali) eller TSH bör erbjudas kirurgisk resektion 505152. Operation av patienter med prolaktinom bör övervägas vid intolerans eller resistens mot dopaminagonister.
Rekommendationer
- Alla patienter med icke-hormonproducerande hypofysadenom med symtom bör erbjudas kirurgisk resektion (++) (vårdnivå C).
Patienter med symtomgivande påverkan på synbanor (synfältspåverkan och/eller visuspåverkan) eller annan neurologisk påverkan orsakad av hypofysadenom bör erbjudas kirurgisk resektion.
Rekommendationer
- Patienter med icke-hormonproducerande hypofysadenom utan synsymtom eller andra neurologiska symtom kan erbjudas operation vid en samlad bedömning av adenomets storlek, radiologisk tillväxt och endokrin funktion, samt patientens ålder och önskan.
Noggrann preoperativ information till patienten om ingreppets art, förväntat resultat samt komplikationsrisker är nödvändigt för att möjliggöra patientens deltagande i behandlingsbeslutet.
Återhämtning av funktion i hypofysen förekommer hos cirka 30 % av opererade patienter 53. Samtidigt innebär operationen i sig en risk på 2–15 % att ny hypofyssvikt uppkommer 5455. Hormonbrist utgör därför oftast inte en operationsindikation, men individanpassad bedömning rekommenderas.
Huvudvärk förekommer hos patienter med hypofysadenom men det är oftast svårt att förutsäga om patienten blir av med huvudvärken med hjälp av kirurgi 56.
Vid beslut om konservativ behandling bör patienten följas upp och diskuteras vid multidisciplinär konferens.
Val av kirurgisk approach och teknik
Rekommendationer
- Kirurgisk resektion av hypofysadenom bör ske transsfenoidalt när så är möjligt. Transkraniell operation är endast aktuell när tumören har sin huvudsakliga utbredning lateralt om karotiderna eller ovan synnerverna och synnervskorsningen.
Transsfenoidal kirurgi är förstahandsval vid operativ behandling av hypofysadenom och används idag i > 95 % av fallen 57. Vid stora och exofytiskt växande adenom, som inte går att komma åt med transsfenoidal approach, rekommenderas transkraniell operation.
Rekommendationer
- I de fall man beslutat om transsfenoidal resektion av hypofysadenom, kan endoskopisk eller mikroskopisk teknik användas.
Transsfenoidal operation kan utföras med mikroskopisk eller endoskopisk teknik. Det finns inget underlag för att rekommendera någon av teknikerna före den andra och valet baseras på lokala traditioner och kirurgens erfarenhet 5859.
Perioperativt omhändertagande
Rekommendationer
- Patienter med Cushings sjukdom som ska opereras för hypofysadenom bör få trombosprofylax (++).
Patienter med Cushings sjukdom har ökad risk för att få djup ventrombos och lungemboli i samband med kirurgi. Den ökade risken gör att dessa patienter bör få trombosprofylax 60. Se även Kapitel 13 Cushings sjukdom.
Övriga patientkategorier med hypofysadenom har inte ökad risk för trombos. Trombosprofylax för dessa patienter får individanpassas bland annat beroende på hur snabbt de kan mobiliseras efter operation och om det finns några eventuella riskfaktorer.
När det gäller antibiotikaprofylax vid transsfenoidal kirurgi är det nationell konsensus att ge cefuroxim. Detta rekommenderas också i Svenska Infektionsläkarföreningens vårdprogram (2020) men är baserat på retrospektiva mindre serier samt fallrapporter. Randomiserade studier saknas 61.
För utredning och behandling av perioperativ hypofyssvikt, SIADH och diabetes insipidus samt perioperativ kortisonbehandling, se Kapitel 20 Hypofyssvikt.
Postoperativt omhändertagande
Rekommendationer
- För att minska risken för likvorläckage bör patienten instrueras att undvika valsalva-manöver och tunga lyft fyra veckor efter operation (+).
- Återinsättning av blodförtunnande medicin efter operation bör individanpassas bland annat baserat på viken operationsteknik som har använts, eventuella komplikationer, indikationer för den blodförtunnande behandlingen och typ av preparat.
Patienter som opererats transsfenoidalt bör undvika manövrer som ger ökat intrakraniellt tryck efter operationen eftersom det kan öka risken för likvorläckage. Patienterna ska exempelvis undvika valsalva-manöver och tunga lyft. De ska också instrueras att nysa med öppen mun och inte kväva eventuella nysningar 62. Patienterna kan också ordineras att undvika att snyta sig 4–6 veckor postoperativt.
Efter transsfenoidal operation kan patienter också ordineras att skölja näsan med koksaltlösning för återfuktningen efter att slemhinnan har manipulerats under operationen. Sköljningen kan också bidra till att sårskorpor sköljs bort. Användande av en näsoljesprej kan också vara av värde för att undvika torrhet i nässlemhinnan postoperativt.
Hur länge patienten ska vara sjukskriven efter operation bör individanpassas, bland annat baserat på vilken operationsteknik som har använts, eventuella komplikationer och vilken typ av arbete patienten har. Vid komplikationsfri operation med transsfenoidal teknik blir ofta sjukskrivningslängden 2–6 veckor.
I de flesta fall återinsätts blodförtunnande medicinering 1–2 veckor postoperativt.
Komplikationer efter kirurgi
Rekommendationer
- Vid misstanke om likvorläckage via näsa eller svalg efter ett transsfenoidalt ingrepp bör utredning initieras skyndsamt och kontakt tas snarast med den neurokirurgiska klinik där operationen utförts.
Komplikationer efter transsfenoidal kirurgi av hypofysadenom kan förekomma men är inte vanligt. Mindre än 5 % av patienterna får läckage av cerebrospinalvätska, meningit, kärlskada, behandlingskrävande näsblödning, bestående diabetes insipidus eller försämrad synfunktion 53. Kontakta den neurokirurgiska klinik där operationen utförts vid misstanke om att en patient fått komplikationer efter genomgången kirurgi.
En utredning för att ta reda på om det rör sig om likvorläckage innefattar att analysera vätskan och leta efter beta-trace-protein eller beta-2-transferrin 6364. Glukosstickor, som Glucostix, har låg sensitivitet och specificitet för att upptäcka cerebrospinalvätska och rekommenderas inte 65. DT hjärna med särskild frågeställning kan utföras som led i utredningen av misstänkt likvorläckage.
Strålbehandling
Strålbehandling av hypofystumörer
Indikation för strålbehandling
Rekommendation
Strålbehandling bör övervägas hos patienter med;
- Symtomgivande hypofystumör som på grund av samsjuklighet inte bedöms vara operabla eller inte önskar operation.
- Tumörrest som ökar i storlek efter operation och där lokalisationen försvårar ytterligare kirurgi, speciellt om ökad växt hotar syn eller andra kranialnervers funktion.
- Hormonproducerande hypofystumör där hypofysoperation och/eller medicinsk behandling inte har lett till biokemisk kontroll.
Strålbehandling kan bli aktuell hos patienter med invasiv tumör med snabb tillväxt efter operation och/eller när PAD indikerar hög proliferation med högt Ki-67, mitostal och/eller extensiv p53 färgning.
Behov för strålbehandling av hypofysadenom hos barn är mycket ovanligt och ska alltid diskuteras i ett multidisciplinärt forum med strålonkologer med speciell utbildning i barnstrålbehandling.
Indikationen för strålbehandling och val av strålbehandlingsmodalitet diskuteras lämpligtvis på MDK inklusive de sjukvårdsregionala MDK med strålkunnig onkolog närvarande.
Strålbehandling används idag primärt som ett alternativ efter medicinsk behandling eller kirurgi. Indikationerna kan vara subtotal kirurgi, vid progress, och där lokalisationen försvårar ytterligare kirurgi (t.ex. invasion av skallbas, para- eller suprasellär växt med risk för permanenta nerv- eller kärlskador). Strålbehandling kan också vara ett alternativ för patienter som på grund av samsjuklighet inte bedöms vara operabla eller inte önskar operation. Vid stora tumörer som redan på förhand anses omöjliga att radikaloperera kan man också på MDK diskutera möjligheten att utföra debulking med primär avlastning av synnerver/chiasma. Detta för att minska risken för synpåverkan vid ytterligare tillväxt, underlätta strålbehandlingen och avlasta temporär svullnad under strålbehandlingen. Effekten av strålterapi är oftast långsam (kan jämföras med den långsamma adenomväxten) och månaderna efter avslutad behandling kan man också eventuellt se svullnad av det bestrålade området som en temporär strålreaktion.
Önskad effekt av strålbehandling
- Reduktion av tumörstorlek och/eller växthämning med syfte at minska eller förhindra tryck på närliggande strukturer, framför allt synnerver
- Reduktion eller upphävande av hormonsekretion
Resultat av strålbehandling
I stora retrospektiva studier rapporteras en lokal kontroll på 90–95 % vid 5–10 års uppföljning och 50–60 % normalisering av hormonnivåer vid secernerande tumörer 65. Det ska noteras att det saknas randomiserade studier som jämför de olika strålteknikerna, och många studier baseras på många års uppföljning där den använda tekniken idag är helt obsolet 67. Utöver detta används olika endpoints i studierna. Vidare varierar val av strålteknik, stråldoser, timing av strålbehandlingen i sjukdomsförloppet, samt tumörstorlek i hög grad. Eventuell förekomst av sen toxicitet från behandlingarna blir därför också svår att jämföra.
Tidpunkt för strålbehandling
Där finns inga klara riktlinjer för vad som är den optimala tidpunkten för strålbehandling. Retrospektiva studier har inte visat någon skillnad i tumörkontroll eller toxicitet för patienter som antingen får strålbehandling direkt postoperativt eller vid återfall eller progress 6869. Indikationen för tidig strålbehandling istället för konservativ handläggning med primär observation är snabb tillväxt av invasiv tumörrest samt högt mitostal och Ki67 och/eller extensiv p53 färgning. Var god se även Kapitel 17 Aggressiva hypofystumörer och hypofyskarcinom.
Om patienten i förväg är helt hypofysinsufficient kan detta också bidra till beslut om strålbehandling eftersom man inte behöver bekymra sig om denna vanliga biverkning av strålbehandling.
Strålbehandlingsteknik
Rekommendation
Val av strålbehandlingsteknik bör styras utifrån hypofystumörens storlek, avstånd till synnerver, övriga kranialnerver och hjärnstam, samt tillgänglighet.
Idag finns det flera avancerade metoder att välja bland för att behandla hypofystumörer 70. Dagens strålbehandlingstekniker har högre konformitet som tillåter koncentration av stråldosen till tumören, medan kringliggande vävnader sparas i högre grad än med äldre teknik. Vidare bygger dagens behandlingar på betydligt bättre radiologiskt underlag (högupplösta MR/DT-bilder), vilket ytterligare förbättrar precisionen. Med stereotaktisk teknik (patienten immobiliserad i stereotaktisk ram eller motsvarande) kan man ge hög dos i engångsbehandling, vilket kan vara att föredra, och några studier indikerar en något snabbare insättande antihormonell effekt vilket kan vara önskvärt hos en del patienter. Vid större tumörer och närhet till känsliga strukturer ges fraktionerad strålbehandling under 5–6 veckors tid.
Det finns inga randomiserade studier som jämför modaliteterna, förmodligen mest mot bakgrund av att man väljer behandling beroende på tillgång till teknik och selektion av patienter.
Förslag på val av strålbehandlingstekniker:
- Liten tumör (<2–3 cm) utan involvering av synbanor, hjärnstam, andra kranialnerver:
Singelfraktion med stereotaktisk teknik (gammakniv, cyberknife, linacc). - Liten tumör (<3 cm) och med närhet till synbanor, hjärnstam, andra kranialnerver:
Hypofraktionerad (3–5 fraktioner) stereotaktisk teknik (gammakniv, cyberknife, linacc) Alternativt konventionell fraktionering. - Större tumörer (>3 cm):
Konventionell fraktionering (25–30 behandlingar) med modern fotonteknik alternativt protonterapi. Protonterapi kan hos vissa patienter ge fördelar när det gäller doser till riskorgan och hjärnvävnad.
Protoner ger möjlighet att signifikant reducera stråldosen i frisk vävnad. Protonstrålbehandling bör därför övervägas vid de större tumörerna för att minska dosen i hjärnan, temporalloberna och hippocampus. Speciellt gäller detta barn, yngre patienter och patienter med mutationer som ökar risk för sekundär cancer.
Stråldos
Rekommendation
Valet av stråldos bör styras utifrån hypofystumörens storlek, eventuell hormonproduktion samt avstånd till synnerver, övriga kranialnerver och hjärnstam.
Konventionell fraktionering:
Vid icke-hormonproducerande tumörer och med konventionell fraktionering rekommenderas 1,8 Gy/fraktion till 45,0–50,4 Gy (den högre dosnivån vid större tumörer).
Vid hormonproducerande tumörer rekommenderas 1,8 Gy/fraktion till 54 Gy. Eventuell dosreduktion bör övervägas vid påverkan av synen innan uppstart av strålbehandling.
Hur stor marginal man vill lägga från adenomet (GTV (Gross Tumour Volume) = tumör) till CTV (Clinical Target Volume = GTV + subklinisk sjukdom) är beroende av hur väldefinierat adenomet är och eventuell invasion av sinus cavernosus. Vanligtvis används 2–5 mm vid konventionell fraktionering. Sinus cavernosus inkluderas vid invasion. CTV korrigeras för anatomiska barriärer.
Vid atypi kan man överväga att öka slutdosen till 54–60 Gy, dock saknas evidens för optimal dosnivå på grund av låg incidens. Marginal till CTV 5–10 mm som korrigeras för anatomiska barriärer.
Stereotaktisk fraktionering (singelfraktion):
Vid singelfraktionsbehandling ges vanligen 16 Gy, doserat till tumörens periferi för icke hormonproducerande tumörer.
Vid de hormonproducerande tumörerna rekommenderas 20–25 Gy till tumörens periferi.
Stereotaktisk hypofraktionerad behandling:
För icke hormonproducerande tumörer 21 Gy i 3 fraktioner (med en veckas intervall) eller 25 Gy i 5 fraktioner.
I övrigt se översikten av Minniti et al 2018 71 och Loeffler et al. 2011 67.
Resultat av strålbehandling för olika tumörtyper:
Se Kapitel 10 NFPA – Non-Functioning Pituitary Adenoma, Kapitel 11 Prolaktinom, Kapitel 12 Akromegali, Kapitel 13 Cushings sjukdom och Kapitel 15 Kraniofaryngiom.
Uppehåll av antihormonell behandling under strålbehandlingen
Rekommendation
Om en patient med hormonproducerande hypofysadenom kan klara sig utan antihormonell behandling bör uppehåll göras med denna under 1–2 månader före till 1 månad efter avslutad strålbehandling.
Några studier pekar på att det är större chans för biokemisk remission om patienten pausar sin antihormonella behandling en viss tid före, under och kort efter behandlingen 727374757677.
Eventuell paus med antihormonell behandling bör alltid diskuteras med patientens ansvariga endokrinolog.
Biverkningar av strålbehandling
De vanligaste biverkningarna på kort sikt (under och månaderna efter avslutad behandling) är trötthet, lätt hudrodnad, huvudvärk och en risk för temporärt håravfall. På längre sikt (månader-flera år-livslångt) bör patienterna kontrolleras mot bakgrund av strålbehandlingen för
- progredierande hypofysinsufficiens
- optikusneuropati (speciellt vid samsjuklighet såsom diabetes, hypertension och hos rökare) 67.
Hypofysinsufficiens ses hos 20–30 % av patienterna 5 år efter avslutad strålbehandling och prevalensen ökar ytterligare med tid. Risk för synnervsskada rapporteras hos 1–5 % av patienterna vid konventionellt använda doser. Efter strålbehandling kan det även finnas en risk för neurokognitiv påverkan vilket man bör vara uppmärksam på vid långtidsuppföljning.
I den största studien för evaluering av risk för sekundära tumörer efter strålbehandling av hypofystumörer var risken för att utveckla maligna hjärntumörer 3,3 [95 % CI 1,06–10,6] och för meningiom 4,1 (95 % CI, 1,5–10,9) gånger högre jämfört med patienter som endast opererats 78. Risken var åldersberoende, och patienter som hade fått strålbehandling före trettioårsåldern hade en 14 (2,7–73) och 7,7 (2,4–24) gånger högre risk att senare utveckla maligna hjärntumörer respektive meningiom. Andra studier har rapporterat en kumulativ risk på 1,9 % vid uppföljning efter 20 år 7980. Incidensen av stroke har i en nyligen publicerad artikel inte pekat på ökad risk efter strålbehandling 81.
Generellt är riskerna för långtidsbiverkningar små om man använder modern mer konform strålteknik och håller de dosrestriktioner som finns. Också dosen till hypofysstjälk (med blodkärl till hypofysen) och hypothalamus bör beaktas. Där ser det heller inte ut att finnas någon signifikant skillnad i biverkningsförekomst mellan stereotaktisk teknik och fraktionerad teknik.
Uppföljning efter avslutad strålbehandling
Första MR rekommenderas 6–12 månader efter avslutad behandling om inte patienten har tecken på oönskade biverkningar (synpåverkan, persisterande huvudvärk, annan neuropati). Därefter rekommenderas årlig MR inklusive hormonstatus och klinisk undersökning för eventuell neurologisk påverkan. Atypi hos tumören föranleder tätare kontroller. Efter 5 år kan kontrollintervallet eventuellt förlängas men man ska vara uppmärksam på att både önskad behandlingseffekt och biverkningar, inkl hypofysinsufficiens kan visa sig först efter 5–10 år.
Rebestrålning av hypofysadenom
Hos enstaka patienter kan rebestrålning av hypofysadenom övervägas, speciellt där strålområdet har varit mycket begränsat. Patienterna bör alltid diskuteras på MDK, också för att diskutera andra behandlingsmöjligheter. Högsta möjliga konformitet bör eftersträvas för att bevara synfunktionen.
Strålbehandling av kraniofaryngiom
Indikation för strålbehandling
Se avsnitt 15.5.2 Strålbehandling av kraniofaryngiom.
Strålbehandlingsteknik
Liksom vid hypofysadenom kan strålbehandling ges med konventionell teknik (3D konform, VMAT) eller protonterapi. Protonterapi kan göra det möjligt att i ännu högre grad ge en konform behandling till de större tumörerna och reducera dosen i den omkringliggande vävnaden. Genom att jämföra dosplaner kan man bedöma vilka patienter som är lämpliga för protonbehandling.
Stereotaktisk teknik kan i vissa tillfällen vara ett bra alternativ, till exempel vid mindre residualtumör eller vid små recidiv (<3 cm) och med avstånd till chiasma eller synnerver >3 mm. Singel- eller hypofraktionerad behandling kan väljas på samma sätt som vid hypofysadenom.
Kraniofaryngiom innehåller ofta en cystisk komponent som kan öka i storlek under strålbehandlingen, varför regelbundna DT/MR rekommenderas under strålperioden. Det är också något man ska vara uppmärksam på under månaderna närmast efter avslutad behandling.
Stråldoser
Vid konventionell fraktionering rekommenderas 1,8->54 Gy (30 behandlingar) där det vid nedsatt syn och påverkan på synnerver/chiasma går att välja en lägre slutdos på 50–52 Gy 82.
Kraniofaryngiom är ofta välavgränsade, och 5 mm marginal från GTV till CTV är oftast tillräckligt.
Vid stereotaktisk behandling med singelfraktion rekommenderas 12–15 Gy, med samma riktlinjer för säkerhetsavstånd till känsliga strukturer som vid hypofysadenom 83.
Interstitiell/intrakavitär behandling
Hos enstaka patienter med huvudsakligen cystisk tumör kan intrakavitär behandling vara ett alternativ. Behandling med till exempel Yttrium-90, kan leda till destruktion av det sekretoriska epitelet, eliminering av vätskeproduktion och skrumpning av cystan. Räckvidden för beta-partiklarna och eventuell gammastrålning kan dock ge bekymmer med närliggande riskorgan. Andra lokala behandlingsalternativ är bleomycin eller interferon alfa 84.
Förväntad effekt av strålbehandling
7.3.2.6 Biverkningar efter strålbehandling av kraniofaryngiom
Som vid all annan strålbehandling mot hjärnan kan patienterna akut och subakut (<3 månader) uppleva trötthet, huderytem, tillfälligt håravfall motsvarande strålfälten, huvudvärk och illamående.
På längre sikt utvecklar kraniofaryngiompatienter en hel del signifikant sjuklighet inte bara mot bakgrund av strålbehandlingen, men också på grund av tumörens lokalisation och kirurgisk resektion 84. Strålbehandling i sig kan bidra till nedsatt neurokognitiv funktion, hormonell insufficiens, hypothalamisk övervikt, och risk för synnedsättning, speciellt hos de patienter som har påverkad syn innan behandlingen.
Remitteringsvägar för strålbehandling
Indikation för strålbehandling bör alltid diskuteras på en multidisciplinär konferens med en strålkunnig onkolog närvarande. Onkologen kan guida vidare när det gäller val av strålmodalitet och remissvägar.
Linacc-baserad fotonstrålbehandling utförs på 17 onkologkliniker i Sverige, där ett mindre antal kliniker också kan erbjuda stereotaktisk behandling med enkelfraktionsbehandling. Patienter kan remitteras direkt till den närmast belägna onkologkliniken för bedömning och behandling.
Gammaknivsenheten i Stockholm erbjuder gammaknivsbehandling till patienter i hela landet. Remisser skickas till neurokirurgiska kliniken på Karolinska universitetssjukhuset.
Protonterapi i Sverige erbjuds vid den nationella protonkliniken i Uppsala, Skandionkliniken. Skandionkliniken tar inte emot direkta remisser utan patienterna ska remitteras till en av de sju onkologiska universitetsklinikerna i Sverige (Umeå, Uppsala, Stockholm, Örebro, Linköping, Göteborg och Lund) som gör den förberedande bedömningen av patienterna.
Behandling med Yttrium-90 kan ges vid Neurokirurgiska kliniken Universitetssjukhuset i Linköping, dit remisser kan skickas.
Läkemedelsbehandling
Det finns effektiv läkemedelsbehandling för samtliga hormonproducerande hypofysadenom. Läkemedelsbehandling är således förstahandsbehandling för patienter med prolaktinom. Andra typer av hormonproducerande tumörer behandlas oftast primärt kirurgiskt, men läkemedelsbehandling kan vara ett viktigt behandlingsalternativ där operation eller reoperation inte anses vara lämpliga. För detaljer se Kapitel 11 Prolaktinom, Kapitel 12 Akromegali, Kapitel 13 Cushings sjukdom och Kapitel 14 TSH-producerande hypofystumörer – TSHom.