Hypofysit
Bakgrund och orsaker
Hypofysit är en samlad diagnos för inflammatoriska sjukdomar i hypofysen. Vanligen klassificeras tillståndet i primära (isolerade) och sekundära former (del av systemsjukdom). Hypofysit är oavsett genes mycket ovanligt men kan orsaka symtomgivande hypofysförstoring och hormonbrister inklusive diabetes insipidus.
Den primära hypofysiten har en incidens på en per nio miljoner per år 479480. Den vanligaste formen av primär hypofysit (cirka 70 %) är autoimmun lymfocytär hypofysit som drabbar framför allt kvinnor (2–4:1) i fertil ålder, ofta i slutet av en graviditet eller under postpartumperioden. En koppling finns till andra autoimmuna sjukdomar 481482. Andra mer ovanliga former av primär hypofysit är den granulomatösa (ca 20 %), xantomatösa (ca 3 %) och nekrotiserande hypofysiten 479480481. Isolerad IgG4-relaterad hypofysit har också beskrivits.
Sekundär hypofysit kan uppstå runt processer i sella som tumörer och Rathkes cystor, eller utgöra en del av en systemsjukdom (sarkoidos, granulomatoser, histiocytos, IgG4-relaterad), malignitet eller infektion.
Det senaste decenniet har hypofysit sekundärt till immunterapi mot cancer seglat upp som den absolut dominerade orsaken till hypofysit. Tusentals patienter i Sverige erhåller onkologisk immunterapi årligen och hypofysit har setts som biverkan hos så mycket som 17 % av patienterna 483. Vid behandling med immuncheckpointhämmare föreligger störst risk för hypofysit vid kombinationsbehandling med CTLA-4-hämmare och PD-1-hämmare. Singelbehandling med CTLA-4-hämmare orsakar hypofysit i större utsträckning än enbart PD-1/PD-L1-hämmare 484. Vid immunterapi-inducerad hypofysit ses till skillnad från vid lymfocytär hypofysit en manlig dominans 4:1 och genomsnittsåldern är klar högre (~ 60 år). Immunterapi-inducerad hypofysit kan uppstå när som helst under behandlingen men även efter dess avslut. Genomsnittlig tid till insjuknande är 10 veckor vid behandling med CTLA-4-hämmare och 27 veckor vid behandling med PD-1/PD-L1 485.
Symtom och kliniska fynd
Symtom och kliniska tecken på hypofysit är relaterade till hypofysförstoring (huvudvärk och synstörningar), hypofyssvikt och/eller diabetes insipidus. Bedömning av synskärpa och synfält, ögonmotorik och eventuell ptos är viktigt. Ungefär hälften av patienterna med primär hypofysit rapporterar huvudvärk och 10–30 % har en synstörning orsakad av hypofysförstoring 481. Immunterapi‑inducerad hypofysit ger däremot sällan upphov till symtomgivande hypofysförstoring.
Anamnes och klinisk undersökning bör inriktas på att fånga symtom och tecken som talar för kortisolsvikt vilket bör medföra snabbt insättande av behandling. Sekundär kortisolsvikt är vanligt vid immunterapi-inducerad hypofysit. Vid behandling med PD-1-hämmare är ACTH-svikten oftast isolerad medan CTLA-4-hämmare ofta ger påverkan på fler hormonaxlar. Hypofyssvikt i kombination med diabetes insipidus är ovanligt vid hypofysadenom och kan tala för hypofysit 481. Diabetes insipidus ses däremot mycket sällan vid immunterapi-inducerad hypofysit.
Tumörer som uttrycker Pit-1 eller proopiomelanokortin/ACTH kan orsaka produktion av autoantikroppar riktade mot Pit-1 eller ACTH och resultera i en paramalign hypofysit. Pit-1-hypofysit har setts framför allt vid tymom och lymfom (brist på GH, prolaktin och TSH). Isolerad ACTH-svikt har setts vid ventrikelcancer, lymfom och storcelligt neuroendokrint karcinom. Hypofyshormonbristen kan föregå cancerdiagnosen med några år och är som regel irreversibel 479 481.
Ärftlighet
Autoimmun lymfocytär hypofysit kan vara associerat med andra autoimmuna sjukdomar där tyreoideasjukdomar är mest frekvent förekommande 480481486.
Utredning
Biokemi
Rekommendationer
- Patienter med klinisk samt radiologisk misstanke om hypofysit bör utredas biokemiskt avseende eventuell hypofyssvikt. Särskilt bör kortisolbrist övervägas med snabbt inledd ersättningsbehandling vid behov.
- Den hormonella utredningen av patienter med hypofysit är densamma som för icke-hormonproducerande hypofysadenom (se Kapitel 10 NFPA – Non-Functioning Pituitary Adenoma).
Snabb biokemisk provtagning inkluderar blodstatus, elektrolyter, njurfunktion, leverprover och hypofysprover, framför allt S/P-kortisol. Prov skickas även för analys av ACTH.
Det finns inga ackrediterade autoantikroppsanalyser att tillgå i diagnostiken av de autoimmuna inklusive immunterapi-relaterade formerna av hypofysit.
Annan differentialdiagnostisk provtagning är aktuell om inte hypofysiten diagnostiserats under pågående immunterapi eller i samband med graviditet, och utformas då gärna i samråd med berörd specialitet, t.ex. reumatolog, neurolog, onkolog eller infektionsläkare beroende på vilken typ av hypofysit som misstänks.
Ögonstatus och synundersökning
Rekommendationer
- En fullständig syn- och ögonundersökning, inklusive synskärpa och synfält, bör göras i samband med diagnos av en hypofysit som radiologiskt når upp till chiasma.
Neurooftalmologiska tecken på hypofysit kan vara hastig synförsämring, utveckling av synfältsdefekter och ögonrörelsepåverkan, vanligast oculomotoriuspares.
Radiologi
Rekommendationer
- MRT av hypotalamus-hypofysområdet bör göras vid misstanke om hypofysit. Använd lämpligen samma MRT-protokoll som för utredning av hypofysadenom.
Med MRT karaktäriseras förekomst och utbredning av hypofysiten.
De vanligaste radiologiska fynden vid hypofysit är normal eller lätt heterogen signalintensitet i en mild–måttligt förstorad hypofys på T1-viktade sekvenser utan kontrast och en möjlig signalförlust i den normalt högsignalerande neurohypofysen; homogen till heterogen uppladdning på kontrastförstärkt T1-viktad sekvens där områden med dålig kontrastladdning ofta visar låg T2-signal; dural kontrastuppladdning i anslutning till hypofysen och kontrastuppladdning i en förtjockad och icke-devierad hypofysstjälk 487488489. ”Parasellar dark T2 signal sign” har beskrivits 490491. Under behandling och i ett senare skede minskar hypofysstorleken – om uttalat kan MRT uppvisa en bild som vid empty sella. Ett normalfynd vid MRT-undersökning utesluter inte hypofysit. Vid immunterapi-relaterad hypofysit kan andra orsaker till hypofyssvikt som metastas ofta uteslutas.
Patologi
Histopatologisk undersökning är fortsatt ”gold standard” för att bekräfta diagnosen hypofysit.
Autoimmun lymfocytär hypofysit karakteriseras av riklig förekomst av polyklonala reaktiva T-lymfocyter oftast blandat med plasmaceller i hypofysvävnaden. Immunhistokemi identifierar CD3-positiva T-lymfocyter, CD8-positiva cytotoxiska T-celler och i mindre grad CD20-positiva B-celler och CD138-positiva plasmaceller 492. Immunhistokemi kan i vissa fall behövas för att bekräfta polyklonal karaktär av lymfocytiska infiltrat 493.
Även immunterapi-inducerad hypofysit karakteriseras av lymfocytinfiltrat i hypofys i djurmodeller, men rapporter om histologiska förändringar hos patienter saknas 494495.
Isolerad primär granulomatös hypofysit är mycket ovanlig och av oklar patogenes 496. Granulombildning i sella kan ses reaktivt till t.ex. rupturerad Rathkes cysta eller vissa infektiösa agenser. Generaliserad utredning rekommenderas för att utesluta systemiska granulomatösa sjukdomar 493497.
Xantomatös hypofysit är en mycket ovanlig och kontroversiell kategori som karakteriseras av förekomst av histiocyter och ”skummakrofager” som innehåller kolesterol i kombination med andra inflammatoriska celler. Xantomatös hypofysit kan ses isolerad eller i kombination med granulom. Den har sällan rapporterats sekundärt till rupturerad Rathkes cysta eller hypofystumörer. Generaliserad utredning rekommenderas för att utesluta systemiska histiocytära sjukdomar 498499.
IgG4-relaterad hypofysit är ovanlig och visar likartade histologiska förändringar som i andra organ drabbade av IgG4-relaterad sjukdom 500501. Den kan förekomma reaktivt till andra patologiska processer, t.ex. Rathkes cysta 502, men primär IgG4-hypofysit utan andra kända orsaksfaktorer har också beskrivits. Både isolerad IgG4-hypofysit och IgG4-hypofysit som del av generaliserad IgG4-sjukdom har rapporterats 500501. Som i andra organ karakteriseras IgG4-relaterad hypofysit av riklig förekomst av CD138-positiva plasmaceller där en signifikant andel representerar IgG4-positiva celler i kombination med fibros av storiform typ och i vissa fall obliterativ vaskulit. De senaste internationella riktlinjerna för diagnostik av IgG4- relaterad sjukdom definierar inte diagnostiska kriterier för IgG4-hypofysit 503. Leporati et al. föreslog 10 IgG4-positiva celler per 1 HPF (high power field) som diagnostiskt kriterium 504. Ratio mellan IgG4-celler och alla IgG-celler bör vara minst 40 % i likhet med kriterier som gäller för andra organ. CD138-immunfärgning föredras framför IgG-färgning för att kvantifiera förekomst av plasmaceller i preparatet 503.
Sparsamt och fragmenterat operativt material eller fibros i sena faser av olika hypofysiter kan försvåra histopatologisk diagnostik.
Multidisciplinärt samarbete mellan patologer, radiologer, endokrinologer och reumatologer ökar diagnostisk säkerhet och rekommenderas vid alla misstänkta fall av hypofysit.
Diagnoskod
Det finns ingen specifik diagnoskod för hypofysit varför E23.6 (andra specificerade rubbningar i hypofysen) som regel används.
Behandling
Rekommendationer
- Vid välgrundad klinisk misstanke om hypofysit och sekundär binjurebarkssvikt bör hydrokortison ges innan svar på laboratorieprover och radiologi. Hydrokortison ges intravenöst vid hemodynamisk eller medvetandemässig påverkan.
- Det finns inga tydliga bevis för att högdos glukokortikoider är till nytta vid behandling av hypofysit förutom vid synpåverkan.
Behandling av hypofysit är inriktad på hormonersättning och symtombehandling.
Läkemedelsbehandling
Ersättningsbehandling
Hypofysit är ett potentiellt akut medicinskt tillstånd. Överväg tidigt tillförsel av hydrokortison vid klinisk misstanke. Vid hemodynamisk eller medvetandemässig påverkan bör hydrokortison ges intravenöst (100 mg), efter att akuta laboratorieprover tagits. Tillståndet är dock oftast mindre allvarligt, utan allmänpåverkan eller hemodynamisk instabilitet.
TSH-svikt (lågt/lågnormalt fT4) bör ersättas efter det att kortisolbrist uteslutits eller hydrokortisonbehandling etablerats. Kvarstår gonadotropinsvikt några månader efter diagnosen med hypofysit bör ersättningsbehandling övervägas. GH-behandling är kontraindicerat hos personer med aktiv cancersjukdom. Vid diabetes insipidus ges desmopressin.
I ett fåtal fall ses hyperprolaktinemi i akutskedet. Dopaminagonist kan övervägas att användas för symtomlättnad (galaktorré, hypogonadism) 480482.
Symtombehandling med högdos glukokortikoider
Högdos glukokortikoider kan ha en avsvällande effekt vid hypofysförstoring och bör därför övervägas vid synpåverkan eller kraftig behandlingsrefraktär huvudvärk, men ökar inte sannolikheten att hypofysfunktioner normaliseras. Vid behandling rekommenderas 1 mg/kg/dag prednisolon initialt som trappas ner under veckor–månader utifrån kliniskt svar 479. Föreligger ingen hypofysförstoring rekommenderas inte högdos glukokortikoidbehandling.
Kirurgi
Biopsi av hypofysen kan fastställa diagnosen men utförs enbart i undantagsfall.
Stor symtomgivande hypofysit (synpåverkan, kraftig huvudvärk) som inte svarar på behandling med högdos glukokortikoider kan bli föremål för kirurgi enligt samma principer som för icke-hormonproducerande hypofysadenom.
Strålningsbehandling
Det är som regel inte aktuellt med strålbehandling vid hypofysit.
Uppföljning
Patienter med hypofysit bör ha uppföljning av endokrinolog.
Vid immunterapi-inducerad hypofysit är det mycket ovanligt att ACTH-svikten återhämtar sig men inte sällan ses en återhämtning av TSH- och gonadotropinfunktionen.
Att en patient med immunterapi drabbas av en hypofysit behöver inte betyda att immunterapin måste avslutas, tvärtemot. Att avsluta immunterapin ökar inte chanserna att hypofyshormonfunktionen förbättras. Binjurebarkskris och hypofysförstoring med synpåverkan kan dock vara anledning till att ett uppehåll i immunterapin behöver göras.
Graviditet
Rekommendationer
- Spontan lymfocytär hypofysit bör misstänkas om brist på hypofyshormon uppträder i slutet av graviditet eller under postpartumperioden utan att en stor blödning/hypotension har konstaterats under förlossningen.
- Vid svår huvudvärk eller synpåverkan rekommenderas behandling med högdos glukokortikoider.
Spontan lymfocytär hypofysit har högre incidens under graviditet och postpartumperioden, mest frekvent förekommande i tredje trimestern. Den kan presenteras som huvudvärk eller synpåverkan sekundärt till masseffekt. Synpåverkan ses framför allt under graviditet och i mindre utsträckning i postpartumperioden. Funktionen i hypofysens framlob påverkas vanligen, diabetes insipidus är mindre vanligt 481486. Kortisolaxeln är den hypofysaxel som oftast påverkas. Patienten kan få svårt att amma postpartum på grund av otillräcklig laktation 486.
Vid svår huvudvärk eller masseffekt rekommenderas högdos glukokortikoider 480481486505. Det finns ingen konsensus avseende doser och längd på behandlingstiden med glukokortikoider. I en nyligen publicerad översikt sågs en mycket stor variation i doser med en mediandos motsvarande 60 mg prednisolon. Behandlingslängden varierade från 1 dag till 27 månader (median 4 veckor) 486. Försämring av symtomen kan uppträda när glukokortikoiderna trappas ned.
Det är numera sällan indicerat med transsfenoidal kirurgi men det kan bli aktuellt vid stor symtomgivande hypofysit (synpåverkan, kraftig huvudvärk) som inte svarar på behandling med högdos glukokortikoider 486.
Endast ett fåtal fall finns beskrivna där prematur förlossning samt sectio har inducerats vid lymfocytär hypofysit, på grund av masseffekt med synpåverkan 486. Dessa fall bör bli föremål för multidisciplinär konferens med obstetriker, endokrinologisk expertis och neurokirurg.