Hypofyssvikt
Bakgrund och orsaker
Hypofyssvikt kan orsakas av hypofystumörer (oftast makroadenom) och andra processer eller blödningar i sellaområdet och hypotalamus samt behandling för sådana med operation och strålbehandling.
Rekommendationer
- Patienter med nyupptäckt hypofystumör bör genomgå strukturerad utredning för att utesluta eventuell hormonsvikt och fastställa specifik diagnos (vårdnivå B–C).
- Utredningen bör bedrivas skyndsamt och noggrant för att identifiera behandlingskrävande patienter.
- Biokemisk screening görs alltid för att få en helhetsbild över hypofyshormonfunktionen.
- Funktionen i kortisolaxeln bör utredas omgående vid större hypofystumörer.
Utredning
Klinisk värdering
Det är särskilt viktigt att fånga upp eventuella symtom och tecken på binjurebarkssvikt, som muskel- eller ledvärk, hypotoni, yrsel eller ortostatism, illamående, aptitlöshet och allmän sjukdomskänsla. Gonadaxeln påverkas ofta tidigt vid hypofystumör, så efterfråga alltid nedsatt sexuell lust, erektil förmåga och menstruationsrubbning. Stora urinmängder kan tyda på ADH-brist.
Biokemi
Screening av hypofyshormonsvikt hos patienter med nyupptäckt hypofystumör genomförs i första hand med poliklinisk provtagning, plasma- eller serumanalyser om inte annat anges, och omfattar:
Basal provtagning kl. 08.00, fastande efter en natts sömn (kan utföras vid vårdcentral eller mindre enhet före vidareremittering).
|
Kortisolaxel |
Kortisol |
|
Tyreoideaaxel |
TSH, fT4, fT4 |
|
GH-axel |
IGF-1 |
|
Prolaktinaxel |
Prolaktin |
|
Gonadaxel |
Kvinnor: Östradiol (premenopausala kvinnor, känslig metod om man misstänker mycket låga nivåer), LH, FSH Män: Testosteron, LH, FSH, SHBG |
|
ADH-brist |
Osmolalitet, U-osmolalitet, natrium, kalium, kreatinin |
Om patienten har påverkat allmäntillstånd eller vitalparametrar tas proverna omgående utan att invänta nästa morgon, och behandling med hydrokortison och vätska påbörjas utan att invänta provsvar.
Om basal provtagning inger misstanke om brist kan stimuleringstest avseende ACTH och GH bli nödvändigt samt törstprov vid misstänkt ADH-brist. Testerna utförs som regel vid endokrinologisk avdelning eller mottagning.
Utvärdering av biokemi
|
Kortisolaxel |
Kortisol < 100 nmol/L kl. 08.00 anger stark misstanke om binjurebarkssvikt (+). Kortisol > 350 nmol/L kl. 08.00 hos opåverkad patient talar starkt mot binjurebarkssvikt (+). Om kortisol kl. 08.00 < 350 nmol/L eller klinisk misstanke om binjurebarkssvikt utförs Synacthentest (250 µg iv). Observera att p-piller, östrogenersättning och graviditet ökar CBG-nivåerna och kan ge falskt för höga S/P-kortisolvärden. Vid påvisad kortisolsvikt bör hypofysär genes bekräftas med P‑ACTH. |
|
Tyreoideaaxel |
fT4 under referensgränsen tillsammans med ett lågt eller normalt TSH talar starkt för central hypotyreos. TSH kan dock utsöndras i en variant med lägre biologisk aktivitet och vara lätt förhöjt på upp till cirka 10 mIE/L 506. Mer uttalad stegring av TSH tillsammans med förekomst av anti-TPO-antikroppar talar för primär hypotyreos. fT4 i nedre delen av referensområdet utesluter inte mild central hypotyreos eftersom individen tidigare kan ha haft högre värde. I oklara fall bör man följa fT4 och inleda behandling vid sjunkande värden 507. Observera att energibrist som vid anorexi eller vid svår sjukdom ger en sekundär sänkning av tyreoideahormoner i kombination med lågt eller normalt TSH. Behandling med bl.a. SSRI kan också ge lågt fT4 utan stegrat TSH. |
|
GH-axel |
Lågt IGF-1 ger misstanke om GH-brist vilket bör bekräftas med stimuleringstest. Ett IGF-1 i nedre delen av referensområdet utesluter inte GH-brist och kan också föranleda testning. GHRH-arginin är standardmetod som stimuleringstest men kan ge falskt normal GH-reaktion vid hypotalamisk skada inklusive efter tidigare strålbehandling. Frisättning av GH är BMI-beroende varför man bör använda olika gränser baserade på BMI-grupp, där GH-brist bedöms föreligga vid GH < 11,5, < 8,0 och < 4,2 µg/L vid BMI < 25, BMI 25–30 respektive BMI > 30 508. Ett alternativ till GHRH-argininbelastning är tillförsel av Ghryvelin som innehåller en syntetisk ghrelinreceptoragonist, macimorelin. Ghryvelin intas som en peroral suspension och serumprover tas vid 45, 60 och 90 minuter. Enligt litteraturen föreligger optimal balans mellan specificitet och sensitivitet beträffande GH-brist vid GH < 5,1 µg/L 509. Även här kan falskt normal GH-reaktion föreligga i tidigt stadium av hypotalamusskada. Insulintoleranstest kan övervägas vid misstanke om hypotalamisk skada. Patienten bör vara adekvat behandlad med hydrokortison, sköldkörtelhormon samt könshormoner under 3–6 månader före utredning. Vid lågt IGF-1 och förekomst av tre andra hypofyshormonsvikter kan dock GH-bristdiagnosen ställas utan testning. |
|
Gonadaxel |
Ett lågt östrogen- eller testosteronvärde tillsammans med normala eller låga LH/FSH-nivåer talar för sekundär hypogonadism. Testosteron > 12 nmol/L hos en man talar emot testosteronbrist medan ett värde < 8 nmol/L inger stark misstanke om brist. Ett lågt testosteronvärde bör omkontrolleras, fastande före kl. 10 på morgonen. Ta även hänsyn till andra orsaker till låga testosteronnivåer som övervikt, diabetes mellitus och sömnapnésyndrom. Vid förhöjda prolaktinvärden rekommenderas ny provtagning inklusive analys avseende makroprolaktin 2 timmar efter uppvaknandet. Observera att prolaktin kan vara lätt till måttligt förhöjt vid s.k. stjälkpåverkan av en större hypofystumör. (Se avsnitt 11.3 Utredning). Hos kvinnor sker ungefär hälften av androgenproduktionen i ovarierna och resten i binjurebarken. Vid påverkad kortisolaxel och/eller gonadaxel kan nivåer av androstendion, dehydroepiandrosteronsulfat och testosteron bli låga 510. |
|
ADH-brist |
Törstprov kan ske över natten om inte mycket stora urinmängder rapporteras. I sådana fall bör urinmängden mätas. Vid S/P-osmolalitet över 295 mOsm/kg bör U-osmolaliteten överstiga 600 mOsm/kg (kvoten mellan U-osmolalitet och S/P-osmolalitet bör vara ≥ 2) (+). |
Diagnoskod
Diagnoskoden för hypofyssvikt är E23.0.
Behandling
Rekommendationer
- Kortisolaxel, tyreoideaaxel: Brist ska alltid ersättas (++++).
- GH-axel: Tillväxthormonbehandling rekommenderas vid GH-brist om kontraindikationer saknas (+++). Det finns en begränsad erfarenhet av behandling av patienter över 80 år.
- Gonadaxel: Östrogenbehandling rekommenderas till alla kvinnor med östrogenbrist fram till normal klimakterieålder eller längre, förutsatt att ingen kontraindikation finns (++++).
Testosteronbehandling rekommenderas till alla män som har låga testosteronnivåer och symtom förenliga med brist, förutsatt att ingen kontraindikation finns (+++). - ADH-brist: Alla patienter med brist bör erbjudas behandling (ograderad, Good Practice Statement).
Hypofyshormonsvikt är förenat med ökad dödlighet 511512513. Inte sällan bidrar också hypofyshormonbrist till nedsatt livskvalitet, funktionsnedsättning, ökad sjukfrånvaro och sjukvårdskostnader. Patienter med behandlingskrävande hypofyshormonsvikt bör därför omhändertas vid endokrinologisk mottagning med stöd av gynekolog och androlog vid behov. Intyg om hypofyshormonsvikt och behandling bör utfärdas vid utlandsresor.
Farmakologisk behandling vid hypofyssvikt.
|
HPA-axel |
Hydrokortison 15–20 mg/dygn fördelat på 2 doser, alternativt 3 dostillfällen 514. Journalen bör märkas med uppmärksamhetssymbol och varningstext, och patienten bör utrustas med kortisonkort och utbildas angående stressdosering och intramuskulär administration av Solu-Cortef (++++) 511. Närstående kan med fördel också erbjudas utbildning. |
|
Tyreoideaaxel |
Levotyroxin påbörjas med låg dos och trappas upp. Behandlingsmål fT4 i eller över mitten av referensområdet och att patienten är kliniskt eutyreoid. TSH kan inte användas för att styra behandlingen (+++). Obs! Påbörja inte tyroxinbehandling innan antingen kortisolbrist har uteslutits eller kortisonbehandling påbörjats. Adekvat tyroxinbehandling bör inledas före icke-akut hypofyskirurgi. |
|
GH-axel |
GH-behandling rekommenderas om kontraindikationer saknas, såsom aktiv cancer (+++). Utvärdera effekten efter 12 månader. Behandlingsförsök kan vara av värde även utan tydliga kliniska tecken och symtom på GH-brist. Det saknas en övre åldersgräns för GH-behandling, men erfarenheten från patienter över 80 år är begränsad. Start av GH-behandling kan påverka behovet av ersättning av andra hypofysaxlar såsom tyreoideaaxeln och kortisolaxeln, och bör kontrolleras före och efter GH-start 515516. I publicerade retrospektiva studier har GH-ersättning inte setts öka risken för tumöråterfall 517. |
|
Gonadaxel |
Kvinnor: Östrogenbehandling rekommenderas till alla kvinnor fram till normal klimakterieålder eller längre, förutsatt att det inte finns någon kontraindikation (+++). Behandlingen initieras och monitoreras som regel av gynekolog. Värdet av ersättningsbehandling med androgen hos kvinnor med hypopituitarism är omdebatterat. Vid symtom som nedsatt välmående och sexlust kan behandling med peroralt dehydroepiandrosteron (DHEA) 20–50 mg övervägas 518519, alternativt 5 mg testosterongel dagligen eller glesare 520. Testosteronnivån bör kontrolleras före och efter några veckors behandling för att hållas inom referensintervallet för kvinnor i fertil ålder. Män: Testosteronbehandling rekommenderas till alla män som har låga testosteronnivåer och symtom förenliga med brist, förutsatt att det inte finns någon kontraindikation (++). PSA och prostatapalpation kontrolleras innan uppstart av behandlingen (> 45 år). Testosteron tillförs med transdermal gel dagligen eller intramuskulär injektion testosteronundekanoat var 10–14:e vecka. Behandlingsmål är symtomfri patient. Kontroll av PSA och prostatapalpation (> 45 år) och Hb, EVF (viss risk för polyglobuli) görs efter 3 månaders behandling och därefter årligen. |
|
ADH-brist |
Individualiserad behandling eftersträvas. Alla patienter bör erbjudas behandling (ograderad, Good Practice Statement). Vissa patienter kan föredra att avstå från behandling vid lätt eller måttlig polyuri. Behandling med desmopressin ges i tablettform (frystorkade tabletter) 60–360 µg/dygn 2–3 gånger per dygn (en dos till natten kan ibland räcka för att undvika nykturi vid partiell ADH-brist) eller intranasalt 2,5–10 µg 1–2 ggr/dygn. S/P-natrium bör följas regelbundet efter behandlingsstart med särskild hänsyn till hyponatremi. Instruera patienten om symtom på hyponatremi. |
Uppföljning
Rekommendationer
- Förnyad utvärdering av hypofyshormonfunktionen bör ske regelbundet under uppföljningen av patienter med hypofystumör.
- Särskilt viktigt är att upprepa utvärdering vid tumörtillväxt, efter kirurgi och strålbehandling eller vid symtom.
- Uppföljning av patienter med hypofyshormonbrist sker vanligtvis minst var 12:e månad och är livslång (++) (vårdnivå B–C).
Fertilitet och graviditet
Män med sekundär hypogonadism och pågående testosteronbehandling har en påtagligt nedsatt förmåga att bli fäder på grund av gravt nedsatt spermieproduktion. Vid graviditetsönskan byts därför testosteronersättningen ut mot behandling med gonadotropiner för att åstadkomma en normal nivå av testosteron och spermieproduktion. Klinisk erfarenhet visar att det ofta behövs många månaders behandling innan effekt börjar ses. Vid behov konsulteras med fördel androlog.
Vid graviditetsönskan hos en kvinna med sekundär hypogonadism ska hormonersättningen optimeras. Aromatashämmare är förstahandsbehandling för stimulering av ägglossning vid anovulation men fungerar sällan vid hypogonadism. Vid tydlig östrogenbrist används istället gonadotropiner för att framkalla ägglossning. Denna behandling initieras och sköts av gynekolog eller reproduktionsmedicinskt centrum.
Kvinnor med hypofyssvikt som blir gravida ska monitoreras noga av endokrinolog och gynekolog. Ersättningsdoserna av tyroxin bör höjas redan i första trimestern medan ett ökat behov av hydrokortison ofta ses först i tredje trimestern. Observera dock att graviditetsillamående och kräkningar kan leda till snabb kortisolsvikt. Under graviditet ökar metabolismen av ADH eftersom placenta tillverkar enzymet vasopressinas. Detta kan medföra att lindriga former av ADH-brist demaskeras. Tillväxthormon bör seponeras vid konstaterad graviditet. Androgener bör seponeras när man planerar graviditet. En plan för förlossningen bör göras i samråd med förlossningsläkare. Vid förlossning ges hydrokortisonstressdos som vid kirurgiska ingrepp till kvinnor med kortisolbrist. Har kvinnan prolaktinbrist bildas otillräckliga mängder bröstmjölk för att möjliggöra amning. Viktigt att förlossningspersonalen informeras om detta så man inte väntar med mjölkersättning i tron att kvinnan ska kunna amma.
Peri- och postoperativ monitorering och behandling
Vid operation av hypofystumörer riskerar patienten att drabbas av hypofyssvikt perioperativt. Vid hypofysoperation rekommenderas därför perioperativ kortisonbehandling. På grund av risken för diabetes insipidus och SIADH, som oftast är övergående, ska vätskebalans och S-natrium följas noggrant.
Kortison
Kortisonbehandling ges som en större stressdos inför operationsstart och därefter med nedtrappning, intravenöst (iv) och peroralt (po). Behandlingen anpassas efter lokala förhållanden.
Behandlingsförslag:
|
Op-dagen |
Dag +1 |
Dag +2 |
Dag +3 |
Dag +4 |
|
|
Patienter med preoperativ kortison-behandling |
50 mg iv bolus följt av 100 mg iv infusion/24 timmar |
40–50 mg po uppdelat på 3 doser alt. iv |
30 mg po uppdelat på 3 doser |
30 mg po uppdelat på 3 doser Första dosen efter provtagning* |
Ordinarie dos Första dosen efter provtagning* |
|
Patienter utan preoperativ kortison-behandling |
Som ovan |
Som ovan |
Som ovan |
Som ovan Första dosen efter provtagning* |
Enligt ordination Första dosen efter provtagning* |
|
Patienter med ACTH-producerande hypofys-adenom |
Som ovan |
Som ovan |
40 mg po uppdelat på 3 doser Första dosen efter provtagning** |
30–40 mg po uppdelat på 3 doser Första dosen efter provtagning** |
30–40 mg po uppdelat på 3 doser Första dosen efter provtagning** |
|
Patienter med ACTH-producerande hypofys-adenom |
Som ovan |
Som ovan |
40 mg po uppdelat på 3 doser Första dosen efter provtagning** |
30–40 mg po uppdelat på 3 doser Första dosen efter provtagning** |
30–40 mg po uppdelat på 3 doser Första dosen efter provtagning** |
* Hos patienter med normal kortisolfunktion före operationen görs utvärdering av behovet av fortsatt kortisolersättning genom kontroll av morgonkortisol (kl. 07–08) före första kortisondos postopdag 3 och 4. Även patienter vars behov av preoperativ behandling var osäkert bör testas. P-kortisol > 300 nmol/L anses innebära normal ACTH-kortisolfunktion.
** Patienter med ACTH-producerande adenom ges initialt högre ersättningsdos med långsam nedtrappning (Kapitel 13 Cushings sjukdom).
Patienter som hade hydrokortisonbehandling före operation fortsätter i regel med den postoperativt. I okomplicerade fall görs nedtrappning till ordinarie dos inom 4 dagar. Vid symtom på kortisolbrist ökas dosen. Om patienten inte kan ta eller behålla peroralt hydrokortison (på grund av kräkningar, diarréer eller annat) ges istället iv Solu Cortef 100 mg/24 timmar tills tabletter kan tas. Vid postoperativa komplikationer som ökar kortisonbehovet ges iv Solu‑Cortef 50 mg x 3–4. Solu-Cortef kan även ges intramuskulärt.
Vätskebalans
Diures, eventuellt som timdiures, vätskeintag och vikt ska följas de första dygnen postoperativt och längre vid behov. S/P-natrium kontrolleras minst 2 gånger dagligen. Diabetes insipidus postoperativt under den första veckan behandlas primärt med extra vätsketillförsel och i andra hand med desmopressin för att minska risken för hyponatremi.
Vid bestående diabetes insipidus ges desmopressin på fasta tider. Informera patienten om att överdosering kan orsaka hyponatremi. Patienten kan instrueras att prova att hålla upp med behandlingen cirka 1 gång/vecka för att se att stora urinmängder återkommer. Om diabetes insipidus uppkommit vid operationen bör man överväga ett utsättningsförsök under veckorna eller månaden efter operation för att se om ADH-funktionen har återhämtat sig.
Samtliga patienter bör informeras om symtom på hyponatremi, såsom huvudvärk och yrsel, och testas avseende S/P-natrium 8–10 dagar efter operation. Postoperativ SIADH uppträder vanligen vid den tidpunkten. Tillståndet är oftast övergående inom några dagar och behandlas med vätskekarens. Följ S/P-natrium. Tillståndet efterföljs ibland av permanent diabetes insipidus.
Generell hypofysfunktion
Förnyad testning för hypofyssvikt rekommenderas 6–8 veckor postoperativt för utvärdering av eventuella nytillkomna eller återhämtade hormonella brister 425.
Barn – särskilda aspekter
Utredning
Klinisk värdering
Både längdtillväxt och viktutveckling bör bedömas. Både tillväxt- och tyreoideahormon behövs för normal längdtillväxt efter spädbarnsfasen. En pubertetsbedömning ingår med bedömning av genitalia: pubesbehåring och testikeltillväxt hos pojkar och bröstutveckling och pubesbehåring hos flickor. Fråga även efter ålder för menarche och menstruationsmönster. Hypofystumörer kan orsaka både en för tidig, avstannad eller utebliven pubertet.
Biokemi
|
Gonadaxel |
Gonadaxeln är normalt inaktiv för prepubertala barn, dock kan följande Flickor: Östradiol mätt med känslig metod, LH, FSH, SHBG, prolaktin. Pojkar: Testosteron med känslig metod, LH, FSH, SHBG, prolaktin. Provsvaren bedöms i förhållande till barnets ålder och pubertetsstatus. |
|
GH-axeln |
Låg tillväxthastighet stöder misstanke om tillväxthormonbrist, detta kan utredas vidare hos barn med belastningar eller med spontansekretionskurva under natten. Vanliga belastningar är AITT- eller glukagontest. Hos ungdomar över 16 år efter avslutad pubertet kan även GHRH-argininbelastning användas på samma sätt som hos vuxna. Vid tre andra hypofyshormonsvikter behöver inte belastning göras, lågt IGF-1 och låg tillväxthastighet ger stöd för GH-brist 521522. Se vidare på Barnläkarföreningens webbplats ”Riktlinjer för utredning av barn med misstänkt rubbning i tillväxthormon – IGF-axeln samt rekommendationer kring behandling”: www.endodiab/barnlakarforeningen.se |
Ytterligare utredning av kortisolaxel, tyreoideaaxel och eventuell ADH-brist görs på samma sätt hos barn som hos vuxna med samma bedömning av olika nivåer för misstänkt brist.
Behandling
Hypofysaxlar ersätts på liknande sätt hos barn som hos vuxna, men doserna anpassas till barnets storlek och ålder. Tillväxthastighet och viktutveckling är viktiga parametrar att följa. Beställ tidigare tillväxtuppgifter från BVC eller skola. Behandling efter avslutad pubertet och längdtillväxt liknar vuxenersättning, dock behöver barn under adolescensen högre GH-doser än unga vuxna.
Det är angeläget att personal i förskola och skola informeras om främst kortison- och desmopressinbehandling och att det finns en tydlig handlingsplan vid tecken till kortisolsvikt.
Farmakologisk behandling vid hypofyssvikt
|
Kortisolaxel |
Hydrokortison ges 8–12 mg/m2/dygn fördelat på 3–4 doser med högsta dosen på morgonen. |
|
Tyreoideaaxel |
Levotyroxin ges på samma sätt som hos vuxen. Sträva efter fT4 inom övre normalområdet. Vid samtidig kortisolsvikt är det viktigt att starta hydrokortisonbehandling först. |
|
GH-axel |
GH-behandling startas tidigast ett år efter avslutad tumörbehandling av en malign tumör. Vid kraniofaryngiom finns erfarenhet av att starta tidigare (efter cirka ½ år) i ett försök att minska metabol påverkan av en hypotalamisk skada. Vid hypofyssvikt behövs ofta en lägre dos än standarddos, vilket hos barn motsvarar 30–33 µg/kg/dag. Börja med 15–18 µg/kg/dag som en injektion. Vid övervikt kan man använda kroppsyta för dosering, börja med till exempel 0,4 mg/m2/dag. GH-dosen justeras efter kliniskt svar, tillväxthastighet och IGF-1. När patienten är färdigvuxen sänks GH-dosen successivt till vuxendos. Förnyad utredning av GH-sekretionen behövs inte om det finns minst två andra hypofyshormonsvikter. |
|
Gonadaxel |
Puberteten induceras så långt möjligt i genomsnittlig ålder för pubertetsstart. Flickor: För pubertetsinduktion används ett matrix-depotplåster, till exempel Evorel-, Dermestril- (licenspreparat) eller Estradotplåster som kan klippas i mindre bitar. Initial dos cirka 0,1 µg/kg/dos. Östrogendosen ökas successivt under 2–3 år med tillägg av cykliskt gestagen efter cirka 2 år eller vid genombrottsblödning. För vuxen östrogendos se tidigare i dokumentet 523. Pojkar: Testosteron ges oftast som intramuskulär depotinjektion, initialt 50–75 mg var 4:e vecka. Dosen ökas successivt under 3–4 år till vuxendos. Depotinjektion var 12:e vecka med startdos 200–250 mg, transdermal gel kan också användas. När puberteten och längdtillväxten är avslutad föredrar de flesta intramuskulär depotinjektion var 10–14:e vecka. |
|
ADH-brist |
Individualiserad behandling eftersträvas. Behandling med desmopressin ges oftast via munlöslig tablett 30–60–120 µg 2–3 ggr/dygn. |
Uppföljning
Följ tillväxt och pubertet var 3–4:e månad tills färdigvuxen, sedan var 6:e månad.