Prolaktinom
Bakgrund och orsaker
Prolaktinproducerande tumörer i hypofysen (prolaktinom) är den vanligaste hypofystumören och drabbar framför allt kvinnor i fertil ålder men är en viktig orsak till hypogonadism och infertilitet hos bägge könen.
Den exakta incidensen av prolaktinom kan vara svår att fastställa eftersom många tumörer är små och inte alltid är behandlingskrävande. I en svensk studie var incidensen av prolaktinom 1,6/100 000 personår 128, och i en liknande studie från norra Finland var incidensen 2,2/100 000 144. Tvärsnittsstudier har visat en prevalens av prolaktinom på 44 respektive 62/100 000 invånare 145146. Majoriteten av prolaktinomen uppkommer sporadiskt men kan i ovanliga fall vara ett delfenomen i exempelvis MEN1-syndrom eller mutation av AIP-genen. Nästan alla prolaktinom är benigna, och prolaktinproducerande hypofyskarcinom är mycket ovanligt.
Prolaktinom är vanligast hos kvinnor mellan 20 och 40 års ålder, men efter menopaus är incidensen lika mellan könen. Medelålder vid diagnos är cirka 30 år för kvinnor 144147 och 40 år för män 145. Majoriteten av alla prolaktinom är små intrasellära tumörer som sällan ökar i storlek. Mikroprolaktinom (< 10 mm i diameter) är vanligare hos kvinnor medan makroprolaktinom (≥ 10 mm) är vanligare hos män 148. Det är inte klarlagt varför denna könsskillnad finns, men den ses även hos barn där det är vanligare att pojkar har större tumörer jämfört med flickor. Det är visat att makroprolaktinom har en mer aggressiv växt med högre proliferationsgrad (Ki‑67) i tumören 148149 men könsskillnaden ses även här.
Prolaktin bildas av de laktotrofa cellerna i hypofysen vilka står under tonisk hämning av dopamin från hypotalamus. Detta innebär att sjukdomsprocesser eller mediciner som interfererar med dopaminhämningen kan ge prolaktinstegring. Det finns en lång rad orsaker som kan ge förhöjt prolaktin utöver prolaktinom. Hyperprolaktinemi ses fysiologiskt vid graviditet, amning och stress. Dessutom kan sjukdomsprocesser i hypofys- eller hypotalamusområdet, hypotyreos, nedsatt njurfunktion, samt vissa läkemedel såsom neuroleptika, antiemetika, antidepressiva, östrogen och opioider, ge förhöjt prolaktin.
I denna och andra behandlingsrekommendationer delas patienterna ofta upp utifrån storlek på tumören vid diagnos: mikro- respektive makroprolaktinom. Denna uppdelning gäller för majoriteten av patienterna men är i vissa fall en förenklad bild. I synnerhet makroprolaktinomen kan vara en heterogen grupp. Ett cm-stort intrasellärt makroprolaktinom har många gånger fler likheter med ett mikroprolaktinom jämfört med ett stort invasivt växande makroadenom. Således är det viktigt att komma ihåg att det alltid krävs en individuell bedömning av varje patient utifrån tumörens storlek, växtsätt och svar på behandling.
Symtom och kliniska fynd
Rekommendationer
Misstanke om hyperprolaktinemi bör väckas vid
- oregelbunden eller utebliven menstruation eller infertilitet hos kvinnor
- nedsatt libido och potens samt låga testosteronvärden hos män
- galaktorré.
Hyperprolaktinemi påverkar hypotalamus och hämmar den pulsatila frisättningen av GnRH, vilket leder till att produktionen av gonadotropiner hämmas. Detta resulterar i nedsatt produktion av könshormon, och symtom på gonadsvikt är vanliga. Hypogonadism ger hos premenopausala kvinnor menstruationsrubbningar (oligo-, amenorré) och infertilitet. Det finns en korrelation mellan prolaktinnivå och graden av menstruationsrubbning, där prolaktin är högre hos kvinnor med amenorré jämfört med de med oligomenorré 147. Hypogonadism hos män kan leda till nedsatt libido, impotens, infertilitet och gynekomasti. Osteoporos kan förekomma hos både kvinnor och män, vilket i första hand bedöms vara sekundärt till hypogonadism 150. Spontan eller provocerbar galaktorré kan uppkomma hos båda könen men är vanligare hos kvinnor. Större tumörer kan i likhet med andra makroadenom i hypofysen ge symtom relaterade till tumörens storlek såsom huvudvärk, synpåverkan och symtom orsakade av hypofyssvikt.
Utredning
Vid utredning av en patient med symtom på hyperprolaktinemi och ett lätt till måttligt förhöjt prolaktin ska sekundära orsaker till prolaktinstegringen övervägas initialt, se tabell 11.3. Detta sker genom en noggrann anamnes inklusive läkemedelsgenomgång, klinisk undersökning, provtagning för kontroll av njurfunktion och tyreoideaprover samt eventuellt graviditetstest hos fertila kvinnor.
Diagnosen prolaktinom kräver både laboratorieanalys med förhöjt prolaktin samt radiologiskt fynd av en hypofystumör i paritet med prolaktinstegringen. Det är sällan som patienter med prolaktinom opereras. Därmed får man hos majoriteten av patienterna ingen PAD-verifiering av diagnosen, men sjunkande prolaktin och tumörregress efter insatt läkemedelsbehandling talar för ett prolaktinom.
Tabell 11.3. Orsaker till förhöjt prolaktin.
|
Fysiologiskt |
Patologiskt |
Farmakologiskt |
|
Stress |
Hypotalamussjukdomar |
Antidepressiva |
|
Excessiv träning |
Tumörer |
Amitryptilin |
|
Graviditet |
Kraniofaryngiom |
Klomipramin |
|
Amning |
Germinom |
Paroxetin |
|
Sömn |
Meningeom |
Antiemetika och GI‑preparat |
|
|
Metastaser |
Domperidon |
|
|
Infiltrativa sjukdomar |
Metoklopramid |
|
|
Sarkoidos |
Antihypertensiva |
|
|
Tuberkulos |
Verapamil |
|
|
Langerhans cellhistiocytos |
H2-blockare |
|
|
Strålbehandling |
Neuroleptika |
|
|
Hypofyssjukdomar |
Haloperidol |
|
|
Prolaktinom |
Levomepromazin |
|
|
Tumörer med multipel hormonproduktion, till exempel vid akromegali |
Paliperidon |
|
|
Makroadenom (stjälkpåverkan) |
Perfenazin |
|
|
Lymfocytär hypofysit |
Risperidon |
|
|
Skada hypofysstjälken |
Opioider |
|
|
Övrigt |
Morfin |
|
|
Primär hypotyreos |
Metadon |
|
|
Kronisk njursvikt |
Östrogener |
|
|
Levercirros |
|
|
|
Epilepsianfall |
|
|
|
Bröstkorgstrauma |
|
|
|
Polycystiskt ovarialsyndrom |
|
|
|
Idiopatiskt |
|
Modifierad från Williams Textbook of Endocrinology, 11:e uppl. Kronenberg med flera, 2008 151.
Biokemi
Rekommendationer
- Prolaktin ska kontrolleras hos alla patienter med symtom och kliniska fynd som talar för hyperprolaktinemi (+++).
- Prolaktin ska kontrolleras hos alla patienter med nyupptäckt hypofystumör, oavsett orsak till att radiologisk undersökning är utförd, för att bekräfta eller utesluta prolaktinom.
- För att ställa diagnosen hyperprolaktinemi ska prolaktin kontrolleras i serum, om möjligt i ett ostressat tillstånd (+++).
- Patienter med förhöjt prolaktin utan symtom eller kliniska fynd på hyperprolaktinemi bör utredas avseende makroprolaktinemi (++).
- Hos patienter med hyperprolaktinemi kontrolleras prover för att identifiera gonadotropinsvikt samt hos patienter med prolaktinom ska även övriga hypofyshormonprover kontrolleras för att identifiera tumörer med multipel hormonöverproduktion (vanligast GH).
- Patienter med makroprolaktinom ska screenas för hypofyssvikt.
En patient har hyperprolaktinemi när prolaktinhalten överstiger referensintervallet för den aktuella laboratoriemetoden. Blodprovet bör tas under minsta möjliga stress. Oro vid venpunktion, kraftig fysisk aktivitet samt akut sjukdom kan leda till en fysiologisk prolaktinstegring.
Prolaktin frisätts pulsatilt med de högsta värdena under sömn, vilka kan kvarstå några timmar efter uppvaknandet. Många laboratorier rekommenderar därför att prolaktin kontrolleras cirka 2–3 timmar efter uppvaknandet. Fertila kvinnor har högre prolaktin jämfört med män och postmenopausala kvinnor. Man ska vara uppmärksam på att olika laboratorier använder olika metoder och att det finns viss nivåskillnad. Majoriteten av alla svenska sjukhuslaboratorier rapporterar emellertid numera prolaktin i måttenheten mIE/L (omräkningsfaktor 1 µg/L = 21,2 mIE/L). Hos majoriteten av patienterna rekommenderas upprepad provtagning av prolaktin. Framför allt hos patienter med lätt förhöjt värde rekommenderas omkontroll av prolaktin på eftermiddagen i ett så ostressat tillstånd som möjligt.
Makroprolaktinemi ska misstänkas vid hyperprolaktinemi utan typisk klinisk bild. Majoriteten av prolaktin i serum cirkulerar i monomer form (23kDa), men prolaktin kan även förekomma i större isoformer, så kallat makroprolaktin. Det består vanligen av komplex mellan prolaktin och IgG-antikroppar 152153. Olika analysmetoder har olika känslighet för makroprolaktin. Med vissa analysmetoder går det att uppskatta koncentrationen lågmolekylärt (monomert) prolaktin efter PEG-fällning. Några laboratorier analyserar alltid lågmolekylärt prolaktin vid förhöjd prolaktinnivå medan andra analyserar vid begäran. Makroprolaktin ger hyperprolaktinemi genom minskad clearance och anses inte ha någon klinisk effekt 154.
Storleken på prolaktinstegringen kan vara en vägledning vid utredning av hyperprolaktinemi, eftersom det finns en positiv korrelation mellan prolaktinnivå och tumörvolym. Om prolaktin överstiger 4 000–5 000 mIE/L talar detta för ett prolaktinom 155156157. Vid lägre nivåer måste andra tillstånd övervägas, framför allt vid makroadenom i hypofysen eftersom sekundär prolaktinstegring på grund av stjälkpåverkan då kan misstänkas. Det är dock viktigt att komma ihåg att upp till 25 % av mikroprolaktinomen kan ha prolaktin < 2 000 mIE/L 158. Falskt lågt prolaktin kan med vissa laboratoriemetoder uppkomma vid extremt höga prolaktinnivåer, så kallad Hook-effekt 159160. Om provsvaret visar normalt eller lätt förhöjt prolaktin hos en patient med ett misstänkt makroprolaktinom bör provet spädas för att utesluta detta.
Bilddiagnostik
Rekommendationer
- Vid konstaterad hyperprolaktinemi och efter övervägande av sekundära orsaker till prolaktinstegringen bör patienten utredas med MRT hypofys med kontrast (+++).
- Vid kontraindikation mot MRT-undersökning bör DT hypofys utföras.
Eftersom det är vanligt med hypofysincidentalom i den vuxna befolkningen 143 är det viktigt att överväga sekundära orsaker till hyperprolaktinemi, korrelera tumörstorlek till prolaktinnivå samt utesluta makroprolaktinemi innan diagnosen prolaktinom ställs. Om MRT hypofys är normal och sekundära orsaker till hyperprolaktinemin i möjligaste mån har uteslutits kallas tillståndet idiopatisk hyperprolaktinemi. Det kan då handla om ett mikroprolaktinom som är så litet att det inte kan upptäckas med dagens bilddiagnostiska tekniker eller en rubbning i hypotalamiska dopaminhämningen 161.
Se även avsnitt 6.2 Bilddiagnostik.
Ögonstatus och synundersökning
Rekommendationer
- Patienter med suprasellärt växande chiasmanära prolaktinom eller ögonmuskelpåverkan bör genomgå fullständig syn- och ögonundersökning vid diagnos (+++).
Fullständig syn- och ögonundersökning rekommenderas för patienter med chiasmanära makroadenom vid diagnos alternativt vid symtom på ögonmuskelpåverkan 156. Se även avsnitt 6.3 Ögonstatus och synundersökning.
Patologi
Rekommendationer
- Efter hypofysoperation av ett förmodat prolaktinom ska PAD utföras.
Diagnoskoder
Diagnoskoderna för prolaktinom är D35.2 (hypofysadenom) tillsammans med E22.1 (hyperprolaktinemi).
Behandling
Rekommendationer
- Målet med behandling av prolaktinom är att normalisera symtom, återställa normal gonadfunktion samt vid stora tumörer att minska tumörvolym och eventuell ögonpåverkan.
- Dopaminagonister är mycket effektiva i att normalisera prolaktin och minska tumörstorlek och är därför ett förstahandsval till patienter med prolaktinom.
- Kirurgi bör övervägas vid utebliven eller otillräcklig effekt alternativt biverkningar av dopaminagonistbehandling samt vid aggressiva eller maligna tumörer.
- Strålbehandling kan övervägas som komplement till kirurgi eller när kirurgi inte är möjlig hos symtomatiska patienter med biverkningar av dopaminagonister, resistenta prolaktinom samt vid aggressiva eller maligna tumörer.
Läkemedelsbehandling
Rekommendationer
- Dopaminagonistbehandling är förstahandsval till patienter med prolaktinom oavsett prolaktinnivå, tumörstorlek eller förekomst av synpåverkan (+++).
- Kabergolin bör i första hand ges till patienter med makroprolaktinom eftersom den är mer effektiv i att sänka prolaktin och minska tumörstorlek jämfört med övriga dopaminagonister.
I Sverige finns tre dopaminagonister för behandling av prolaktinom: bromokriptin, kabergolin och quinagolid. De skiljer sig åt avseende halveringstid men även i receptoraffinitet 162. Vid intolerans eller om inte behandlingsmålet uppnås med en av dopaminagonisterna, bör man byta till en annan, eftersom biverkningar samt svar på behandling mellan de tre preparaten kan variera hos den enskilda patienten. Många studier har dock visat att kabergolin är mer effektiv i att sänka prolaktin, minska tumörstorlek samt har färre biverkningar jämfört med de andra två 163164165166. Kabergolin är därför ett förstahandsval framför allt till patienter med makroprolaktinom.
Kabergolin: Startdos 0,25 mg 2 gånger per vecka eller 0,5 mg en gång per vecka. Kan med fördel ges till kvällen för att minska biverkningar. Dosen ökas utifrån mätning av prolaktin. Vanlig underhållsdos är 0,5–2 mg per vecka.
Bromokriptin: Startdos 1,25 mg till natten, ökas efter några dagar till en vecka till 2,5 mg dagligen. Efter en månad görs kontroll av prolaktin och dosen ökas med 1,25–2,5 mg till normoprolaktinemi. Vanlig underhållsdos är 2,5–7,5 mg dagligen, uppdelat på 1–2 doser.
Quinagolid: Startdos 25 µg till natten i 3 dagar, 50 µg i 3 dagar och därefter 75 µg en gång per dag. Dosökning utifrån effekt och biverkningar. Norprolac (quinagolid) kommer att försvinna från marknaden under 2024 och ersättningspreparat finns inte. Nyförskrivning rekommenderas inte och byte till annan behandling bör påbörjas.
Kommentar till behandling
- Vid initiering av dopaminagonistbehandling kan återställande av ovulation och fertilitet ske snabbt. Patienten ska upplysas om detta vid behandlingsstart och vid behov informeras om antikonception.
- Vid makroprolaktinom kan det vara aktuellt med tätare kontroll av prolaktin samt dostitrering.
- Vid initiering av medicinsk behandling till patienter med makroprolaktinom med synfältspåverkan är det mycket viktigt med tät uppföljning av patienten med regelbundna visus- och synfältskontroller samt kontroll av prolaktin för att säkerställa att behandlingen har effekt.
- Beakta risken för likvorré vid dopaminagonistbehandling av stora tumörer, framför allt de med radiologiska tecken på att tumören eroderar sellabotten.
Till fertila kvinnor med mikroprolaktinom utan graviditetsönskan, som inte tolererar eller svarar på dopaminagonistbehandling, kan man vid hypogonadism istället överväga att ge ersättning med könshormon under kontroll av prolaktinnivå och tumörstorlek 155156. Detsamma gäller män med små tumörer och hypogonadism där testosteron kan ges om fertilitet inte är ett önskemål. Hos postmenopausala kvinnor med mikroprolaktinom utan symtom kan man överväga att avstå behandling under fortsatt uppföljning, eftersom mikroprolaktinom sällan tillväxer. Små studier av patienter med mikroprolaktinom som följts utan behandling 4–6 år har visat att risken för tumörtillväxt är låg (0–15 %) och att man i vissa fall istället kan se en förbättring över tid 167168169.
Biverkningar av dopaminagonister
De vanligaste biverkningarna av dopaminagonister är illamående, kräkningar, yrsel, postural hypotension, huvudvärk, nästäppa och förstoppning. Utöver dessa biverkningar kan dopaminagonistbehandling utlösa eller försämra en impulskontrollstörning, såsom hypersexualitet och spelberoende, eller psykotisk sjukdom.
Långtidsbehandling med ergot-deriverade dopaminagonister (bl.a. kabergolin) till patienter med Parkinsons sjukdom har visat en ökad förekomst av hjärtklaffpåverkan 170171. Normal dos till patienter med Parkinsons sjukdom är dock betydligt högre (3–7 mg/dag) jämfört med de standarddoser som används till prolaktinom (1–2 mg/vecka). Vad gäller behandling med kabergolin till prolaktinompatienter har man hittills inte funnit en säkerställd ökad risk för kliniskt signifikant hjärtklaffpåverkan 172. Ekokardiografisk undersökning är motiverad hos patienter med blåsljud på hjärtat samt vid behandling med höga doser under längre tid. I nuläget finns det dock ingen konsensus om vid vilken dos eller kumulativ dos detta gäller 173. Några riktlinjer ser ingen indikation för ekokardiografi vid standarddoser av kabergolin 156157 medan andra rekommenderar ekokardiografi vid diagnos och uppföljande kontroller därefter beroende på dos av kabergolin 172.
Kirurgi
Rekommendationer
Kirurgi bör övervägas hos följande:
- Symtomatiska patienter som är intoleranta mot dopaminagonister.
- Patienter med resistenta prolaktinom där tumören tillväxer trots maximal tolererbar dos av dopaminagonist.
- Patienter med makroprolaktinom med synpåverkan som inte svarar på dopaminagonistbehandling med förbättring av visus eller synfält och tumörregress.
- Patienter med läckage av cerebrospinalvätska under behandling med dopaminagonist.
- Kvinnor med behandlingsrefraktärt makroprolaktinom och graviditetsönskan.
Kirurgisk behandling botar sällan makroprolaktinom, framför allt inte tumörer som växer invasivt, men vid mikroprolaktinom finns en god chans till bot. I en sammanställning av 50 studier av operation av prolaktinom sågs initialt normaliserade prolaktinvärden hos 75 % av mikroprolaktinomen och 34 % av makroprolaktinomen, men med en återfallsfrekvens på 18 respektive 23 % 174. En studie har visat 91 % långtidsremission efter operation av mikroprolaktinom 175. Det finns förespråkare för kirurgi som en definitiv behandling för mikroprolaktinom istället för medicinsk behandling 176. I senaste guideline från Pituitary Society 2023 lyfts att kirurgi skulle kunna vara ett förstahandsalternativ till patienter med mikroprolaktinom eller mindre makroprolaktinom (Knosp grad 0–1) 155. Men konsensus i Sverige liksom i de flesta länder i världen är att rekommendera dopaminagonister som förstahandsval och reservera kirurgi till de som inte tål eller inte svarar på medicinsk behandling.
Strålbehandling
Strålbehandling är vanligen ett tredjehandsalternativ vid behandling av patienter med prolaktinom. Strålning kan övervägas som komplement till kirurgi eller när kirurgi inte är möjlig hos symtomatiska patienter med biverkningar av dopaminagonister, resistenta prolaktinom samt vid aggressiva eller maligna tumörer. Men effekten på både prolaktinnivå och tumörstorlek är måttlig, och den fulla effekten av strålbehandling tar lång tid (år). Därför är huvudindikationen för strålbehandling av prolaktinom i första hand att kontrollera tumörtillväxt.
Strålbehandling kan ges med olika tekniker: stereotaktisk strålbehandling eller fraktionerad strålbehandling inklusive protonstrålning (se avsnitt 7.3 Strålbehandling). Stereotaktisk teknik är ett alternativ för små tumörer och konventionell fraktionering för större makroadenom eller tumörer nära synapparaten. Biokemisk remission (dvs. normalt prolaktin utan läkemedelsbehandling) efter stereotaktisk strålbehandling till patienter med prolaktinom varierar stort mellan olika studier, mellan 15 och 83 %, och risken att utveckla hypofyssvikt varierar mellan 16 och 41 % 177. I en multicenterstudie av 289 patienter med prolaktinom som fått stereotaktisk strålbehandling sågs biokemisk remission hos 28 % efter 3 år, hos 41 % efter 5 år och hos 54 % efter 8 år, och 25 % av patienterna utvecklade hypofyssvikt 177.
Resistenta prolaktinom
Rekommendationer
Behandling av symtomatiska patienter med resistenta prolaktinom:
- Patienter som står på bromokriptin eller quinagolid bör byta till kabergolin (+++).
- Hos patienter med partiellt svar på dopaminagonistbehandlingen rekommenderas doshöjning till maximalt tolererbar dos under beaktande av biverkningar (+).
- Vid uteblivet svar på läkemedelsbehandling där tumörkontroll inte uppnås bör kirurgi alternativt strålbehandling övervägas (+++).
- Vid aggressivt växande prolaktinom som tillväxer under behandling med dopaminagonist eller efter kirurgi eller strålning bör behandling med temozolomid övervägas (++).
Majoriteten av patienter med prolaktinom svarar på standarddoser av dopaminagonister med snabb normalisering av prolaktin och signifikant reduktion av tumörstorleken. Dopaminagonistresistens, definierat som kvarstående hyperprolaktinemi samt < 50 % reduktion av tumörvolymen, ses hos cirka 25 % av patienterna som behandlats med bromokriptin och hos 10 % som behandlats med kabergolin 156174. Dopaminagonistresistenta prolaktinom är vanligen större, växer oftare invasivt och har högre proliferationsindex (Ki-67) jämfört med tumörer som svarar på behandling 178. Orsaken till resistensen är inte klarlagd men kan bland annat vara ett minskat uttryck av dopamin D2-receptorer 179.
Maligna prolaktinom
Maligna prolaktinom är extremt ovanligt och har definitionsmässigt metastaser inom eller utanför CNS. Dessa tumörer bör diskuteras eller handläggas av multidisciplinära team med onkologer, endokrinologer, neurokirurger och strålonkologer och kräver en högspecialiserad enhet (vårdnivå D). Temozolomid rekommenderas till aggressivt växande prolaktinom alternativt prolaktinproducerande karcinom. Vid uteblivet svar på denna behandling kan andra cytostatika eller läkemedel övervägas (se även Kapitel 17 Aggressiva hypofystumörer och hypofyskarcinom och Europeiska riktlinjerna 14).
Uppföljning och behandlingsutvärdering
Rekommendationer
Mikroprolaktinom:
- Kontroll av prolaktin 1–2 månader efter insatt behandling, därefter dostitrering utifrån prolaktinsvar och symtom. Vid normaliserat prolaktin med stabil behandling rekommenderas årliga kontroller.
- Första MRT hypofys när prolaktin varit normalt i 1 år. Vid minskad storlek av mikroadenomet, görs ny MRT efter 2–3 år.
- Synundersökning behöver inte utföras på patienter med mikroadenom eller en isolerad stegring av prolaktin. Överväg utsättningsförsök när prolaktin varit normalt i 2–3 år. Bäst chans till återfallsfrihet finns om tumören gått i regress.
Rekommendationer
Makroprolaktinom:
- Kontrollera prolaktin efter dagar till 1–4 veckor efter insatt behandling, beroende på symtom såsom synpåverkan men även andra neurologiska symtom samt tumörstorlek. Därefter dostitrering utifrån prolaktinsvar och symtom.
- MRT hypofys efter individuell bedömning, vanligen efter 3–6 månader.
- Patienter med makroprolaktinom som påverkar synen behöver en ny synundersökning inom 1–2 veckor efter behandlingsstart (beroende på synnedsättningens grad).
- Patienter med makroprolaktinom som påverkade synen före behandling, men som har normal syn vid uppföljande kontroll, behöver inte fortsatt regelbunden ögonuppföljning, utan endast vid nya synsymtom eller misstanke om tumörtillväxt.
- Majoriteten av patienterna med makroprolaktinom måste fortsätta med dopaminagonistbehandling tills vidare. Efter ett par år bör dosreduktion övervägas för att hitta lägsta effektiva dos och i vissa fall kan ett övervakat utsättningsförsök göras.
Vid mikroprolaktinom är behandlingsmålet i första hand att normalisera prolaktin och därigenom återställa gonadfunktion och fertilitet. Vid makroprolaktinom är målet även att minska tumörstorleken samt att normalisera eventuella ögonsymtom.
Om adenomet påverkar synen behöver en ny synundersökning utföras inom 1–2 veckor efter behandlingsstart (beroende på synnedsättningens grad). Om synen vid uppföljning fortfarande är påverkad, bör en ny synundersökning göras med intervall som avgörs av endokrinolog i samråd med ögonläkare. Om synen däremot är normal behöver inte regelbunden ögonuppföljning planeras utan göras endast om patienten rapporterar nya synsymtom eller om endokrinolog på annat sätt vid uppföljning misstänker att tumören har tillvuxit. Synpåverkan kan kvarstå trots behandling och i så fall bör ögonläkare och/eller endokrinolog besluta om lämpligt upplägg för uppföljande synundersökningar.
Trots att behandlingseffekten av dopaminagonister på prolaktinom är väldokumenterad är den optimala behandlingslängden inte säkerställd. Hos patienter med mikroprolaktinom bör utsättningsförsök göras, men hos makroprolaktinomen kan det hos många röra sig om en livslång behandling. I en metaanalys av 19 studier var remissionsfrekvensen efter utsatt dopaminagonistbehandling 21 % för mikroprolaktinom och 16 % för makroprolaktinom 180. I studien sågs en ökad sannolikhet för remission hos patienter som behandlats i mer än 2 år, hade en tumörvolymsreduktion på över 50 % samt hos patienter som behandlats med kabergolin jämfört med bromokriptin. En annan metaanalys visade att 0–75 % av patienterna var i remission efter utsatt dopaminagonistbehandling, där störst chans till lyckad utsättning sågs hos patienter med komplett tumörregress som stod på låg underhållsdos av dopaminagonist innan utsättning 181.
Om gonadfunktionen inte återhämtar sig efter normaliserat prolaktin, eller hos makroprolaktinom inom rimlig tid, bör behandling med testosteron respektive östrogen övervägas.
Graviditet
Rekommendationer
Mikroprolaktinom och graviditetsönskan:
- Inled dopaminagonistbehandling med bromokriptin alternativt kabergolin i lägsta effektiva dos.
- Sätt ut behandlingen vid konstaterad graviditet.
- Prolaktin behöver inte följas under graviditeten då detta normalt stiger och inte säkert korrelerar till tumörtillväxt.
- Klinisk uppföljning rekommenderas för att identifiera symtom på tumörtillväxt.
- Gravida patienter med mikroprolaktinom behöver endast synundersökas vid nytillkommen synförsämring.
- Vid symtom som tyder på tumörtillväxt såsom nytillkommen eller akut huvudvärk och/eller synpåverkan rekommenderas synfältsundersökning eventuellt följt av MRT utan kontrast.
- Efter avslutad amning kontrollera prolaktin och överväg ny MRT hypofys.
Rekommendationer
Makroprolaktinom och graviditetsönskan:
- Avråd kvinnor med makroprolaktinom från att bli gravida tills tumören har svarat på medicinsk behandling och minskat i storlek (helst blivit intrasellär).
- Vid konstaterad graviditet sätts behandlingen ut. Undantag från detta är graviditet hos patienter med chiasmanära makroprolaktinom då fortsatt dopaminagonistbehandling kan vara aktuell.
- Makroprolaktinom bör skötas via specialistmödravården i samråd med endokrinolog (vårdnivå D).
- Gravida patienter med makroprolaktinom bör synundersökas en gång varje trimester, oftare vid chiasmanära tumör (t.ex. 1 gång per månad).
- Hos patienter med nytillkommen huvudvärk och/eller synpåverkan rekommenderas synfältsundersökning eventuellt följt av MRT utan kontrast.
- Vid symtomatisk tumörtillväxt överväg insättning av dopaminagonist (bromokriptin alternativt kabergolin) under resterande graviditet. Vid fortsatt tumörtillväxt ta ställning till hypofyskirurgi eller inducerad förlossning.
Prolaktinom kan tillväxa under graviditet dels på grund av östrogenets stimulerande effekt, dels på grund av att dopaminagonistbehandlingen sätts ut. Risken för symtomatisk tumörtillväxt hos patienter med mikroprolaktinom är dock låg (2,5 %) till skillnad mot makroprolaktinomen. I en sammanställning av 16 studier sågs symtomatisk tumörtillväxt hos 18 % (52/288) av patienter med makroprolaktinom som innan graviditeten hade behandlats medicinskt. Risken för tumörtillväxt hos de makroprolaktinom som tidigare hade opererats eller strålats var lägre, 4,7 % (7/148) 182.
Patienter som har graviditetsönskan bör insättas på dopaminagonist, bromokriptin eller kabergolin, i lägsta effektiva dos som normaliserar prolaktin. Det är viktigt att informera patienten om att ovulation och fertilitet kan återkomma snabbt, redan innan första menstruationen. Det är därför viktigt att vid behov informera om antikonception. Bromokriptin är den dopaminagonist som funnits längst och det finns god dokumentation på att inducera graviditet hos patienter med prolaktinom utan några ökade risker för fostret 174182. Det finns färre studier avseende kabergolin varför bromokriptin fortsatt är ett förstahandsval för många. Kabergolin används dock allt mer i klinisk praxis för graviditetsinduktion, eftersom det är mer vältolererat och effektivt, och det finns hittills inga indikationer på att det innebär någon riskökning. I litteraturen finns drygt 1 000 graviditeter publicerade där man sammantaget inte sett några ökade risker för negativt graviditetsutfall eller missbildningar 182, och kabergolin rekommenderas som förstahandsval för att inducera graviditet i internationella guidelines 183. Patienten bör informeras och vara delaktig i val av behandling. Dokumentationen angående quinagolid och graviditet är mer sparsam. Vid konstaterad graviditet avslutas dopaminagonistbehandlingen, se figur 11.6.
I vissa fall kan fortsatt behandling med dopaminagonist under graviditeten övervägas, till exempel vid stora chiasmanära prolaktinom. Vid symtomatisk tumörtillväxt hos patienter där dopaminagonisten satts ut bör man överväga att återinsätta denna och vid utebliven effekt kan hypofyskirurgi eller inducerad förlossning vara ett alternativ 183.
Patienten får amma efter partus. Undantag från detta kan vara patienter med symtomgivande tumör såsom synfältspåverkan där dopaminagonistbehandling bör ges vilket kan leda till minskad möjlighet att amma. Det finns dock inga data på att amning leder till tumörtillväxt. Efter avslutad amning rekommenderas kontroll av prolaktin och en MRT hypofys bör övervägas.
Många gånger ses normaliserat prolaktin efter genomgången graviditet. En sammanställning av åtta studier har visat att en betydande andel (40 %) av kvinnorna är i remission efter en eller flera graviditeter men med betydande variation mellan studierna (17–68 %) 184. Återinsättning av dopaminagonist rekommenderas till kvinnor med förhöjt prolaktin som inte återfår menstruationer.
Figur 11.6. Flödesschema, handläggning av prolaktinompatienter under graviditet. Modifierat utifrån Petersenn et al. 185.
Barn – särskilda aspekter
Hypofysadenom är relativt sällsynt hos barn och ungdomar, och utgör
2–3 % av alla intrakraniella tumörer 35186187. De flesta hypofysadenom förekommer sporadiskt, endast ett fåtal är del i ett syndrom, till exempel MEN1 eller en ärftlig mutation av AIP-genen 188. Prolaktinom står för cirka hälften av alla hypofysadenom, incidensen beräknas till < 0,1/106, men är osäker.
Prolaktinom är ovanliga hos prepubertala barn, utan de diagnostiseras oftast från pubertetstart eller senare. De är vanligare hos flickor, och ses typiskt som mikroadenom. Makroadenom ses hos både pojkar och flickor, men är vanligare hos pojkar och de är ofta mer aggressiva med invasivt växtsätt och högre prolaktinnivåer 186189190.
De vanligaste symtomen är försenad eller långsam progress av pubertet och tillväxt, menstruationsrubbningar, både primär och sekundär amenorré, galaktorré och huvudvärk. Makroadenom kan också ge synpåverkan och andra symtom på grund av tryck på omgivande normalvävnad. Gynekomasti är ett ovanligt fynd vid prolaktinom och är dessutom svårt att värdera eftersom det ses hos mer än hälften av pojkarna under normal pubertet 35191.
Barn är ofta stressade i samband med blodprov, och lätt förhöjda stressorsakade prolaktinnivåer är vanligt. Därför kan det vara en fördel att göra serieprovtagning med prover var 30:e minut under ett par timmar under lugna förhållanden via en venflon, i syfte att särskilja en stressorsakad prolaktinstegring från en äkta hyperprolaktinemi. Även andra orsaker till höga prolaktinnivåer som hypotyreos, graviditet och påverkan av medicinering måste finnas med i differentialdiagnostiken liksom möjligheten av icke-hormonsecernerande adenom som trycker på hypofysstjälken.
Prolaktinom behandlas och följs upp på liknande sätt hos barn och vuxna. Behandlingsmålen är också identiska. Bromokriptin har använts längst, men kabergolin ger oftast mindre biverkningar i form av illamående, och har därför de senaste åren oftast varit förstahandsval hos barn och ungdomar 188. Man kan starta med kabergolin 0,25 mg 1 gång per vecka, efter prolaktinsvar justeras dosen uppåt och ges oftast 2 gånger per vecka 192. Vid makroprolaktinom kan högre doser kabergolin behövas, men hos barn ger doser mer än 2 mg/vecka sällan bättre storleksreduktion av tumören 193. Om dosen tas på kvällen tolereras medicineringen i regel bättre. Det finns inte mycket dokumentation kring quinagolid i den pediatriska populationen, och de två andra dopaminagonisterna bör användas i första hand 192. Kirurgi kan bli aktuell vid intolerans eller utebliven effekt av läkemedelsbehandling.