TSH-producerande hypofystumörer – TSHom

TSH producerande hypofystumörer (TSHom) är en mycket ovanlig form av hypofystumör och förekommer i <1 % av fallen 4f67fc7e-7820-4e18-b9eb-ccdc854419601211029291029289af65c80-b27f-4279-bf56-007eff0e9882325102929102928. De har en incidens på 0,15/miljon invånare 9af65c80-b27f-4279-bf56-007eff0e9882325102929102928. Det innebär att vi borde ha 1–2 fall per år i Sverige. Tidigare var TSHom ofta stora vid diagnos med huvudvärk, synpåverkan och andra hypofysbrister, men med bättre analysmetoder har allt fler mikroadenom diagnostiserats de senaste 20 åren 9af65c80-b27f-4279-bf56-007eff0e9882325102929102928.

Trots sin ovanlighet är utredningen för att utesluta TSHom vanligt förekommande. Det beror på att provkonstellationen förhöjda thyroideahormonnivåer i kombination med ett normalt TSH, s.k. Syndrom of inappropriate TSH-sekretion (SITSH), har flera betydligt vanligare orsaker (tabell 12.1).

Tabell 12.1. Inadekvat TSH-sekretion - Tillstånd som kan visa sig med normalt TSH och förhöjda perifera thyroideahormoner.

Eftersom incidentalom i hypofysen är betydligt vanligare än TSHom, så måste en utredning inriktas på att verkligen visa på att TSH produktionen är autonom. Till skillnad från thyroideahormonresistens som är familjär, är TSHom sporadiska.

Vid TSHom så förändras TSH molekylen och får en förlängd cirkuleringstid. Det innebär att även om TSH produktionen är låg så är ofta TSH normalt i våra mätmetoder eftersom det som finns cirkulerar längre men inte är biologiskt aktivt. Det är mindre vanligt att TSH är lågt, eller lätt förhöjt – men det förekommer (se figur). Det innebär att differentialdiagnosen mot andra tillstånd som ger SITSH många gånger är en utmaning. Särskilt som det fortfarande förekommer enstaka TSHom där man initialt missat diagnosen och behandlat patienten för primär hyperthyreos. Patienten visar sig då som en person där det inte går att få ner TSH på levothyroxine substitution utan att FT4 blir förhöjt 9af65c80-b27f-4279-bf56-007eff0e9882325102929102928.

Internationella riktlinjer publicerades 2013 från European Thyroid Association (ETA) om diagnos och behandling av TSHomas ce8a9178-2413-4a86-a59b-acd4341d3627326102930102928. Våra riktlinjer är samstämmiga med dessa men baseras också på den genomgång av litteraturen som vi gjorde 2017 86096e4d-7a51-476c-ab24-6d7901393d0b327102930102928, erfarenhet och aktuell litteratur.

TSH är ett glykoprotein, och samproduktion av andra glykoproteinhormoner som prolaktin (PRL) och tillväxthormon (GH) är vanlig och sker i nästan hälften av fallen 86096e4d-7a51-476c-ab24-6d7901393d0b327102930102928. Hormonproduktion definieras alltid av det mest ovanliga hormon som överproduceras, dvs. producerar tumörcellerna PRL, GH, TSH så blir det ett TSHom med samproduktion av PRL, GH. Scenariot om hur ett TSHom visar sig påverkar hur utredningen bedrivs, men i grunden är utredningsstegen desamma. Vid ett stort makrodenom kan man dock i vissa fall nöja sig med att påvisa ett patologiskt TRH-test, typisk lab-konstellation och inga hållpunkter för övriga SITSH-diagnoser. I andra fall, när man har en mindre eller ingen synlig tumör och utredningen inte är samstämmig, kan T3 suppressionstest ge vägledning. En hyperplasi av hypofysen kan förekomma efter långvarig kraftig TSH-överproduktion, såsom vid thyroideahormonresistens eller långvarig hypothyreos 86096e4d-7a51-476c-ab24-6d7901393d0b327102930102928, varför dessa diagnoser alltid måste beaktas.

Man ska alltid tänka på vid vilken tidpunkt som ett thyroideaprov är taget, och upprepade prover med månaders mellanrum behövs för att utesluta tillfälliga förändringar. Kliniskt ska man värdera om patienten är euthyroid, hypothyroid eller hyperthyroid. I den initiala utredningen vid misstanke om TSHom ingår att:

1. Konfirmera lab-konstellation av SITSH med FT4, FT3, T4, T3, TSH.
2. Finns tecken till thyroideasjukdom? Ta S-TRAK, S-TPOak.
3. Finns samproduktion av andra hypofyshormon?
4. Utvärdera andra differentialdiagnoser till SITSH.
   1. Labinterferensanalys: Be labbet analysera FT4 T4 FT3 T3 och TSH med hänsyn till interfererande antikroppar (allmän remiss). Se till att labläkaren ansvarar för att skicka ut provet till andra labb med andra metoder – bra med minst 5 metoder och att labläkaren sammanställer och gör en bedömning om labinterferens föreligger eller inte. Det är viktigt att ha ett aktivt samarbete med laboratoriet. I vissa fall kan Equalis-systemet utnyttjas.
   2. Finns avvikande prover i släkten? Släktutredning: Be patienten förmedla info till förstagradssläktingar och återkoppla deras personnummer. Kontakta dessa för thyroideaprov. Överväg genetisk analys om fler har samma konstellation.
   3. Dysalbuminemeisk hyperthyroxinemi. Ett förhöjt total T4 kan tala för detta. Gör genetiskt analys. Vid detta tillstånd är det också vanligt med labinterferens.

Om det finns fortfarande misstanke om TSHom går man vidare med:

5. TRH-belastning: 200 μg thyreofact iv med analys av TSH, (ev α subenhet) vid 0, 15, 30, 45, 60, 90, 120 och 180 minuter. Därefter MDK om misstanken på TSHom inte kunnat avskrivas. Ett TRH anses positivt om TSH stiger >50 % eller en nettoökning av TSH ≥ 4mU/L. Av TSHom har 80 % inget svar på TRH test 16f80871-95b8-4ec6-8aed-1b2e34f574ab328102930102928, dvs TSH stiger inte på TRH vilket talar för en autonom bild.
   1. Om autonom bild – gå vidare med MR hypofys.
   2. Om dynamisk bild – fundera en gång till – finns ändå skäl till MR? Även om släktutredning i 4b utfallit negativt, kan det finnas skäl för att göra en genetisk analys för att påvisa thyroideahormonresistens eller dysalbuminemeisk hyperthyroxinemi?
6. I utvalda fall bör även T3-test genomföras, dvs. om det råder tveksamhet om diagnosen, till exempel när MR inte visar en hypofystumör, vid normalt svar av TSH på TRH-test, eller vid mikroadenom då differentialdiagnosen är svår på icke hormonproducerande tumörer, eller om patienten är thyroidektomerad 86096e4d-7a51-476c-ab24-6d7901393d0b327102930102928. Vid oralt T3-test trappas T3-dosen successiv upp till 100 μg dagligen under 10 dagar med mätning av FT4 och TSH parallellt. Vid tillförsel av höga doser av T3 ska den normala hypofysen stänga av – men vid TSHom så finns det en autonom produktion som T3 inte kan hämma ner. OBS Testet är kontraindicerat hos äldre och de med tachykardi och förmaksflimmer.
7. Ytterligare tester som kan indikera TSHom:
   1. Somatostatintest: 0,1 mg Octreotid ges sc som testdos med tyroideahormon kontroll efter 6 timmar). Om patienten tolererar detta väl kan 30 mg Octreotide LAR ges im var 4 vecka. Efter 8 veckor kontrolleras thyroidea hormoner),
   2. alfa subenhet: Är basalt förhöjt hos 30 % av patienter med TSHom och ökar med >100 % vid TRH-belastning hos 44 % 16f80871-95b8-4ec6-8aed-1b2e34f574ab328102930102928.
   3. Sinus petrosus kateterisering med TRH.
   4. Just vid TSHom kan PET tillföra information. En pilotstudie indikerarar att med ⁶⁸ Ga-DOTATOC-PET har TSHom klart högre upptag (SUVmax) än normal hypofys och icke-hormonproducerande hypofystumörer 83c19401-43b9-40b1-822b-f7440e364b38329102930102928.

Inget test utom T3 test är 100 %. Det gäller att använda olika instrument och sedan väga ihop bilden.

Thyreostatika ska inte användas för patienter med TSHom då det tar bort den negativa feed-backen som trots allt finns och ger ett påtagligt högt TSH och ökad risk för tillväxt av tumören.

Kirurgisk behandling leder till remission i 58 % av fallen (remission = normalisering av TSH och thyroidea hormonnivåer kombinerat med avsaknad av resttumör). TSHom anses vara mer fibrotiska än andra hypofystumörer. Fibrosen kan försvåra kirurgin och beaktas vid ställningstagande till första linjens behandling kirurgi eller somastostatin vid makroinvasiva TSHom.

Vid behandling med Somatostatin-analoger kan man se en minskning av TSH på mer än 50 % hos 88 % av patienterna med TSHom, och normalisering av fria thyroidea hormoner hos 85 % av de patienter som förbehandlades med somastostatin inför kirurgi 451dc5f2-6bc5-4ceb-bea8-222586e63e7f330102932102928. Hos 36 % sågs en krympning av tumörstorleken på >20 %, vilket är en mindre effekt än den som ses hos akromegali. Hos patienter som bara behandlades med somatostatinanaloger sågs en normalisering av FT3 och FT4 hos alla, och normalisering av TSH hos mer än 50 %. Olika beredningar har använts, inklusive octreotid (300 μg/dag sc), lanreotid SR (30 mg im 2 gånger i månaden) och Sandostatin LAR^®.

Strålbehandling är ett behandlingsalternativ som övervägs i sista hand. I en studie genomgick 8 av 17 patienter med TSHom, som inte gick i remission efter hypofysoperation, strålbehandling där 5 kom i remission 16f80871-95b8-4ec6-8aed-1b2e34f574ab328102932102928.

Lågt TSH på 7:e dagen postoperativt anses vara det som bäst förutsäger remission.

Långtidsuppföljning av TSHom saknas i litteraturen. I en av de största studierna på 43 patienter från 6 olika center i Frankrike och Belgien gick 17 patienter inte i remission på primär behandling och behövde andra linjens behandling som ledde till alla hade sin TSH-produktion under kontroll 16f80871-95b8-4ec6-8aed-1b2e34f574ab328102933102928. Tyvärr är data på utfall inte lika bra i Sverige där 25 % hade kvarstående hyperthyroidism efter flera behandlingsomgångar 9af65c80-b27f-4279-bf56-007eff0e9882325102933102928.