TSH-producerande hypofystumörer – TSHom

TSH-producerande hypofystumörer (TSHom) är en mycket ovanlig form av hypofystumör och förekommer i < 1 % av fallen c465cd5b-b0c1-4fed-a290-957d9246ffbd128156261156260e49f1c50-bd6c-4c0a-bd4e-afa661700fa7368. De har en incidens på 0,15/miljon invånare e49f1c50-bd6c-4c0a-bd4e-afa661700fa7368156261156260. Det innebär att vi borde ha 1–2 fall per år i Sverige. Tidigare var TSHom ofta stora vid diagnos med huvudvärk, synpåverkan och andra hypofysbrister, men med bättre analysmetoder har allt fler mikroadenom diagnostiserats de senaste 20 åren e49f1c50-bd6c-4c0a-bd4e-afa661700fa7368156261156260.

Trots sin ovanlighet är utredningen för att utesluta TSHom vanligt förekommande. Det beror på att provkonstellationen förhöjda tyreoideahormonnivåer i kombination med ett normalt TSH, s.k. Syndrom of inappropriate TSH-sekretion (SITSH), har flera betydligt vanligare orsaker (tabell 14.1).

Tabell 14.1. Inadekvat TSH-sekretion – tillstånd som kan visa sig med normalt TSH och förhöjda perifera tyreoideahormoner.

Eftersom incidentalom i hypofysen är betydligt vanligare än TSHom, måste en utredning inriktas på att verkligen visa att TSH-produktionen är autonom. Till skillnad från tyreoideahormonresistens som är familjär, är TSHom sporadiska.

Vid TSHom förändras TSH-molekylen och får en förlängd cirkuleringstid. Det innebär att även om TSH-produktionen är låg är ofta TSH normalt i våra mätmetoder eftersom det som finns cirkulerar längre men inte är biologiskt aktivt. Det är mindre vanligt att TSH är lågt eller lätt förhöjt – men det förekommer (se figur). Det innebär att differentialdiagnosen mot andra tillstånd som ger SITSH många gånger är en utmaning. Särskilt som det fortfarande förekommer enstaka TSHom där man initialt missat diagnosen och behandlat patienten för primär hypertyreos. Patienten visar sig då som en person där det inte går att få ner TSH på levotyroxinersättning utan att FT4 blir förhöjt e49f1c50-bd6c-4c0a-bd4e-afa661700fa7368156261156260.

Internationella riktlinjer publicerades 2013 av European Thyroid Association (ETA) om diagnos och behandling av TSHom 54463fcc-1c76-4d4f-90eb-deb170d83dd2369156263156260. Våra riktlinjer är samstämmiga med dessa men baseras också på den genomgång av litteraturen som vi gjorde 2017 3afb0e30-f148-4338-bc3b-60943883ea94370156263156260, erfarenhet och aktuell litteratur.

TSH är ett glykoprotein, och samproduktion av andra glykoproteinhormoner som prolaktin (PRL) och tillväxthormon (GH) är vanlig och sker i nästan hälften av fallen 3afb0e30-f148-4338-bc3b-60943883ea94370156263156260. Hormonproduktion definieras alltid av det mest ovanliga hormon som överproduceras, dvs. producerar tumörcellerna PRL, GH och TSH så blir det ett TSHom med samproduktion av PRL och GH. Scenariot om hur ett TSHom visar sig påverkar hur utredningen bedrivs, men i grunden är utredningsstegen desamma. Vid ett stort makroadenom kan man dock i vissa fall nöja sig med att påvisa ett patologiskt TRH-test, typisk labbkonstellation och inga hållpunkter för övriga SITSH-diagnoser. I andra fall, när man har en mindre eller ingen synlig tumör och utredningen inte är samstämmig, kan T3-suppressionstest ge vägledning. En hyperplasi av hypofysen kan förekomma efter långvarig kraftig TSH-överproduktion, såsom vid tyreoideahormonresistens eller långvarig hypotyreos 3afb0e30-f148-4338-bc3b-60943883ea94370156263156260, varför dessa diagnoser alltid måste beaktas.

Man ska alltid tänka på vid vilken tidpunkt som ett tyreoideaprov är taget, och upprepade prover med månaders mellanrum behövs för att utesluta tillfälliga förändringar. Kliniskt ska man värdera om patienten är eutyreoid, hypotyreoid eller hypertyreoid. I den initiala utredningen vid misstanke om TSHom ingår följande:

1. Konfirmera labbkonstellation av SITSH med FT4, FT3, T4, T3 och TSH.
2. Finns tecken till tyreoideasjukdom? Ta S-TRAK och S-TPOak.
3. Finns samproduktion av andra hypofyshormon?
4. Utvärdera andra differentialdiagnoser till SITSH.
   1. Labbinterferensanalys: Be labbet analysera FT4, T4, FT3, T3 och TSH med hänsyn till interfererande antikroppar (inteferande antikroppar) allmän remiss. Se till att labbläkaren ansvarar för att skicka ut provet till andra labb med andra metoder – bra med minst 4metoder och att labbläkaren sammanställer och gör en bedömning av om labbinterferens föreligger eller inte. Det är viktigt att ha ett aktivt samarbete med laboratoriet. I vissa fall kan Equalis-systemet utnyttjas.
   2. Tyreoideahormonresistens. Finns avvikande prover i släkten? Släktutredning: Be patienten förmedla info till förstagradssläktingar och återkoppla deras personnummer. Kontakta dessa för tyreoideaprov. Överväg genetisk analys om fler har samma konstellation.
   3. Dysalbuminemeisk hypertyroxinemi. Ett förhöjt total-T4 kan tala för detta. Gör genetisk analys. Vid detta tillstånd är det också vanligt med labbinterferens.
      
      Om det finns fortfarande misstanke om TSHom går man vidare med följande:
      
      
5. TRH-belastning: 200 μg thyreofact iv med analys av TSH (ev. alfa-subenhet) vid 0, 15, 30, 45, 60, 90, 120 och 180 minuter. Därefter MDK om misstanken om TSHom inte kunnat avskrivas. Ett TRH anses positivt om TSH stiger > 50 % eller vid en nettoökning av TSH ≥ 4 mU/L. Av TSHom har 80 % inget svar på TRH-test 8ad6f980-f63b-4f15-aa06-aa06862f4ea0371156263156260, dvs. TSH stiger inte på TRH vilket talar för en autonom bild.
   1. Om autonom bild – gå vidare med MRT hypofys.
   2. Om dynamisk bild – fundera en gång till – finns ändå skäl till MRT? Även om släktutredning i 4b utfallit negativt, kan det finnas skäl för att göra en genetisk analys för att påvisa tyreoideahormonresistens eller dysalbuminemeisk hypertyroxinemi?
      
      
6. I utvalda fall bör även T3-test genomföras, dvs. om det råder tveksamhet om diagnosen, till exempel när MRT inte visar en hypofystumör, vid normalt svar av TSH på TRH-test, vid mikroadenom då differentialdiagnosen är svår på icke-hormonproducerande tumörer, eller om patienten är tyreoidektomerad 3afb0e30-f148-4338-bc3b-60943883ea94370156263156260. Vid oralt T3-test trappas T3-dosen successivt upp till 100 μg dagligen under 10 dagar med mätning av FT4 och TSH parallellt. Vid tillförsel av höga doser av T3 ska den normala hypofysen stänga av – men vid TSHom finns det en autonom produktion som T3 inte kan hämma ner. Obs! Testet är kontraindicerat hos äldre och de med takykardi och förmaksflimmer.
   
   

7. Ytterligare tester som kan indikera TSHom:

   1. Somatostatintest: 0,1 mg oktreotid ges sc som testdos med tyreoideahormonkontroll efter 6 timmar). Om patienten tolererar detta väl kan 30 mg oktreotid LAR ges im var 4:e vecka. Efter 8 veckor kontrolleras tyreoideahormoner).

   2. Alfa-subenhet: Är basalt förhöjt hos 30 % av patienter med TSHom och ökar med > 100 % vid TRH-belastning hos 44 % 8ad6f980-f63b-4f15-aa06-aa06862f4ea0371156263156260.

   3. Sinus petrosus-kateterisering med TRH.

Inget test utom T3-test är 100 %. Det gäller att använda olika instrument och sedan väga ihop bilden.

Tyreostatika ska inte användas för patienter med TSHom då det tar bort den negativa feedbacken som trots allt finns och ger ett påtagligt högt TSH och ökad risk för tillväxt av tumören.

Kirurgisk behandling leder till remission i 58 % av fallen (remission = normalisering av TSH och tyreoideahormonnivåer kombinerat med avsaknad av resttumör). TSHom anses vara mer fibrotiska än andra hypofystumörer. Fibrosen kan försvåra kirurgin och beaktas vid ställningstagande till första linjens behandling med kirurgi eller somastostatin vid makroinvasiva TSHom.

Vid behandling med somatostatinanaloger kan man se en minskning av TSH på mer än 50 % hos 88 % av patienterna med TSHom, och normalisering av fria tyreoideahormoner hos 85 % av de patienter som förbehandlades med somastostatin inför kirurgi a00dda4b-28d9-4f93-acef-e8b2f266f2dc372156265156260. Hos 36 % sågs en krympning av tumörstorleken på > 20 %, vilket är en mindre effekt än den som ses hos akromegali. Hos patienter som bara behandlades med somatostatinanaloger sågs en normalisering av FT3 och FT4 hos alla, och normalisering av TSH hos mer än 50 %. Olika beredningar har använts, inklusive oktreotid (300 μg/dag sc), lanreotid SR (30 mg im 2 gånger i månaden) och Sandostatin LAR.

Strålbehandling är ett behandlingsalternativ som övervägs i sista hand. I en studie genomgick 8 av 17 patienter med TSHom, som inte gick i remission efter hypofysoperation, strålbehandling där 5 kom i remission 8ad6f980-f63b-4f15-aa06-aa06862f4ea0371156265156260.

Lågt TSH på 7:e dagen postoperativt anses vara det som bäst förutsäger remission.

Långtidsuppföljning av TSHom saknas i litteraturen. I en av de största studierna på 43 patienter från 6 olika center i Frankrike och Belgien gick 17 patienter inte i remission på primär behandling och behövde andra linjens behandling som ledde till att alla hade sin TSH-produktion under kontroll 8ad6f980-f63b-4f15-aa06-aa06862f4ea0371156266156260. Tyvärr är data på utfall inte lika bra i Sverige där 25 % hade kvarstående hypertyreoidism efter flera behandlingsomgångar e49f1c50-bd6c-4c0a-bd4e-afa661700fa7368156266156260.