Akromegali

Vid klinisk misstanke om akromegali, eller för att utesluta akromegali vid nyupptäckt hypofystumör, tas i första hand IGF-I. Ett för åldern normalt IGF‑I talar starkt emot akromegali 7ea98f9a-a36e-4e77-a165-a1ccba5ba8b8198. Tillstånd med minskad insulintonus på levern såsom svält, anorexi, nedsatt nutrition, svår sjukdom, typ 1-diabetes och dåligt reglerad typ 2-diabetes medför lägre IGF-I-nivåer till följd av minskad syntes samt kompensatoriskt förhöjd GH-sekretion a4dd6766-8a23-46a7-ba3d-b8f5545cee13222. Övervikt och fetma är associerat med lågt–normalt IGF-I och låg GH-frisättning. En studie av 63 obesa individer (BMI > 30 kg/m2) visade att både GH och IGF‑I ökade 12 månader efter gastric bypass-kirurgi a7d7fea6-9d86-4163-8360-cbd54b7c7b82223. IGF-I sjunker med åldern och hos vuxna finns det ingen könsskillnad av betydelse. Peroralt östrogen (framför allt p-piller) medför sänkt IGF-I på grund av leverpåverkan, och därmed högre GH nivåer 6d066def-2bb9-4053-9ec0-fd126fedd8f322415614315613863bd8ba7-bbac-4169-8914-a4677a5c2608225.

Analyser för GH och IGF-I bör uppfylla EMA:s krav 3aa366e5-31e0-4ef7-9ba5-00c72cfc0f6c226. En ökad harmonisering av analyser för GH och IGF-I har underlättat diagnostiska kriterier 1f4877bc-d886-4a1e-8133-ccf891afc127227156143156138486d7946-9536-444c-8eb8-4cf9be9e9f42228. Harmoniseringen gäller främst val av referenspreparationer (= standarder). Det finns stora variationer mellan kommersiella IGF-I-analyser, och det saknas ofta normala referensintervall med SDS-angivelse över hela åldersspannet. Den övre normalgränsen varierar mellan olika metoder 621d9038-68a2-402c-97dd-bd85cb82aeac229. Rutinlaboratorier som byter metod kan ibland ha kvar referensvärden från en tidigare analysmetod. Det är därför viktigt att hålla sig uppdaterad med den ”egna” analysmetoden. Mot bakgrund av detta behöver man inte driva utredningen vidare om det endast finns ett lätt förhöjt IGF-I utan klinisk misstanke om akromegali.

Vid utredning av akromegali rekommenderar vi att även ta ett enstaka GH, särskilt om IGF-I endast är måttligt förhöjt. Ett spontant GH-värde < 1 µg/L talar emot akromegali, vilket kan göra att man kan avstå från vidare utredning, särskilt om den kliniska misstanken är svag. Mycket mild akromegali kan dock förekomma 7ea98f9a-a36e-4e77-a165-a1ccba5ba8b8198. På grund av GH:s stora dygns-, ålders- och könsvariation saknas referensområden. Sekretionen uppvisar stark könsskillnad där framför allt premenopausala kvinnor har betydligt högre nivåer jämfört med jämnåriga män 6d066def-2bb9-4053-9ec0-fd126fedd8f3224. Högsta nivåer noteras på morgonen och de sjunker med åldern hos båda könen 28f6e817-24d1-4557-bea6-b3354dee5b8b230. Fasta och andra faktorer (se ovan) kan ge högre GH-nivåer och vid övervikt ses lägre GH-nivåer a7d7fea6-9d86-4163-8360-cbd54b7c7b8222315614315613863bd8ba7-bbac-4169-8914-a4677a5c2608225.

Om diagnosen anses säkerställd (stark klinisk misstanke, klart förhöjda GH- och IGF-I-nivåer samt positivt radiologiskt fynd) behöver OGTT (oralt glukostoleranstest) inte utföras. Om klinisk misstanke kvarstår och diagnosen inte anses säkerställd bör OGTT utföras, men i nuläget saknas dock consensus för vad som anses vara ett normalt värde. Hos friska individer ska GH hämmas till < 0,4 µg/L mätt med de högkänsliga analysmetoder som numera används vid de flesta laboratorier 7ea98f9a-a36e-4e77-a165-a1ccba5ba8b819815614315613863bd8ba7-bbac-4169-8914-a4677a5c2608225156143156138f1143f5c-b162-42b8-bf2e-e0a7b5fc0e0f231. En lägre GH-nadir, 0,17 µg/L, har nyligen rapporterats hos friska individer d6c26ffb-2a6f-40c0-9c58-d11200c94051232. I en annan studie var lägsta värdet könsberoende; 0,09 µg/L hos män och 0,15 µg/L hos kvinnor (0,55 µg/L hos kvinnor med p-piller) af937706-1a25-48c3-80e1-7d422d4b31c0233156143156138. Dessutom har friska överviktiga (BMI > 25 kg/m2) och obesa individer (BMI ≥ 30 kg/m2) lägre GH-nivåer både basalt och vid OGTT jämfört med normalviktiga vilket kan försvåra bedömningen 1f929c03-8cce-4a3b-8d2d-4f5f563ddbfd234156143156138.

I en studie av 25 patienter med verifierad akromegali och relativt låga GH-nivåer, 4,3 µg/L, sjönk GH till < 1 µg/L hos 13, och till < 0,4 µg/L hos 7 av dessa vilket pekar på att 0.4 µg/L är en för hög gräns [235]. I en nyligen publicerad studie var GH-nadir < 0,4 µg/L 3–6 månader postoperativt starkare korrelerat till biokemisk remission fem år efter operation jämfört med GH-nadir < 1 µg/L 98f497ba-eb3a-45a5-9f0a-6ceb3d190a89236.

I vissa fall kan man som alternativ till OGTT göra en GH-kurva eftersom det finns rapporterat att spontan GH-sekretion mätt under 3 timmar på morgonen hade samma tillförlitlighet som OGTT för att diagnostisera akromegali b4c9c429-8877-4983-848a-1dd8ea3bdda3237.

Utredning hos patienter med diabetes mellitus typ 1 kan innebära vissa diagnostiska svårigheter. Brist på insulin i portavenen och därmed minskad produktion av IGF-I i levern leder till ökad GH-sekretion och kan ge en paradoxal stegring av GH vid OGTT 7ba8d381-0f90-421d-a11b-405598351c30238.

Det GH-producerande adenomet framträder som ett välavgränsat område som laddar kontrast sämre än omgivande vävnad. Vid upprepade undersökningar i syfte att bedöma storleksförändring behöver kontrast inte användas. Ektopisk produktion av GHRH (GH-frisättande hormon) som leder till hyperplasi av hypofysens GH-producerande celler är en mycket ovanlig orsak till akromegali.

Se avsnitt 6.2 Bilddiagnostik.

Se avsnitt 6.3 Ögonstatus och synundersökning.

Diagnoskoderna för akromegali är D35.2 (hypofysadenom) tillsammans med E22.0 (akromegali).

Kirurgi utgör grundstommen i behandlingen av akromegali. Tumörväxt in i sinus cavernosus är emellertid i regel inte åtkomlig för kirurgi. I en metaanalys av närmare 1 000 patienter som var opererade med transsfenoidal operationsteknik erhölls remission hos cirka 75 % av de icke-invasiva adenomen, jämfört med hos < 50 % av de invasiva makroadenomen 836e28d2-c820-459f-84fe-5f439928c2e8239156151156138.

Nyttan av förbehandling med somatostatinanaloger (SSA) inför operation i syfte att minska utbredningen av tumören är omdiskuterad. I en nyligen publicerad metaanalys (5 randomiserade och 7 icke-randomiserade studier 97d54818-9eaa-4951-972e-adcfd5bc03f6240156152156138) utvärderades effekten på kort sikt (inom 6 månader postoperativt) hos 688 patienter, och på längre sikt (mer än 6 månader) hos 397 patienter. I båda kohorterna hade majoriteten av patienterna ett makroadenom. På kort sikt uppnåddes biokemisk remission hos fler i den SSA-behandlade gruppen, 162 av 321 (50,5 %) jämfört med 129 av 367 (35 %). Efter längre uppföljning var skillnaden emellertid inte signifikant (133 av 202, 66 %, jämfört med 107 av 195, 55 %). Detta förklaras förmodligen av en överföringseffekt av preoperativ behandling med depåpreparat, som har långa halveringstider, och kort uppföljningstid. Hos patienter med invasivt växande tumörer, dvs den grupp där man skulle ha störst nytta av en tumörkrympning, var 7 av 45 (16 %) av de förbehandlade patienterna i biokemisk remission på kort sikt vs. 19 av 43 (4 %) av de som inte gavs SSA före op. Effekten på lång sikt var inte möjlig att utvärdera på grund av att patienter som ej var i kontroll post-op efter hand hade fått adjuvant behandling. Det var ingen skillnad beträffande förekomst av postoperativa komplikationer. Sammanfattningsvis motiverar inte de redovisade erfarenheterna en rutinmässig förbehandling med SSA.

Dopaminagonister (DA)

Dopaminagonister (DA) hämmar insöndring av GH från hypofystumören. DA påverkar även signalering i dopaminreceptorer i andra organ, till exempel hjärnan. Kabergolin och i viss mån bromokriptin, men inte quinagolid, binder också till 5 HT-2B‑receptorer i hjärtats klaffar. DA är inte registrerade för behandling av patienter med akromegali men används i enstaka fall i klinisk praxis.

Somatostatinanaloger (SSA)

Det finns 5 typer av somatostatinreceptorer, sstr 1–5. Läkemedel som är riktade huvudsakligen mot sstr2 (första generationens SSA: oktreotid, lanreotid), hämmar insöndring av GH från hypofystumören. De minskar även insöndringen av insulin och gastrointestinala hormoner. Långverkande preparat (registrerade läkemedel Sandostatin LAR, Somatuline Autogel) administreras intramuskulärt (im) men Somatuline Autogel kan även ges djupt subkutant (sc). Det finns ett kortverkande preparat (Sandostatin) som ges 2–3 gånger dagligen sc. Ett peroralt preparat (kapsel oktreotid, Mycapssa) godkändes av EMA i december 2022 för patienter med akromegali som haft god effekt av oktreotid/lanreotid-injektioner. Halveringstiden för kapseln och subkutant givet oktreotid är likartad, 2,25 respektive 2,38 timmar. Kapseln tas 2 gånger dagligen, antingen 1 timme före eller 2 timmar efter måltid (biotillgängligheten minskar vid måltid).

Andra generationens SSA (pasireotid) har en högre affinitet till sstr typ 1, 3, och framför allt 5. Behandling med pasireotid (Signifor) hämmar insöndringen av inkretiner mer än glukagon, vilket kan medföra stigande blodsocker hos framför allt predisponerade individer. Långverkande pasireotid (Signifor) administreras im, kortverkande sc.

Pegvisomant

Pegylerad rekombinant GH-analog, pegvisomant (Somavert), fungerar som en GH-receptorantagonist, dvs. blockerar bindningen av GH till receptorn i perifera vävnader och sänker därmed IGF-I-produktionen. GH-nivåerna kan stiga kompensatoriskt (GH kan inte mätas med sedvanliga analysmetoder på grund av interferens med pegvisomant). Pegvisomant har inte visats påverka tumörstorleken. Somavert administreras sc dagligen eller uppdelat på 1–3 doser per vecka. I Sverige är pegvisomant inte godkänt som förstahandspreparat vid akromegali.

Dopaminagonister

Vanliga biverkningar: illamående, ortostatism, förstoppning, yrsel, nästäppa, Raynauds fenomen.

Ovanliga biverkningar: depression, psykos, ändrad impulskontroll (hypersexualitet, spelberoende, shoppingberoende; frekvens okänd). Hos patienter med känd psykiatrisk sjukdom ska DA endast ges i samråd med psykiater på grund av att medlen kan förvärra eller utlösa depression och psykos.

Somatostatinanaloger

Vanliga biverkningar: gastrointestinala (diarré, steatorré, magknip, illamående, uppblåsthet). Ofta spontant övergående efter dagar eller veckor. Pankreasenzymer till måltider kan lindra besvären.

Gallsten eller grus i gallvägar ses hos cirka 30 %. Gallstensanfall kan komma i anslutning till att behandlingen avslutas och gallblåsan återfår sin kontraktilitet.

Hyperglykemi och diabetes, särskilt hos patienter med fetma eller nedsatt glukosintolerans. Rubbningar i glukosomsättningen är betydligt vanligare vid behandling med pasireotid jämfört med oktreotid och lanreotid: 29 % får hyperglykemi jämfört med 8 %, 25 % utvecklar diabetes jämfört med 4 %.

Ovanliga biverkningar: håravfall (3–6 %), påverkan på hjärtats retledningssystem med bradykardi och synkope (sällsynt).

Pegvisomant

Leverpåverkan (ASAT/ALAT-stegring, alkalisk fosfatasstegring är ovanligt), i regel övergående under fortsatt behandling. Leverpåverkan har rapporterats mer frekvent vid kombinationen pegvisomant och SSA.

Andelen patienter som får biokemisk kontroll, definierat som normalt IGF-I, varierar i olika studier. Olika inklusionskriterier, framför allt GH/IGF-I-nivåer före start, samt selektion av patienter som tidigare svarat på kortverkande SSA bidrar till detta. I den största studien av medicinskt obehandlade patienter deltog 358 patienter med makroadenom. GH-medelvärde vid start var 20 µg/L, IGF-I 3 gånger över referensnivån. Patienterna randomiserades till oktreotid LAR (20–30 mg var 4:e vecka) eller pasireotid LAR (40–60 mg var 4:e vecka) under 12 månader. I oktreotid LAR-gruppen uppnådde 24 % en normal IGF-I-nivå 53421fd6-8093-4775-a9dc-51ee710afd76241156159156138. I en studie av 89 patienter med makroadenom, där lanreotid Autogel gavs under 48 veckor som primär behandling, fick 40 % normalt IGF-I 5b86cdd3-6083-401c-a2da-945a376b1825242156159156138. Patienter med mild akromegali får oftare ett bra svar. Komplett biokemisk resistens, dvs. ingen effekt på GH/IGF-I, är ovanligt, uppskattningsvis < 5 %.

Effekten av ett peroralt SSA-preparat (kapsel oktreotid, Mycapssa 40–80 mg/dag) undersöktes i ett material av 155 patienter med akromegali med IGF-I nivåer < 1,3 gånger över normalområdet under behandling med depot SSA-preparat. I denna 7 månaders studie bibehölls effekten hos 65 % av patienterna. Biverkningarna var desamma som med depot SSA 8fddb98c-777a-44b1-ba38-f608e30f5c30243156159156138. I en annan studie randomiserades 56 patienter, som var välbehandlade på depot SSA, till behandling med Mycapssa eller placebo. Efter 36 veckor bibehöll 58 % i gruppen som fått aktiv substans respektive 19 % i placebogruppen IGF-I under eller lika med den övre referensnivån 4b6019dc-5e78-4653-a918-7dfed98cc667244156159156138. Företaget (Amryt Pharmaceuticals DAC) har dock inte inkommit med ansökan till TLV om subvention av läkemedelet i Sverige.

Hos patienter med svår huvudvärk på grund av akromegali kan SSA snabbt (inom timmar eller dygn) leda till symtomlindring. Kortverkande analoger (oktreotid sc) doserat flera gånger dagligen har i klinisk praxis visat sig vara mer effektivt än långverkande. Pasireotid verkar ha liknande effekter c61925a6-d5b6-4f54-8da0-30cc518b2201245156159156138. Mekanismen är okänd och förefaller oberoende av effekter på GH-nivåer och tumörstorlek.

Rapporterade effekter på tumörstorleken varierar sannolikt beroende på selektion av patienter, metodik och definition av regress. Av 90 fall med makroadenom som gavs lanreotid Autogel under 48 veckor fick 63 % en tumörminskning med ≥ 20 % 5b86cdd3-6083-401c-a2da-945a376b1825242156160156138. I en annan studie av 30 patienter som fick primär medicinsk behandling med lanreotid Autogel under 6 månader minskade tumören med i genomsnitt 39 % hos 23 av 30 patienter. Två tumörer (7 %) ökade i storlek 5f35fae1-c784-42d3-837b-8a429e102fcb246156160156138. I den största kliniska studien randomiserades 358 fall till 12 månaders behandling med oktreotid eller pasireotid 53421fd6-8093-4775-a9dc-51ee710afd76241156160156138. MRT hypofys före och efter behandling utfördes hos 124 fall i oktreotidgruppen varav 77 % fick en minskad tumörstorlek, i genomsnitt med 40 %. Minskad tumörstorlek ses inom 3 månader, ytterligare regress efter 6 och 12 månader 27d5c577-895d-41b1-8b66-c407d63d3bfd247156160156138bc2e835c-0d55-4dd4-8f98-bf0dcd971af1248156160156138.

I en metaanalys av 6 studier sågs en tumörreduktion (> 20 %) hos 38 % av patienter som behandlats med pasireotid c55868fc-05a8-4134-86a8-6083a36a41af249156160156138. Tumörerna ökar vanligen i storlek efter att behandlingen avslutas. Eftersom en hämmande effekt av depot SSA kan kvarstå upp till 4 månader d4eb0468-415c-43b1-a36f-79d46a0be170250156160156138 kan en ökad tumörstorlek noteras först 6 månader efter utsättande av preparatet 3ddc9509-848d-40ae-b94c-3e25cc9ee9f0251156160156138.

I en sammanställning av patienter med akromegali som behandlats med bromokriptin fick 12 av 16 patienter (10 %) ett normalt IGF-I da582cc8-08f8-481d-8f22-f96a101c546b252156161156138. I en metaanalys av 160 behandlade patienter (varav 28 var preselekterade för DA-känslighet) gavs 2–7 mg kabergolin/vecka. Av dessa fick 34 % ett normalt IGF-I. Samtida prolaktinstegring, lägre IGF-I-nivåer före start och behandling under lång tid var associerade med ett bättre svar. Effekter på tumörstorlek dokumenterades i 49 fall, varav 17 fick en ”viss minskning” c3b32c49-5fb0-4b03-9230-dc2dc0ed5d8d253156161156138e4466707-ce9e-453d-9c21-29c3e8cc1d74254156161156138. Sammanfattningsvis kan det vara motiverat att prova kabergolin vid mild akromegali; om effekten uteblir efter 3 månader kan behandlingen sättas ut.

Ung ålder, stor eller invasivt växande tumör, MEN 1-mutation samt isolerad familjär akromegali är associerat med ett sämre svar på SSA. Sparsamt granulationsmönster (sparsely granulated pattern) och hypointens signal på T2-viktad MRT är också associerade med sämre effekt f6a5e3f1-529b-42c7-8c02-8e9785477433106156162156138c2f8f48e-6c8b-455e-964a-97008f00ea64255. Som grupp betraktat är en hög täthet av sstr2-receptorer associerat med ett bättre svar på oktreotid eller lanreotid 5ae36d35-6967-4198-9e4b-4c659fa476411101561621561386551e573-2226-458e-a125-001fb353b514111. Det finns dock många undantag, eftersom andra faktorer i tumören modifierar behandlingseffekten 33dc904d-f8f5-421c-948e-bdf0adfe9f61114156162156138e3518c41-e019-43ea-9024-fc5497219083256.

Ett akut oktreotidtest (50 µg sc) med provtagning av GH 2–6 timmar efter injektion har i vissa studier visat sig ge en god uppfattning om vilka patienter som kan ha nytta av behandlingen 69d53f17-662a-4bdf-8c5b-dd1c1d14bace257156162156138e49b2e21-15bc-44f6-b74b-51b3e6b65c66258.

I en randomiserad studie av 112 patienter med IGF-I ≥ 1,3 gånger över övre referensgränsen jämfördes placebo med pegvisomant 10, 15 eller 20 mg/dag under 3 månader. IGF-I normaliserades hos 10 % i placebogruppen, jämfört med 54 %, 81 %, och 89 % i pegvisomantgrupperna 6f8cada2-2d14-41d4-a7fc-daef2615ce3f259156163156138. I en öppen fortsättningsstudie med 40 mg som maximal dos, fick 87 av 90 patienter ett normalt IGF-I 50c16a0e-e8ab-4f50-91db-7356fcefa857260156163156138. Av 2 090 patienter som följdes i Acrostudy (non-interventional safety surveillance study, Pfizer) fick 53 % ett normalt IGF-I efter 1 års behandling (medeldos 12,8 mg/dag). Efter 10 års behandling hade andelen ökat till 73 % på en högre medeldos på 18,8 mg/dag 602b688f-d380-499a-b8a8-7f6b0e9cb36e261156163156138. Författarna påpekade att i många fall där IGF-normalisering inte hade uppnåtts hade inte dosen upptitrerats.

Pegvisomant har inga effekter på själva tumören. Tumörvolymen rapporterades ha ökat hos 6,8 % av patienterna, och minskat hos 16,8 %. ASAT och/eller ALAT > 3 gånger över övre referensområdet rapporterades hos 3,0 %.

Eftersom pegvisomant specifikt motverkar effekter av GH och inte hämmar insöndring eller effekter av insulin eller andra metabolt aktiva hormoner ger singelbehandling jämfört med SSA en mer gynnsam effekt på glukosmetabolism samt lägre HbA1c-nivåer hos patienter med diabetes 3696de41-e8ef-405a-9cfb-b0dab0b6a1ba262156163156138a31014a9-99bf-4dd6-a806-1bd41164bbbf263156163156138.

SSA sänker GH-nivåerna och minskar även insöndringen av insulin, vilket medför en lägre GH-receptormängd i levern och därmed minskad syntes av IGF-I (portalt insulin uppreglerar GH-receptorer på leverceller). Kombinationsbehandling SSA/pegvisomant har blivit allt vanligare i klinisk praxis. Litteraturen vad gäller effekt respektive dosering är svåröverskådlig, det saknas kontrollerade studier med stora patientmaterial.

I den första publikationen deltog patienter som inte uppnått normalt IGF-I under > 6 månaders behandling med 30 mg oktreotid LAR eller 120 mg lanreotid Autogel. Flertalet hade en relativt mild akromegali, GH-mediannivå 5,2 (0,4–69,8 µg/L). Pegvisomant adderades 1 gång per vecka med startdos 10 mg, upptitrering till max 80 mg/vecka. Efter 42 veckor hade 18 av 19 som fullföljt studien ett normalt IGF-I på mediandos 60 mg (40–80 mg) pegvisomant per vecka e937cc76-210b-4e19-be8a-b54fce097841264156164156138.

I senare prospektiva kombinationsstudier från samma grupp har en lägre andel patienter uppnått IGF-I-normalisering. Av 57 patienter med förhöjt IGF-I som behandlades med lanreotid Autogel 120 mg/mån fick 33 (58 %) ett normalt IGF-I efter tillägg av pegvisomant, mediandos 60 mg/vecka d20e508c-0d90-4e0d-a9f6-db1750122a8c265156164156138. I den enda studien där pegvisomant som singelbehandling jämförts med kombinationsbehandling sågs ingen säker skillnad. Patienter med IGF-I ≥ 1,3 gånger över övre referensgränsen under behandling med oktreotid LAR 30 mg randomiserades till pegvisomant singelbehandling (n = 27, mediandos 20 mg/dag) eller till kombinationsbehandling med pegvisomant (n = 9, mediandos 15 mg/dag) under 40 veckor. I singelbehandlingsgruppen fick 56 % normalt IGF-I och 62 % i kombinationsgruppen [266]. I två retrospektiva långtidsstudier av totalt 139 patienter adderades pegvisomant till SSA, dos 80 respektive 140 mg/vecka. Normalisering av IGF-I uppnåddes i 78 % respektive 67 % av fallen. Leverpåverkan med ALAT/ASAT-stegring > 3 gånger över övre referensgränsen förefaller vara vanligare vid kombinationsbehandling: i den största studien, n = 112, sågs detta hos 13,5 % av patienterna f94c0c78-9230-467d-a86a-28affdd8ccff267156164156138.  

I en liten studie av patienter behandlade med SSA och där 80 % inte var biokemiskt kontrollerade, randomiserades en grupp till 6 månader med pegvisomant (40–160 mg vecka uppdelat på 2–3 doser) i kombination med en låg dos SSA (10 mg oktreotid LAR eller 60 mg lanreotid depot/månad) och en annan grupp till en hög dos SSA (30 mg LAR eller 120 mg lanerotid depot). I båda grupperna erhöll cirka 95 % en biokemisk kontroll. I fall där kombinationsbehandling är aktuell förespråkade författarna pegvisomant + en låg dos SSA eftersom denna behandling var mer kostnadseffektiv 25750d32-de19-4232-9f7a-12ebd41625ec268156164156138.

I en metaanalys av 77 patienter gavs kabergolin i dos 1–7 mg/vecka, medel 2,5 mg/vecka, i tillägg till SSA. Majoriteten av patienterna hade en mild akromegali (GH cirka 5 µg/L) och mild till måttlig IGF-I-stegring. Av dessa fick 52 % ett normalt IGF-I c3b32c49-5fb0-4b03-9230-dc2dc0ed5d8d253156165156138. I fyra kombinationsstudier på totalt 171 patienter fick 30–48 % ett normalt IGF-I e4466707-ce9e-453d-9c21-29c3e8cc1d74254156165156138. Sammanfattningsvis kan kabergolin vara värt att addera hos patienter med låg sjukdomsaktivitet men vid utebliven effekt efter 3 månader bör läkemedlet utsättas.

Effekten av pasireotid har utvärderats i en stor kontrollerad studie (n = 338) av tidigare medicinskt naiva fall. Av 176 patienter fick 39 % ett normalt IGF-I med pasireotid LAR jämfört med 24 % med oktreotid 53421fd6-8093-4775-a9dc-51ee710afd76241156166156138. Andelen med tumörminskning var i samma storleksordning: 81 % på pasireotid jämfört med 77 % på oktreotid.

Patienter med IGF-I > 1,3 gånger över övre referensgränsen efter ≥ 6 månaders behandling med oktreotid LAR eller lanreotid Autogel randomiserades till fortsatt behandling med samma läkemedel (aktiv kontroll, n = 68) eller till pasireotid LAR (n = 130). I pasireotidgruppen fick 25 % ett normalt IGF-I, och ingen i aktiv-kontrollgruppen b5b74cf0-5bee-4642-95fe-44c1c8aae5a3269156166156138. Det tyder på att patienter som inte svarat på 1:a generationens SSA, kan ha nytta av pasireotid. Biverkningar av klinisk betydelse är vanliga varför preparatet rekommenderas först i tredje hand. Diabetes rapporterades hos 21 % (pasireotid LAR 40 mg), 26 % (pasireotid LAR 60 mg) respektive 8 % i oktreotid-lanreotid-gruppen 5c1bd21a-4e32-4d0f-9b34-b9b9639e04ee270156166156138.

Endast enstaka studier av kombinationen pegvisomant-kabergolin respektive pegvisomant-pasireotid har publicerats. På grund av små patientantal tas dessa data inte med här.

Strålbehandling kan bli aktuell hos patienter som inte uppnår biokemisk kontroll efter kirurgi och/eller medicinsk behandling. Det kan ta lång tid innan effekten av strålbehandling visar sig, och det behövs därför ofta medicinsk behandling i väntan på effekten. Hypofyssvikt kan uppkomma många år efter given strålbehandling och lång uppföljningstid krävs.

Hittills har inga stora skillnader i effekter visats mellan konventionell (RT) och stereotaktisk strålbehandling (SRS). Dock har inga direkt jämförande studier gjorts, och patienter som fått SRS har i regel haft mindre tumörer. I den största studien av patienter som fått RT ingick 656 patienter. Av dessa hade 38 %, 50 %, 63% och 55 % normalisering av IGF-I efter 2, 5, 10 och 20 års uppföljning 03ba0ed8-1149-48ac-aebb-9ac34ce51b90271156168156138. I en färsk multicenterstudie av 371 patienter behandlade med SRS och följda med hormonprover i genomsnitt 79 månader 0076640a-b9e3-4233-b627-6570591ed2b4272156168156138, hade 43 %, 59 % och 64 % ett bestående normalt IGF-I efter 5, 10 och 15 år. Hypofyssvikt uppkom hos 26 % och 4 % fick > 1 ny kranialnervspåverkan. I en singelcenterstudie av 118 patienter behandlade med SRS och följda med avseende på hormonnivåer under längre tid 4d92dac6-4818-4505-a924-a6583fbb9275273156168156138 hade 31 %, 43 % respektive 71 % biokemisk kontroll efter 3, 7 och 20 år. Mediantiden till kontroll var 7,4 år. 50 % utvecklade en ny hypofyssvikt.

Vissa studier bf5cb2e0-b6a9-47b7-93d5-094ee33fee06731561681561384d92dac6-4818-4505-a924-a6583fbb9275273 men inte alla 20f52eff-b25b-4d01-8d72-3e1757516966275 talar för större chans för hormonell kontroll om somatostatinanaloger sätts ut före strålbehandling. Detta är bakgrunden till en rekommendation att tillfälligt sätta ut somatostatinanaloger eller dopaminagonister 1–2 månader före och 1 månad efter strålbehandlingen.

För mer allmän information om strålbehandling se avsnitt 7.3 Strålbehandling.

Ett IGF-I taget en månad efter operationen kan ge vägledning om huruvida patienten är botad. Det kan dock ta längre tid innan värdena normaliseras, varför en ny bedömning bör göras efter 3 och 6 månader.

Värdet av OGTT för att bedöma sjukdomsaktivitet respektive risk för återfall efter operation är inte klarlagd. I en studie hade patienter med normalt IGF-I i kombination med ett lägsta GH-värde < 0,14 μg/L vid OGTT en bättre chans till bestående bot jämfört med patienter som hade GH > 0,14 μg/L f51c211e-d152-46d1-b525-e4a841b519ac276156170156138. I en annan studie fann man inte en sådan relation 3989f641-be77-40c7-a20c-a4a344efc74c277156170156138. Beträffande gränsvärden se avsnitt 12.4.1 Biokemi.

Behandling för diabetes, hypertoni och sömnapné bör omprövas under det första postoperativa året eftersom dessa tillstånd kan förväntas förbättras när akromegalin botas eller mildras.

Beträffande provtagning som är specifik för vissa läkemedel hänvisas till texten under respektive läkemedel.

Hos patienter som tar läkemedel mot akromegali enligt givna ordinationer ses väsentligen stabila IGF-I-nivåer. Östrogenpreparat, särskilt perorala, samt sjukdomar som medför katabolism, till exempel dåligt reglerad diabetes mellitus, cancer och svält, minskar leverns produktion av IGF-I, vilket bör beaktas vid utvärdering av om patienten är i biokemisk kontroll.

Risken rapporteras vara låg för sena återfall hos patienter som initialt verkat vara botade efter operation (normalt IGF-I och GH < 1 µg/L vid OGTT), < 1–6,5 % efter 10–12 års uppföljning 003446d8-127c-4120-8c2c-7938ac4e56f5278156172156138f4257657-18c9-4cc8-beb0-567cf3238fd9279156172156138. Behandling med SSA medför inte en bestående krympning av ett GH-producerande adenom. När denna avslutas ökar adenomet i storlek.

Gigantism är ett mycket ovanligt tillstånd hos barn och ungdomar, och beräknas till 3:1 000 000 6885a20d-5659-4ba4-9e85-226ca1adaa54291156200156138. Många adenom har genetisk bakgrund där följande ingår:

• multipel hormonell tumör, MEN 1 (och MEN 4)
• familjära isolerade hypofysadenom (FIPA)
• X-LAG (X-bunden acrogigantism)
• McCune-Albrights syndrom
• Carney-komplex
• 3P (paragangliom, feokromocytom, hypofysadenom) orsakat av defekter i genen för succinatdehydrogenas (SDHx).

Medianåldern vid debut av X-LAG är 12 månader 16f7d17d-8649-45bc-8fd5-57b0ebe1b029292156200156138363eb08e-b648-45c7-b9f4-3919a395165a293 och är den vanligaste orsaken till akromegali i förpubertetsåldern. Nästan alla patienter som är beskrivna har även hyperprolaktinemi. Sjukdomen är X-bunden och uppstår i många fall de novo. De flesta indexfallen är kvinnliga.

Neurofibromatos typ 1 (NF1) kan också leda till överproduktion av GH. Möjligen skulle orsaken kunna vara förlust av somatostatinerg hämning av infiltrerande optikusgliom och därmed ökad GH-frisättning 4a73107e-99cd-4e26-9f6c-9f530dfee5d3294. Se Kapitel 4 Ärftlighet, för mer information.

Om barnet har öppna tillväxtzoner ser man en snabbt accelererad längdtillväxt och patienten korsar en eller flera tillväxtkanaler på kort tid, ofta både längd och vikt. Även andra organ kan förstoras. Det saknas ofta symtom som är typiska för akromegali. Differentialdiagnoser är i första hand andra endokrina tillstånd som tidig pubertet, hypertyreoidism och hyperinsulinemi. Adenomet kan påverka gonadaxeln så att puberteten inte startar eller fortskrider, och längdaccelerationen sker utan utvecklande av sekundära könskarakteristika. Frånvaron av östrogen kan försena slutningen av tillväxtzonerna och medföra ytterligare tillväxt. Andra differentialdiagnoser är Sotos syndrom och Marfans syndrom. Vissa medfödda metabola sjukdomar som homocystinuri ger också långvuxenhet, men har oftast ett annat tillväxtmönster och andra symtom.

Om barnet har stängda tillväxtzoner är de akromegala symtomen/tecken samma som hos vuxna patienter.

Metabol påverkan med nedsatt glukostolerans eller diabetes, hypertoni och hjärtpåverkan som hos den vuxna patienten förekommer i båda fallen eabb359a-5494-44f1-9323-3b6f6cf393e3295156201156138.

Bedömning av tillväxtkurvan. Viktigt att inhämta kurvor från BVC och skola.

12 timmars GH-kurva, med provtagning var 30:e minut bör göras och värderas utifrån ålder och pubertetsstadium.

IGF-I och IGFBP3. Under puberteten når IGF-I sin fysiologiska peak med ”akromegala värden”. IGF-I-peaken under pubertet inträffar vid 14 års ålder hos flickor och 16 års ålder hos pojkar 81d9a8fd-fc0f-42b6-87df-f83549919e4a296156202156138, vilket ger en försening på cirka 2 år jämfört med peaken för height velocity (vid 12 respektive 14 års ålder). Detta bör beaktas för ungdomar med sen pubertet om inte pubertetskorrigerade referensvärden används.

Glukostolerans och insulinresistens bör bedömas. Det finns inga tydliga riktlinjer för lämpligaste utredningen, men glukos och insulinkurva har genomförts på flera barn och ungdomar som utretts i Sverige. Även OGTT kan bli aktuellt. Skelettålder bör bestämmas.

MRT hypofys/hypotalamus ska göras. För tekniska detaljer, se stycket på vuxendelen.

Behandlingen skiljer sig inte från vuxna patienters.

Kirurgi med avlägsnande av adenomet är ofta förstahandsvalet. Eftersom tillståndet är ovanligt hos barn och ungdomar bör behandlingen bestämmas vid en MDK.

Vid risk för uttalad långvuxenhet som vuxen, kan man överväga epifysiodes av tillväxtzonerna i de nedre extremiteternas långa rörben. Högdosbehandling med östrogen för långvuxenhet används endast i undantagsfall idag.

Medicinsk behandling som hos vuxna, men man bör vara medveten om att dosjustering kan behöva göras under den pubertala tillväxtperioden där adekvata GH-nivåer är nödvändiga för optimal tillväxt

Både SSA och pegvisomant har använts hos barn. Även om erfarenheten är mycket begränsad har inga särskilda säkerhetsproblem framkommit.