Akromegali
Bakgrund och orsaker
Akromegali beskrevs första gången 1886 av den franske doktorn Pierre Marie. Namnet akromegali kommer från grekiskans akro (spets/ände) och megali (stor). Vid akromegali insöndras tillväxthormon (growth hormone, GH) i ökad mängd från hypofysen, vilket leder till de karakteristiska kroppsliga förändringar som gett namn åt sjukdomen. Från hypothalamus frisätts GHRH (growth hormone releasing hormone) med en stimulerande effekt på GH-sekretionen samt somatostatin med en hämmande inverkan. Ghrelin, en peptid som huvudsakligen bildas i magsäckens endokrina celler har också en GH-frisättande effekt.
Prevalensen av akromegali anges vanligen till cirka 20–80/miljon 178. Incidensen i Sverige under 1991–2018 var cirka 4 fall/miljon invånare/år (Svenska Hypofysregistret). Medianålder för vuxna vid diagnos är 51 år (49 år för män och 53 år för kvinnor) och könsfördelningen är jämn. Vid diagnos rapporteras 65 % vara makroadenom. Av patienterna har 20 % synfältspåverkan, 10 % visusnedsättning, 20 % gonadsvikt och cirka 5 % sekundär kortisol- respektive tyroideasvikt. Endast ett fåtal patienter har ADH-svikt vid diagnos. Hos patienter upp till 30 år noteras i regel större tumörer med ett mer aggressivt växtsätt.
Maligna GH-producerande hypofystumörer är mycket ovanliga. Ektopisk produktion av GHRH (GH-frisättande hormon) som leder till hyperplasi av hypofysens GH-producerande celler är en mycket ovanlig orsak till akromegali, och beskrevs första gången hos en patient med endokrin pankreastumör 179180. Enstaka fall av ektopisk produktion av GH har rapporterats.
Symtom och kliniska fynd
Typiska yttre kliniska fynd är att personen har fått större händer och fötter än tidigare (ökad ringstorlek, skostorlek) samt tillväxt av tunga, pannben och underkäke. Hos äldre noteras grövre ansiktsdrag (jämför med äldre fotografier), hos yngre mer svullnadstendens. Generellt noteras ökad svullnad i kroppen, grövre hud och hår samt ibland acne. Förändringar i underkäken kan leda till ändrad bettställning och tandproblem. Svettningar, huvudvärk, ledvärk och snarkningar är vanligt förekommande 181182.
Eftersom förändringarna sker långsamt tar det i regel många år innan diagnosen ställs. I en svensk nationell studie av 132 patienter som diagnostiserades 1991–2016 noterades att tiden från de första symtomen till diagnos var 4 år (median, range 0–32 år), oberoende av diagnosår (abstract, ICE, 2018). Fördröjning på 5,9 år (range 0–25) och 5,2 år (range 0–36) har rapporterats under 2 olika tidsperioder 1981–2006 183, och i en annan studie noterades 5,5 års (standarddeviation 6.85) fördröjning 184.
Stora tumörer kan precis som övriga hypofystumörer ge upphov till syn- eller synfältspåverkan och/eller orsaka hypofyssvikt.
Blandtumörer med samtidig överproduktion av prolaktin förekommer hos upp till 30 %, medan annan samtida hormonproduktion är mycket sällsynt.
Samsjuklighet
Rekommendation:
På grund av ökad risk för samsjuklighet, kontrollera och överväg nedanstående vid diagnos:
- Glukos, HbA1c, lipider.
- BT, EKG, ekokardiografi.
- Sömnapné, remiss för sömnregistrering på vida indikationer.
- Karpaltunnelsyndrom, åtgärd kan anstå till normaliserade hormonnivåer.
- Ev käkkirurgi ska anstå till normaliserade hormonnivåer.
- Symtom från magtarmkanalen. Ej rutinmässig koloskopi. Dock vaksamhet och utredning, särskilt hos äldre patienter.
Det finns en betydande samsjuklighet vid akromegali i form av hypertoni, nedsatt glukostolerans, hjärtsvikt, hjärtförstoring, restriktiv lungsjukdom, artros och spinal stenos 185186187188189. Blodtryck, lipider och b-glukos ska kontrolleras och behandlas i förekommande fall. EKG och ekokardiografi bör utföras, särskilt vid misstanke om hjärtpåverkan 181182. Vid misstanke på sömnapnésyndrom bör patienten remitteras för utredning 190. I en nationell studie från Svenska Hypofysregistret rapporterades 29 % (75 av 259) av patienterna ha sömnapné, 43 av dessa hade sömnapnédiagnos före akromegalidiagnos. Efter screening med Epworth Sleepiness Scale (ESS) identifierades ytterligare 8 % 191. Problem med tunga, tänder och underbett är vanligt förekommande och remiss till tandläkare bör övervägas tidigt om patienten har tandproblem192.
I senaste Endocrine Society Guidelines 181 föreslår man (svag evidens) screening av kolonpolyper med koloskopi vid diagnos. Det kan dock övervägas hos patienter >50 år, särskilt i kombination med övriga riskfaktorer 194.
Holdaway med flera, rapporterade 2008 att spontant GH <2,5 ug/L (med dåtidens RIA, sannolikt jämförbart med <1 ug/L med modern högkänslig immunoassay) och normalt IGF-I normaliserade standarddödligheten hos patienter med akromegali 196. I en nyligen publicerad metaanalys rapporterades förhöjd standarddödlighet i 17 studier publicerade före 2008, men inte i 9 studier som publicerades därefter, vilket man tillskrev en ökad användning av somatostatinanaloger. Vidare rapporterades högre standarddödlighet hos patienter som inte var biokemiskt kontrollerade 197. En svensk studie av patienter identifierade i Patientregistret 1987–2013 visade att standarddödligheten sjunker med tiden 198, och vid senaste uppföljningen i Svenska Hypofysregistret (2019-07-31) noteras också lägre standarddödlighet hos patienter med diagnos 2007–2017 (1,55) jämfört med de som fick diagnos 1991–2006 (3,23) (årsrapport 2018).
Utredning
Rekommendation
Misstanke om ökad GH sekretion bör väckas vid
- symtom och utseendemässiga förändringar typiska för akromegali
- samsjuklighet typisk för akromegali – fr.a. sömnapné, karpaltunnelsyndrom.
Biokemi
Rekommendation
Vid klinisk misstanke och/eller nyupptäckt hypofystumör:
- Kontrollera IGF-I i serum (++++).
- Kontrollera enstaka GH i serum (++).
Om klinik och laboratorieanalyser inger misstanke om akromegali, remittera till endokrinolog:
- OGTT om ej helt klar biokemi (endast måttligt förhöjt IGF-I och GH <5 ug/L) (++).
- GH-kurva kan i vissa fall utföras som alternativ till OGTT (+).
- Kontrollera övriga hypofysaxlar för eventuell samproduktion (fr.a. prolaktin) samt för att utesluta hypofyssvikt
Analyser för GH och IGF-I bör uppfylla EMA:s krav
Vid klinisk misstanke om akromegali eller för att utesluta akromegali vid nyupptäckt hypofystumör tas i första hand IGF-I. Ett för åldern normalt IGF-I talar starkt emot akromegali 181. Tillstånd med minskad insulintonus på levernivå som svält, anorexi, nedsatt nutrition, svår sjukdom, typ 1 diabetes och dåligt reglerad typ 2 diabetes ger lägre IGF-I nivåer och kompensatoriskt förhöjd GH-sekretion 199. Övervikt och fetma är associerat med lågt–normalt IGF-I och låg GH-frisättning. En studie av 63 obesa individer visade stegring av både GH och IGF-I 12 månader efter gastric bypass kirurgi 200. IGF-I sjunker med åldern och hos vuxna finns det ingen könsskillnad av betydelse. Peroralt östrogen (fr.a. p-piller) medför sänkt IGF-I på grund av leverpåverkan och därmed högre GH 201202.
Analyser för GH och IGF-I bör uppfylla EMA:s krav 203. En ökad harmonisering av analyser för GH och IGF-I har underlättat diagnostiska kriterier 204205. Harmoniseringen gäller främst val av referenspreparationer (=standarder). Det finns stora variationer mellan kommersiella IGF-I-analyser, och det saknas ofta normala referensintervall med SDS-angivelse över hela åldersspannet. Eftersom IGF-I inte är en normalfördelad variabel ligger den övre normalgränsen längre från medelvärdet 206 och varierar mellan olika metoder 207. Rutinlaboratorier som byter metod kan ibland ha kvar referensvärden från en tidigare analysmetod. Det är därför viktigt att hålla sig uppdaterad med den ”egna” analysmetoden. Mot bakgrund av detta behöver man inte driva utredningen vidare om det endast finns ett lätt förhöjt IGF-I utan klinisk misstanke om akromegali.
Vid utredning av akromegali rekommenderar vi att även ta ett enstaka GH, särskilt om IGF-I endast är måttligt förhöjt, vilket kan göra att man slipper vidare utredning. I normalfallet talar ett spontant GH värde <1 ug/L emot akromegali, särskilt om den kliniska misstanken är svag. Man måste dock beakta ev förekomst av mild akromegali 181. På grund av GHs stora dygns-, ålders- och könsvariation saknas referensområden. Sekretionen uppvisar stark könsskillnad där fr a premenopausala kvinnor har betydligt högre nivåer jämfört med jämnåriga män 201. Högsta nivåer noteras på morgonen och sjunker med åldern hos båda könen 208. Fasta med flera faktorer (se ovan) kan ge högre GH nivåer och vid övervikt ses lägre GH nivåer 200202.
Om diagnosen anses säkerställd (stark klinisk misstanke, klart förhöjda GH- och IGF-I-nivåer samt positivt radiologiskt fynd) behöver OGTT (oral glucose tolerance test) inte utföras. Om klinisk misstanke kvarstår och diagnosen inte anses säkerställd bör OGTT utföras. Hos friska individer ska GH supprimeras till <0,4 ug/L med de högkänsliga analysmetoder som numera används vid de flesta laboratorier 181202209. Ännu lägre GH-nadir, 0,17 ug/L, har dock rapporterats hos friska individer 210. I en annnan studie var lägsta värdet 0,09 ug/L hos män och 0,15 ug/L hos kvinnor (0,55 ug/L hos kvinnor med p-piller) 211. Vidare har lägre GH-nivåer både basalt och vid OGTT rapporterats hos friska överviktiga och obesa jämfört med normalviktiga 212. I en studie av 25 patienter med verifierad akromegali och relativt låga GH-nivåer, 4,3 ug/L, föll GH vid OGTT till <1 ug/L hos 13, och till <0,4 ug/L hos 7 av dessa 213. Mot bakgrund av detta fynd är det, som nyligen påpekats 214, förvånande att man i de senaste riktlingerna anger 1 ug/L som gräns vid OGTT 181.
I vissa fall kan man som alternativ till OGTT göra en GH-kurva eftersom det finns rapporterat att spontan GH-sekretion mätt under 3 timmar på morgonen hade samma tillförlitlighet som OGTT för att diagnosticera akromegali 215.
Utredning hos patienter med diabetes mellitus typ 1 kan innebära vissa diagnostiska svårigheter. Brist på insulin i portavenen och därmed minskad hepatisk produktion av IGF-I leder till ökad GH-sekretion och kan ge en paradoxal stegring av GH vid OGTT 216.
Bilddiagnostik
Rekommendation
- Vid konstaterad akromegali ska MR hypofys med kontrast utföras (+++).
- Vid kontraindikation mot MR-undersökning bör DT hypofys genomföras.
Det GH-producerande adenomet framträder som ett välavgränsat område som laddar kontrast sämre än omgivande vävnad. Vid upprepade undersökningar i syfte att bedöma storleksförändring behöver kontrast inte användas. Ektopisk produktion av GHRH (GH-frisättande hormon) som leder till hyperplasi av hypofysens GH producerande celler är en mycket ovanlig orsak till akromegali.
Se avsnitt 5.2.2 Bilddiagnostik.
Ögonstatus och synundersökning
Rekommendation
- Fullständlig syn- och ögonundersökning bör utföras på patienter med chiasmanära GH-adenom (kap 6.3).
Se avsnitt 5.2.3 Ögonstatus och synundersökning.
Diagnoskoder
Diagnoskoderna för akromegali är D35.2 (hypofysadenom) tillsammans med E22.0 (akromegali).
Behandling
Målet med behandling av akromegali är att göra patienten symtomfri, att normalisera GH/IGF-I-nivåerna samt vid stora tumörer att minska tumörvolymen. Kirurgi är förstahandsalternativet. Läkemedelsbehandling är aktuell om patienten inte är operabel eller om en förhöjd GH-produktion kvarstår efter kirurgi. Strålbehandling bör ges om tumören växer trots pågående läkemedelsbehandling och kan övervägas i fall där biokemisk kontroll inte uppnås på annat sätt.
Rekommendationer
- Alla patienter med nydiagnostiserad akromegali bör diskuteras på multidisiplinär konferens för att få en rekommendation om optimal behandling.
- Behandlingen är i första hand kirurgi (+++).
- Reoperation kan övervägas i fall där en kvarvarande tumörrest huvudsakligen är belägen intra/infra/suprasellärt (+).
Kirurgi
Kirurgi utgör grundstommen i behandlingen av akromegali. Tumörväxt in i sinus cavernosus är emellertid i regel inte åtkomlig för kirurgi. I en metaanalys av närmare 1 000 patienter som var opererade med transsfenoidal operationsmetodik erhölls remission hos cirka 75 % av de icke-invasiva adenomen, jämfört med hos <50 % av de invasiva makroadenomen 217.
Pre-operativ behandling med somatostatinanaloger
Rekommendation
Rutinmässig pre-operativ behandling med somatostatinanaloger i syfte att minska tumörvolymen rekommenderas inte (++).
Nyttan av förbehandling med somatostatinanaloger (SSA) inför operation i syfte att minska utbredningen av tumören är omdiskuterad. I en nyligen publicerad metaanalys (5 randomiserade och 7 icke randomiserade studier 218) utvärderades effekten på kort sikt (inom 6 mån post-operativt) hos 688 patienter, och på längre sikt (mer än 6 månader) hos 397 patienter. I båda kohorterna hade majoriteten makroadenom. På kort sikt uppnåddes biokemisk remission hos fler i den SSA-behandlade gruppen, 162 av 321 (50,5 %) jämfört med 129 av 367 (35 %). Efter längre uppföljning var skillnaden emellertid inte signifikant (133 av 202, 66 %, jämfört med 107 av 195, 55 %). Detta förklaras förmodligen av en överföringseffekt av preoperativ behandling med depåpreparat och kort uppföljning. I en grupp patienter med invasiva makroadenom (n=88) gick det att se nytta av SSA på kort sikt. Biokemisk remission uppnåddes hos 19 av 43 (44 %) jämfört med 7 av 45 (16 %), något som en överföringseffekt kan ha bidragit till. Effekten på lång sikt var inte möjlig att utvärdera på grund av att patienterna efter hand hade fått adjuvant behandling. Det var ingen skillnad beträffande förekomst av post-operativa komplikationer. Sammanfattningsvis motiverar inte de redovisade erfarenheterna en rutinmässig förbehandling med SSA.
Läkemedelsbehandling
Översikt av läkemedel
Dopaminagonister (DA)
Dopaminagonister (DA) hämmar insöndring av GH från hypofystumören. Det är ett läkemedel som även påverkar signalering i dopaminreceptorer i andra organ, till exempel hjärnan. Kabergolin och i viss mån bromokriptin, men inte quinagolid, binder också till 5 HT-2B-receptorer i hjärtats klaffar. DA är inte registrerade för behandling av patienter med akromegali men används i enstaka fall i klinisk praxis.
Somatostatinanaloger (SSA)
Det finns 5 typer av somatostatinreceptorer, sstr 1–5. Läkemedel som är riktade huvudsakligen mot sstr2 (första generationens SSA: oktreotid, lanreotid), hämmar insöndring av GH från hypofystumören. De minskar även insöndringen av insulin och gastrointestinala hormoner. Långverkande preparat (registrerade läkemedel Sandostatin LAR, Somatuline Autogel) administreras im, men Somatuline Autogel kan även ges djupt sc. Det finns ett kortverkande preparat (Sandostatin) som ges subkutant 2–3 gånger dagligen.
Andra generationens SSA (pasireotid) har en högre affinitet till somatostatinreceptor typ 1, 3, och framför allt typ 5. Behandling med pasireotid (Signifor) hämmar insöndringen av inkretiner mer än glukagon, vilker kan medföra stigande blodsocker. Långverkande pasireotid (Signifor LAR) administreras im, kortverkande sc.
Pegvisomant
Pegylerad rekombinant GH analog, pegvisomant (Somavert), fungerar som en GH receptorantagonist, dvs. blockerar bindningen av GH till receptorn i perifera vävnader och sänker därmed IGF-I-produktionen. GH-nivåerna kan stiga kompensatoriskt (GH kan ej mätas med sedvanliga analysmetoder på grund av interferens med pegvisomant). Pegvisomant har inte visats påverka tumörstorleken. Somavert administreras sc dagligen eller uppdelat på 1–3 doser per vecka. I Sverige är pegvisomant inte godkänt som förstahandspreparat vid akromegali.
Biverkningar
Dopaminagonister
Vanliga biverkningar: illamående, ortostatism, förstoppning, yrsel, nästäppa, Raynauds fenomen.
Ovanligabiverkningar: depression, psykos, ändrad impulskontroll (hypersexualitet, spelberonde, shoppingberoende; frekvens okänd). Hos patienter med känd psykiatrisk sjukdom ska dopaminagonister endast ges i samråd med psykiater på grund av att medlen kan förvärra eller utlösa depression och psykos.
SSA
Vanliga biverkningar: gastrointestinala (diarre, steatorre, magknip, illamående, uppblåsthet). Ofta spontant övergående efter dagar eller veckor. Pankreasenzymer till måltider kan lindra besvären.
Gallsten eller grus i gallvägar ses hos cirka 30 %. Gallstensanfall kan komma i anslutning till att behandlingen avslutas och gallblåsan återfår sin kontraktilitet.
Hyperglykemi och diabetes, särskilt hos patienter med fetma eller nedsatt glukosintolerans. Rubbningar i glukosomsättningen är betydligt vanligare vid behandling med pasireotid jämfört med oktreotid och lanreotid: 29 % får hyperglykemi jämfört med 8 %, 25 % får diabetes jämfört med 4 %.
Ovanliga biverkningar: håravfall (3–6 %), påverkan av hjärtats retledningssystem med bradykardi och synkope (sällsynt).
Pegvisomant
Leverpåverkan (ASAT/ALAT-stegring, alkalisk fosfatasstegring är ovanligt), i regel övergående under fortsatt behandling. Leverpåverkan har rapporterats mer frekvent vid kombination pegvisomant och SSA.
Läkemedelsbehandling, rekommendationer och bakgrund
Rekommendationer – Medicinsk behandling i första hand
- Medicinsk behandling bör ges till patienter med kvarstående högt IGF-I efter operation eller reoperation, samt i fall där operation anses olämplig (+++).
- Patienter som ges medicinsk behandling bör bedömmas på universitetsklinik, alt. i samråd med endokrinolog på universitetsklinik.
- Somatostatinanaloger (SSA) av första generationen (oktreotid, lanreotid) är förstahandsval (+).
- Kortverkande SSA kan vara aktuellt hos patienter med svår huvudvärk orsakad av akromegali (+++).
- Behandling startas i regel med 10–20 mg (Sandostatin LAR) resp 60–90 mg (Somatuline Autogel) var 4:e vecka och titreras var 3:e månad tills IGF-I normaliserats.
- MR hypofys bör utföras efter 6–12 månader (beroende på tumörens närhet till chiasma vid behandlingstart), samt vid stigande GH/IGF-I-nivåer under pågående behandling (+++).
- Till patienter med mild akromegali, IGF-I <1,5 gånger ovan referensområde, kan kabergolin prövas som förstahandsläkemedel (+).
Somatostatinanaloger (SSA) riktade mot sstr2 (oktreotid, lanreotid) – Biokemisk effekt
Andelen patienter som får biokemisk kontroll, definierat som normalt IGF-I, varierar i olika studier. Olika inklusionskriterier, framför allt GH/IGF-I-nivåer före start, samt selektion av patienter som tidigare svarat på kortverkande SSA bidrar till detta. I den största studien av medicinskt obehandlade patienter deltog 358 patienter med makroadenom. GH-medelvärde vid start var 20 µg/L, IGF-I 3 gånger över referensnivån. Patienterna randomiserades till oktreotid LAR (20–30 mg var 4:e vecka) eller pasireotid LAR (40–60 mg var 4:e vecka) under 12 månader. I oktreotid LAR-gruppen uppnådde 24 % normal IGF-I-nivå 219. I en studie av 89 patienter med makroadenom, där lanreotide Autogel gavs under 48 veckor som primär behandling, fick 40 % normalt IGF-I 220. Patienter med mild akromegali får oftare ett bra svar. Komplett biokemisk resistens, dvs. ingen effekt på GH/IGF-I, är ovanligt, uppskattningsvis <5 %.
Hos patienter med svår huvudvärk på grund av akromegali kan SSA snabbt (inom timmar eller dygn) leda till symtomlindring. Kortverkande analoger (oktreotid sc) doserat flera gånger dagligen har i klinisk praxis visat sig vara mer effektivt än långverkande. Pasireotid verkar ha liknande effekter 221. Mekanismen är okänd och förefaller oberoende av effekter på GH-nivåer och tumörstorlek.
Effekter på tumörstorlek
Rapporterade effekter på tumörstorleken varierar sannolikt beroende på selektion av patienter, metodik och definition av regress. Av 90 fall med makroadenom som gavs lanreotid Autogel under 48 veckor fick 63 % en tumörminskning med ≥20 % 220. I en annan studie av 30 patienter som fick primär medicinsk behandling med lanreotide Autogel under 6 månader minskade tumören med i genomsnitt 39 % hos 23 av 30 patienter. Två tumörer (7 %) ökade i storlek 222. I den största kliniska studien randomiserades 358 fall till 12 månaders behandling med oktreotid eller pasireotid 219. MR hypofys före och efter behandling utfördes hos 124 fall i oktreotid-armen varav 77 % fick en minskad tumörstorlek, i genomsnitt med 40 %.
Minskad tumörstorlek ses inom 3 månader, ytterligare regress efter 6 och 12 månader 222223. Tumören ökar vanligen i storlek efter att behandlingen avslutas. Eftersom en hämmande effekt av SSA depot kan kvarstå upp till 4 mån 225 kan en ökad tumörstorlek noteras först cirka 6 månader efter utsättande av preparatet 226.
Dopaminagonister – effekt på biokemi och tumörstorlek
I en sammanställning av patienter med akromegali som behandlats med bromokriptin fick 12 av 16 patienter (10 %) ett normalt IGF-I 227. I en metaanalys av 160 behandlade patienter (varav 28 var preselekterade för DA-känslighet) gavs 2–7 mg kabergolin/vecka. Av dessa fick 34 % ett normalt IGF-I. Samtida prolaktinstegring, lägre IGF-I-nivåer före start och behandling under lång tid var associerade med ett bättre svar. Effekter på tumörstorlek dokumenterades i 49 fall, varav 17 fick en ”viss minskning” 228229. Sammanfattningsvis kan det vara motiverat att prova kabergolin vid mild akromegali; om effekten uteblir efter 3 månader kan behandlingen sättas ut.
Markörer för effekt av SSA
Ung ålder, stor eller invasivt växande tumör, MEN 1-mutation samt isolerad familjär akromegali är associerat med ett sämre svar på SSA. Sparsamt granulationsmönster (sparsely granulated pattern) och hypointens signal på T2-viktad MR är också associerade med sämre effekt 101230. Som grupp betraktat är en hög täthet av sstr2-receptorer associerat med ett bättre svar på oktreotid eller lanreotid 104105. Det finns dock många undantag, eftersom andra faktorer i tumören modifierar behandlingseffekten 108231.
Ett akut oktreotid test (50 µg sc) med provtagning av GH 2–6 timmar efter injektion har i vissa studier visat sig ge en god uppfattning om vilka patienter som kan ha nytta av behandlingen 232233.
Rekommendationer – Medicinsk behandling i 2:a hand
- Vid otillräcklig effekt av SSA riktade mot sstr2 kan pegvisomant ges som singelbehandling eller som tillägg till SSA (+++).
- Pegvisomant startas med 10–15 mg s.c dagligen (beroende av GH-nivåer och kroppsvikt), titreras var 6.e vecka på basis av IGF-I. Hela dosen kan även ges vid ett tillfälle i veckan eller delas upp på två dostillfällen per vecka. GH analyser kan ej användas för att följa effekten.
- MR hypofys bör utföras efter 6-12 månader beroende på tumörens närhet till chiasma före behandlingsstart (med beaktande av en eventuell initial ökning av tumörstorlek till följd av utsättande av SSA), därefter 12 månader senare, samt vid stigande IGF-I nivåer (++).
- Leverprover (ASAT/ALAT/alkaliska fosfataser) ska kontrolleras före start av pegvisomant, samt var 4-6:e vecka under de första 6 månaderna efter start. Vid ALAT/ASAT stegring >5 gånger ovan ref området bör behandlingen utsättas (++).
- Vid chiasma-nära tumörer där operation ej bedöms vara ett alternativ kan pegvisomant kombineras med SSA (++).
- Till patienter med kvarvarande mild akromegali efter operation, IGF-I <1,5 gånger ovan övre ref området, kan kabergolin prövas i tillägg till SSA (+).
Pegvisomant - singelbehandling
I en randomiserad studie av 112 patienter med IGF-I ≥1,3 gånger över övre referensgränsen jämfördes placebo med pegvisomant 10, 15 eller 20 mg/dag under 3 månader. IGF-I normaliserades hos 10 % i placebogruppen, jämfört med 54 %, 81 %, och 89 % i pegvisomantgrupperna 234. I en öppen fortsättningsstudie med 40 mg som maximal dos, fick 87 av 90 patienter ett normalt IGF-I 235. Av 2 090 patienter som följdes i Acrostudy (non-interventional safety surveillance study, Pfizer) fick 53 % ett normalt IGF-I efter 1 års behandling (medeldos 12,8 mg/dag). Efter 10 års behandling hade andelen ökat till 73 % på en högre medeldos 18,8 mg/dag 236. Författarna påpekade att i många fall där IGF-normalisering inte hade uppnåtts hade inte dosen upptitrerats.
Pegvisomant har inga effekter på själva tumören. Tumörvolymen rapporterades ha ökat hos 6,8 % av patienterna, och minskat hos 16,8 %. ASAT och/eller ALAT >3 gånger ovan övre referensområdet rapporterades hos 3,0 %.
Eftersom pegvisomant specifikt motverkar effekter av GH och inte hämmar insöndring eller effekter av insulin eller andra metabolt aktiva hormoner ger singelbehandling jämfört med SSA en mer gynnsam effekt på glukosmetabolism samt lägre HbA1c-nivåer hos patienter med diabetes 237238.
Pegvisomant-SSA – kombinationsterapi
SSA sänker GH-nivåerna och minskar även insöndringen av insulin, vilket medför en lägre GH-receptormängd i levern och därmed minskad syntes av IGF-I (portalt insulin uppreglerar GH-receptorer på leverceller). Litteraturen över kombinationsbehandling är svåröverskådlig, och det saknas kontrollerade studier på stora patientmaterial. I den första publikationen deltog patienter som inte uppnått normalt IGF-I under >6 månaders behandling med 30 mg oktreotid LAR eller 120 mg lanreotid Autogel. Flertalet hade en relativt mild akromegali, med en GH-mediannivå på 5,2 (0,4–69,8µg/L). Pegvisomant adderades 1 gång per vecka med startdos 10 mg, upptitrering till max 80 mg/vecka. Efter 42 veckor hade 18 av 19 som fullföljt studien ett normalt IGF-I på mediandos 60 mg (40–80 mg) pegvisomant per vecka 239.
I senare prospektiva kombinationsstudier från samma grupp har en lägre andel uppnått IGF-I-normalisering. Av 57 patienter med förhöjt IGF-I som behandlades med lanreotid Autogel 120 mg/mån fick 33 (58 %) ett normalt IGF-I efter tillägg av pegvisomant, mediandos 60 mg/vecka 240. I den enda studien där pegvisomant som singelbehandling jämförts med kombinationsbehandling sågs ingen säker skillnad. Patienter med IGF-I ≥1,3 gånger över övre referensgränsen under behandling med oktreotid LAR 30 mg randomiserades till pegvisomant singelbehandling (n = 27, mediandos 20 mg/dag) eller till kombinationsbehandling med pegvisomant (n = 9, mediandos 15 mg/dag) under 40 veckor. I singelbehandlingsgruppen fick 56 % normalt IGF-I och 62 % i kombinationsgruppen 241. I två retrospektiva långtidsstudier av totalt 139 patienter adderades pegvisomant till SSA, dos 80 respektive 140 mg/vecka. Normalisering av IGF-I uppnåddes i 78 % respektive 67 % av fallen. Leverpåverkan med ALAT/ASAT-stegring >3 gånger över övre referensgränsen förefaller vara vanligare vid kombinationsbehandling: i den största studien, n = 112, sågs detta hos 13,5 % av patienterna.242.
Kabergolin-SSA – kombinationsbehandling
I en metaanalys av 77 patienter gavs kabergolin i dos 1–7 mg/vecka, medel 2,5 mg/vecka, i tillägg till SSA. Majoriteten av patienterna hade en mild akromegali (GH cirka 5 µg/L) och mild till måttlig IGF-I-stegring. Av dessa fick 52 % ett normalt IGF-I 228. I fyra kombinationsstudier på totalt 171 patienter fick 30–48 % ett normalt IGF-I 229. Sammanfattningsvis kan kabergolin vara värt att addera hos patienter med låg sjukdomsaktivitet men vid utebliven effekt efter 3 månader bör läkemedlet utsättas.
Rekommendationer – Medicinsk behandling i 3:e hand
- Pasireotid kan prövas till
a) patienter med huvudvärk som inte blir bättre av första generationens SSA
b) patienter som inte får biokemisk kontroll på kombinationen SSA-pegvisomant
c) fall med chiasma-nära tumörer där operation inte är ett alternativ och där SSA inte ger tumörreduktion (++). - Behandlingen inleds med 40 mg per månad och titreras därefter varannan till var tredje månad med hjälp av IGF-I.
- Fasteblodsocker och HbA1c bör monitoreras regelbundet under de första månaderna samt vid dosändring (+++).
- I övrigt se rekommendationer för 1:a generationens SSA.
Pasireotid
Effekten av pasireotid har utvärderats i en stor kontrollerad studie (n = 338) av tidigare medicinskt naiva fall. Av 176 patienter fick 38,6 % ett normalt IGF-I med pasireotid LAR jämfört med 23,6 % med oktreotid 219. Andelen med tumörminskning var i samma storleksordning: 81 % på pasireotid jämfört med 77 % på oktreotid.
Patienter med IGF-I >1,3 gånger över övre referensgränsen efter ≥6 månaders behandling med oktreotid LAR eller lanreotid Autogel randomiserades till fortsatt behandling med samma läkemedel (aktiv kontroll, n = 68) eller till pasireotid LAR (n = 130). I pasireotidgruppen fick 25 % ett normalt IGF-I, och ingen i aktivkontrollgruppen 243. Det tyder på att patienter som inte svarat på 1:a generationens SSA, kan ha nytta av pasireotid. Biverkningar av klinisk betydelse är vanliga, varför prepararatet rekommenderas först i tredje hand. Diabetes rapporterades hos 21 % (pasireotid LAR 40 mg), 26 % (60 mg) respektive 8 % i oktreotid-lanreotid gruppen 244.
Övriga kombinationsbehandlingar
Endast enstaka studier av kombinationen pegvisomant-kabergolin respektive pegvisomant-pasireotid har publicerats. På grund av små patientantal tas dessa data inte med här.
Strålbehandling
Rekommendation
- Strålbehandling kan övervägas vid resttumör och biokemisk aktivitet där reoperation inte är möjlig och/eller medicinsk behandling inte är tillräckligt effektiv (+).
- Tumörens storlek och läge avgör vilken typ av strålbehandling som är bäst lämpad – stereotaktisk strålbehandling eller fraktionerad strålbehandling med fotoner eller protoner (++).
- Behandling med dopaminagnister och somatostatinanaloger bör sättas ut 1–2 månader före och 1 månad efter strålbehandling.
Strålbehandling kan bli aktuell hos patienter som inte uppnår biokemisk kontroll efter kirurgi och/eller medicinsk behandling. Det kan ta lång tid innan effekten av strålbehandling visar sig, och det behövs därför ofta medicinsk behandling i väntan på effekten. Hypofyssvikt kan uppkomma många år efter given strålbehandling och lång uppföljningstid krävs.
Hittills har inga stora skillnader i effekter visats mellan konventionell (RT) och stereotaktisk strålbehandling (SRS). Dock har inga direkt jämförande studier gjorts, och patienter som fått SRS har i regel haft mindre tumörer. I den största studien av patienter som fått RT ingick 656 patienter. Av dessa hade 38 %, 50 %, 63 % och 55 % normalisering av IGF-I efter 2, 5 10 och 20 års uppföljning 245. I en färsk multicenterstudie av 371 patienter behandlade med SRS och följda med hormonprover i genomsnitt 79 mån 246, hade 43 %, 59 % och 64 %. ett bestående normalt IGF-I efter 5, 10 och 15 år. Hypofyssvikt uppkom hos 26 % och 4 % fick >1 ny kranialnervspåverkan. I en singelcenterstudie av 118 patienter behandlade med SRS och följda med avseende på hormonnivåer under långre tid 247 hade 31 %, 43 % respektive 71 % biokemisk kontroll efter 3, 7 och 20 år. Mediantiden till kontroll var 7,4 år. Femtio procent utvecklade en ny hypofyssvikt.
Vissa studier 73248 men inte alla 249 talar för större chans för hormonell kontroll om somatostatinanaloger sätts ut före strålbehandling. Detta är bakgrunden till en rekommendation att tillfälligt sätta ut somatostatinanaloger eller dopaminagonister 1–2 månader före och 1 månad efter strålbehandlingen.
För mer allmän information om strålbehandling se kapitel 5.3.3 Strålbehandling.
Uppföljning
Post-operativ uppföljning
Rekommendationer
- Patienter som opereras på grund av makroadenom i hypofysen bör genomgå syn- och synfältsundersökning cirka en månad efter en operation och därefter ytterligare en 9–15 månader senare för bedömning om synfältet är bättre, sämre eller oförändrat i jämförelse med föregående undersökning(ar).
- Kontroll av IGF-I och ett sporadiskt GH bör göras 3 månader efter operation (++).
- OGTT kan vara av värde om IGF-I-nivån är lätt förhöjd samt för att bedöma om det är någon diskrepans mellan GH-nivå och IGF-I.
- MR hypofys bör utföras tidigast 3 månader post-operativt (++).
- Kontroll av hypofysfunktionen bör göras postoperativt, (se kapitel 17 Hypofyssvikt).
- Medicinering eller annan behandling för samsjuklighet ska fortlöpande omprövas under det första post-operativa året.
Ett IGF-I taget en månad efter operationen kan ge vägledning om patienten är botad. Det kan dock ta längre tid innan värdena normaliseras, varför ny bedömning bör göras efter 3 och 6 månader.
Värdet av OGTT för att bedöma sjukdomsaktivitet respektive risk för återfall efter operation är inte klarlagd. I en studie hade patienter med normalt IGF-I i kombination med ett lägsta GH-värde <0,14 μg/L vid OGTT en bättre chans till bestånde bot jämfört med patienter som hade GH >0,14 μg/L 250. I en annan studie fann man inte en sådan relation 251. Beträffande gränsvärden var god se Biokemi diagnostik.
Behandling för diabetes, hypertoni och sömnapné bör omprövas under det första post-operativa året eftersom dessa tillstånd kan förväntas förbättras när akromegalin botas eller mildrats.
Uppföljning av medicinskt behandlade patienter
Beträffande provtagning som är specifik för vissa läkemedel hänvisas till texten under respektive läkemedel.
Rekommendationer
- IGF-I och sporadisk GH-nivå ska, efter att biokemisk kontroll uppnåtts, kontrolleras årligen. Oftare om biokemisk kontroll inte uppnåtts och/eller vid en chiasmanära tumör. Ett IGF-I inom referensområdet betraktas som biokemisk kontroll.
- Extra kontroll kan behövas vid start av peroral östrogenbehandling, tillkomst av leversjukdom eller annan allvarlig sjukdom (++).
- MR hypofys ska utföras vid stigande IGF-I GH nivåer (++).
Hos patienter som tar läkemedel mot akromegali enligt givna ordinationer ses väsentligen stabila IGF-I-nivåer. Östrogenpreparat, särskilt perorala, samt sjukdomar som medför katabolism, till exempel dåligt reglerad diabetes mellitus, cancer, och svält, minskar leverns produktion av IGF-I, vilket bör beaktas vid utvärdering av om patienten är i biokemisk kontroll.
Återfall
Risken rapporteras vara låg för sena återfall hos patienter som initialt verkat vara botade efter operation (normalt IGF-I och GH <1 µg/L vid OGTT), <1 %–6,5 % efter 10–12 års uppföljning 252253. Behandling med somatostatinanaloger medför inte en bestående krympning av ett GH-producerande adenom. När denna avslutas ökar adenomet i storlek.
Graviditet
Rekommendationer
- Kvinnor med aktiv akromegali och graviditetsönskemål bör handläggas vid universitetsklinik och vara väl behandlade inför en planerad graviditet.
- Kvinnan bör kontrolleras på specialmödravårdsklinik och bör, förutom kontroll av tumöraktivitet, särskilt följas med avseende på blodtryck och glukosnivåer (++).
- Pågående medicinsk behandling med långverkande SSA bör om möjligt sättas ut 2 månader före planerad graviditet. Kortverkande SSA kan ges fram till befruktning, pegvisomant fram till 1 månad före planerad graviditet (++).
- Hos kvinnor med stor tumörrest, hög sjukdomsaktivitet eller svår huvudvärk kan fortsatt eller insättande av medicinsk behandling övervägas. Nyttan av behandlingen får ställas mot eventuella risker för mor och barn.
Under den första hälften av graviditeten vid akromegali ses ofta en reduktion av IGF-I-nivåerna, sannolikt på grund av höga östrogennivåer som ger en GH-resistens 254255256257258. Akromegalisymtomen kan därvid mildras. Hos friska kvinnor sjunker hypofysärt GH markant under den sista trimesten medan IGF-I stiger, ibland till övre referensgränsen för icke gravida 259. Detta förklaras av stigande nivåer av placentärt GH (variant GH). Placentärt GH har samma biologiska aktivitet, men insöndras kontinuerligt till skillnad från hypofysärt GH som insöndras pulsatilt 260. Hos kvinor med akromegali ses däremot oftast relativt stabila IGF-I-nivåer under senare delen av graviteten, men nivåerna stiger vanligen snabbt efter förlossningen parallellt med att östrogennivåerna sjunker.
Hypofysadenomets storlek är i regel oförändrat under en graviditet; tillväxt med påverkan av syn- och synfält har rapporterats hos 5 av 145 (5 %) 258. En ökning har framför allt setts när SSA satts ut vid eller inför graviditet hos kvinnor där behandlingen tidigare lett till att tumören krymper.
I Endocrine Society Guidelines från 2014 181 rekommenderas inte provtagning av GH under graviditet på grund av problem med att tolka resultaten (interferens med placentärt GH). Om GH-analys anses av värde bör en analysmetod som är specifik för hypofysärt GH användas.
Ibland behöver medicinsk behandling ges under graviditeten. SSA påverkar inte nivån av placentärt GH, men passerar över till fostret 261. Erfarenheten av SSA under graviditet är begränsad, men andelen barn med låg födelsevikt förefaller vara ökad 262. Risken för missbildningar tycks inte vara ökad. Pasireotid bör inte ges under graviditet, eftersom dokumentation hos människa saknas samt den höga risken för försämrad glukosbalans hos modern.
Erfarenheten av behandling med pegvisomant under graviditet är liten 263. Inga missbildningar är rapporterade. I en fallrapport kunde preparatet påvisas endast i mycket låg koncentration i navelsträngsblod respektive i serum hos det nyfödda barnet 264.
Kunskapen om behandling med dopaminagonister under graviditet vid akromegali är liten. Hos 6 000 kvinnor med prolaktinom som behandlats med bromokriptin, mestadels under tidig graviditet, har man inte funnit några negativa konsekvenser för graviditetsutfallet. Erfarenheten av kabergolin under graviditet är mer begränsad (drygt 1 000 kvinnor med prolaktinom), och någon ökad risk för negativ inverkan på mor och foster är inte rapporterad. Merparten av kvinnorna har exponerats under första timestern och låga doser har i regel använts.
Amning
Kunskapen om läkemedelsbehandling hos ammande kvinnor med akromegali är mycket begränsad. Oktreotid passerar över till bröstmjölken 261 och rekommenderas inte under amning. Med tanke på den låga koncentrationen av oktreotid i serum efter peroral tillförsel är det dock oklart i vilken mån barnet skulle exponeras för en kliniskt betydelsefull dos. Dokumentation saknas beträffande lanreotid, preparatet påvisas dock i bröstmjölk hos försöksdjur. Pegvisomant förefaller inte passera över till bröstmjölk hos människa 264. Tillverkaren rekommenderar dock att preparatet inte används under amning.
Barn – särskilda aspekter
Hos växande individer kallas tillståndet för gigantism. Vid gigantism är tillväxtzonerna fortsatt öppna medan vid akromegali dessa är slutna och fortsatt längdtillväxt är inte möjlig.
Bakgrund och orsaker
Gigantism är ett mycket ovanligt tillstånd hos barn och ungdomar, och beräknas till 3:1 000 000 265. Många adenom har genetisk bakgrund där följande ingår:
- multiple endocrine neoplasias (MEN 1 och 4)
- McCune-Albright syndrome
- Carney complex
- 3P (paragangliom, pheocromocytom, hypofysadenom) orsakat av defekter i genen för succinat dehydrogenase (SDHx)
- familjära isolerade hypofysadenom (FIPA)
- den nyligen beskrivna X-LAG (X-linked acrogigantism) som möjligen kan orsaka upp till 80 % av gigantism i förpubertetsåldern.
Medianåldern vid debut är 12 månader 13266. Nästan alla patienter som är beskrivna har även hyperprolaktinemi. Sjukdomen är X-bunden och uppstår i många fall de novo. De flesta index-fallen är kvinnliga.
Neurofibromatos typ 1 (NF1) kan också leda till överproduktion av GH. Möjligen skulle orsaken kunna vara förlust av somatostatinerg hämning av infiltrerande opticus gliom och därmed ökad GH-frisättning 267.
Symtom
Om barnet har öppna tillväxtzoner ser man en snabbt accelererad längdtillväxt och patienten korsar en eller flera tillväxtkanaler på kort tid, ofta både längd och vikt. Även andra organ kan förstoras. Det saknas ofta symtom som är typiska för akromegali. Differentialdiagnoser är i första hand andra endokrina tillstånd som tidig pubertet, hypertyreoidism och hyperinsulinemi. Adenomet kan påverka gonadaxeln så att puberteten inte startar eller fortskrider, och längdaccelerationen sker utan utvecklande av sekundära könskarakteristika. Frånvaron av östrogen kan försena slutningen av tillväxtzonerna och medföra ytterligare tillväxt. Andra differentialdiagnoser är Sotos syndrome och Marfans syndrome. Vissa medfödda metabola sjukdomar som homocystinuri ger också långvuxenhet, men har oftast ett annat tillväxtmönster och andra symtom.
Om barnet har stängda tillväxtzoner, ser man akromegala symtom som hos vuxna patienter.
Metabol påverkan med nedsatt glukostolerans eller diabetes, hypertoni och hjärtpåverkan som hos den vuxna patienten ses i båda fallen 268.
Utredning
Bedömning av tillväxtkurvan. Viktigt att inhämta kurvor från BVC och skola.
12 timmars-GH kurva, med provtagning var 30:e minut bör göras och värderas utifrån ålder och pubertetsstadium.
IGF-I och IGFBP3. Under puberteten når IGF-I sin fysiologiska peak med ”akromegala värden”. IGF-I-peaken under pubertet intäffer vid 14 års ålder hos flickor och 16 års ålder hos pojkar, 206 vilket ger en försening på cirka 2 år jämfört med peaken för height velocity (vid 12 respektiva 14 års ålder). Detta bör beaktas för ungdomar med sen pubertet om inte pubertetskorrigerade referensvärden används.
Glukostolerans och insulinresistens bör bedömas. Det finns inga tydliga riktilinjer för lämpligaste utredningen, men glukos och insulinkurva har genomförts på flera barn och ungdomar som utretts i Sverige. Även OGTT kan bli aktuellt. Skelettålder bör bestämmas.
MR hypofys/hypothalamus ska göras. För tekniska detaljer, vg se stycket på vuxendelen.
Behandling
Behandlingen skiljer sig inte från vuxna patienters.
Kirurgi med avlägsnande av adenomet är ofta förstahandsvalet. Eftersom tillståndet är ovanligt på barn och ungdomar bör behandlingen bestämmas i en MDK.
Vid risk för uttalad långvuxenhet som vuxen, kan man överväga epifysiodes av tillväxtzonerna i de nedre extremiteternas långa rörben. Högdosbehandling med östrogen för långvuxenhet används endast i undantagsfall idag.
Medicinsk behandling som hos vuxna, men man bör vara medveten om att ett uppehåll i behandlingen kan behöva göras under den pubertala tillväxtperioden där adekvata GH-nivåer är nödvändiga för adekvat tillväxt och behandlingen kan leda till alltför nedtryckta nivåer.
Både SSA och pegvisomant har använts hos barn. Även om erfarenheten är mycket begränsad har inga särskilda säkerhetsproblem framkommit.