Kategorisering av tumören
Patologins roll i den diagnostiska processen
Rekommendationer
- En histopatologisk undersökning bör utföras på alla operationspreparat för att bestämma typ av hypofystumör enligt WHO 2022 – klassifikation av tumörer i endokrina organ 85. Samtidigt bör även uttryck av prognostiska markörer och vid behov även prediktiva markörer bedömas.
- Histologiska subtyper som enligt WHO:s klassifikation har potentiellt mer aggressivt beteende bör identifieras 85.
- Operationspreparat från hypofysen och sellaregionen bör bedömas av en specialist i patologi med erfarenhet inom neuropatologi eller endokrin patologi.
Anvisningar för hur provtagaren ska hantera provet
Rekommendationer
- All vävnad som tagits från patienten bör sändas till patologen så att ett representativt material kan väljas för mikroskopisk undersökning.
- Lokala rutiner bör utvecklas för att kunna frysa färsk, ofixerad, representativ tumörvävnad i biobank.
Med tanke på det ökande behovet av analyser av biomarkörer rekommenderas att lokala rutiner utvecklas för att kunna frysa färsk, ofixerad, representativ tumörvävnad i biobank. Utifrån den lokala rutinen skickas vävnaden färsk eller formalinfixerad. Färska prov som skickas till patologen bör transporteras snabbt, enligt rutiner som gäller för fryssnitt, svalt eller kallt, men inte ligga direkt på is (skapar artefakter). Om preparatet inte kan omhändertas direkt på patologen bör det fixeras direkt efter uttaget i 4-procentig buffrad formaldehydlösning.
För alla operationsfall ska en del av den tillvaratagna vävnaden fixeras och paraffininbäddas. Är materialet begränsat ska allt material undersökas mikroskopiskt.
Det paraffininbäddade materialet sparas i befintliga arkiv och det frysta i minst -70 ºC. Vävnaden sparas i enlighet med biobanklagens bestämmelser om vård, behandling eller annat medicinskt ändamål i vårdgivarens verksamhet. Den opererande kliniken ska inhämta samtycket till detta.
Anamnestisk remissinformation
Informationen som följer med preparatet bör innehålla uppgifter om hormonstatus (hormonproducerande tumör, icke-hormonproducerande tumör), eventuell preoperativ farmakologisk behandling eller strålbehandling, uppgift om tidigare operationer, eventuellt MRT-fynd.
Klassificering av tumören
Rekommendationer
- Tumörer som utgår från adenohypofysen betecknas enligt WHO- klassifikationen 2022 som neuroendokrina hypofystumörer (pituitary neuroendocrine tumour, PitNET) och terminologin PitNET/hypofysadenom rekommenderas i en övergångsfas. Alla PitNET/hypofysadenom bör klassificeras i enlighet med WHO 2022 86. Ovanliga metastaserande PitNET betecknas som metastatiska PitNET men begreppet hypofyskarcinom kan fortsatt användas 85.
- Histopatologisk diagnos ska inkludera histomorfologiskt och immunhistokemiskt bedömd tumörtyp, inklusive antikroppar mot framlobshormon (tillväxthormon, prolaktin, TSH, FSH, LH, ACTH) och de hypofysspecifika transkriptionsfaktorerna (PIT11, SF1, TPIT).
- Mitoser och Ki-67-proliferationsindex är av prognostiskt värde och bör undersökas rutinmässigt.
Alla PitNET/hypofysadenom bör klassificeras i enlighet med den senaste WHO-klassifikationen av endokrina och neuroendokrina tumörer (tabell 8.4 a) 86. Icke-hypofysära tumörer i sellaregionen bör klassificeras i enlighet med respektive WHO-klassifikation beroende av tumörtyp (t.ex. CNS, hematologiska neoplasmer) 8788. Histopatologisk diagnos ska inkludera histomorfologiskt och immunhistokemiskt bedömd tumörtyp samt kliniskt relevanta prognostiska och prediktiva biomarkörer som är bedömda med hjälp av immunhistokemi och/eller molekylärgenetiska analyser. Immunhistokemisk analys med antikroppar mot framlobshormon (tillväxthormon, prolaktin, TSH, FSH, LH, ACTH) och de hypofysspecifika transkriptionsfaktorerna (PIT1, SF1, TPIT) används för att bedöma tumörtyp. Den kombinerade användningen av antikroppar mot framlobshormon och de hypofysspecifika transkriptionsfaktorerna behövs för att på ett precist sätt kunna klassificera icke-funktionella tumörer, särskilt vid svaga eller negativa hormonimmunfärgningar, samt för att identifiera ovanliga typer av hypofystumörer som till exempel plurihormonella tumörer eller tumörer med 2 eller 3 olika tumörkomponenter 8990. Mitoser och Ki-67-proliferationsindex är av prognostiskt värde och ska rutinmässigt undersökas. Betydelsen av p53-uttryck i hypofystumörerna är omdiskuterad, men immunhistokemisk analys kan komplettera övriga prognostiska markörer och proliferationsmarkörer. Vid misstanke om aggressiv/metastaserande PitNET bör immunhistokemisk analys med antikropp mot ATRX utföras 91. Molekylärgenetiska analyser med en bred NGS (next generation sequencing) panel rekommenderas vid aggressiva hypofystumörer och hypofyskarcinom (se även Kapitel 17 Aggressiva hypofystumörer och hypofyskarcinom).
Tabell 8.4 a. Modifierad från “WHO Classification of Tumours Editorial Board. Endocrine and Neuroendocrine Tumours. Lyon (France): International Agency for Research on Cancer; 2022. (WHO Classification of Tumours Series, 5th Ed.; Vol. 10)” 89.
|
Tumortyp |
Transkriptionsfaktor |
Framlobshormon |
Tumor undertyp |
|
PIT1 cellinje |
|
|
|
|
Somatotrof |
PIT1 |
GH, α‑Subenhet |
DG/SG* (Cam5.2 IHC) |
|
Laktotrof |
PIT1, ER‑α |
PRL |
DG/SG* (PRL IHC) |
|
Mammosomatotrof |
PIT1, ER‑α |
GH, PRL, α‑Subenhet |
|
|
Thyrotrof |
PIT1, |
β-TSH, α‑Subenhet |
|
|
Plurihormonell PIT1 |
PIT1, ER‑α, |
GH, PRL, β‑TSH, α‑Subenhet |
Mogen/omogen |
|
TPIT cellinje |
|
|
|
|
Kortikotrof |
TPIT |
ACTH |
DG/SG*/ |
|
SF1 cellinje |
|
|
|
|
Gonadotrof |
SF1, ER‑α, |
β-FSH, β‑LH, α‑Subenhet |
|
|
Oklar cellinje |
|
|
|
|
Plurihormonell |
Multipla TF** |
Multipla hormoner |
|
|
Null cell |
Ingen |
Ingen |
|
* Densely granulated/Sparsely granulated
** Tumörer som uttrycker mer än en TF i olika kombinationer t.ex. SF1 och PIT1 i alla celler eller population av celler PIT1 pos, en annan population SF1 positiv etc.
Hypofystumörer med förhöjd proliferation och histologiska subtyper med potentiellt aggressivt kliniskt beteende enligt WHO:s klassifikation (tabell 8.4 b) bör identifieras vid histopatologisk och immunhistokemisk undersökning. WHO:s klassifikation anger inte något gränsvärde för mitostal eller Ki-67-index. Förekomst av > 2 mitoser per 10 HPF (high power field) i standard eosin-hematoxylin-färgning och Ki-67 > 3 % anses dock oftast indikera förhöjd proliferation i endokrina hypofystumörer.
Tabell 8.4 b. Neuroendokrina hypofystumörer/hypofysadenom med potentiellt mer aggressivt kliniskt beteende. Från Lopes, Acta Neuropathol 2017 89.
|
Subtypes of pituitary tumours with potentially aggressive behavior |
|
Sparsely granulated somatotroph tumour |
|
Lactotroph tumour in men |
|
Silent corticotroph tumour |
|
Crooke cell adenoma |
|
Omogen Pit-1 positive tumour |
NF-PitNET/NFPA
Mer än 80 % av icke-hormonproducerande hypofystumörer är gonadotrofa tumörer, följt av kortikotrofa tumörer (cirka 15 %) och sällan andra tumörtyper. Immunhistokemisk analys med transkriptionsfaktorerna rekommenderas alltid och bör utföras för att närmare klassificera icke-funktionella hypofystumörer utan påvisbart hormonuttryck, med svagt hormonuttryck eller ovanlig kombination av uttryckta hormon 86. Silent kortikotrofa tumörer kan ha högre risk för invasiv växt och återfall och bör identifieras med hjälp av ACTH- och TPIT-immunhistokemisk analys 869293949596. En andel av hypofystumörer som uttrycker alla tre PIT1-cellinje-relaterade hormon (GH, TSH, PRL), omogen PIT1-positiv tumör eller tidigare silent subtype 3-adenom, kan vara kliniskt icke-funktionella. Dessa tumörer bör identifieras med histopatologisk och immunhistokemisk undersökning eftersom de anses vara potentiellt mer aggressiva enligt WHO:s klassifikation 8597. Tumörer som inte uttrycker framlobshormon och/eller någon av de tre hypofysspecifika transkriptionsfaktorerna klassificeras som ett s.k. ”null-cell-adenom”. Null-cell-adenom är mycket ovanliga och representerar en omdiskuterad grupp inom hypofystumörer 90. De utgör < 1 % av alla neuroendokrina hypofystumörer 8596. Annan neuroendokrin tumör, primär eller metastatisk, bör övervägas och utvidgad immunhistokemisk analys med andra organspecifika markörer bör utföras för att försöka närmare klassificera en hypofystumör som uppfyller diagnostiska kriterier för ”null-cell-adenom” 85909899.
Laktrotrof PitNET/adenom
Laktotrofa hypofystumörer karakteriseras av immunhistokemiskt uttryck av prolaktin och transkriptionsfaktor PIT1. Laktotrofa makroadenom kan ha potentiellt mer aggressivt beteende, speciellt hos yngre män 86. Det är oklart vad detta beror på, men enstaka studier indikerar att lågt immunhistokemiskt uttryck av östrogenreceptor i tumörcellerna kan utgöra en potentiellt negativ prognostisk och även prediktiv faktor i laktotrofa tumörer 100. Immunhistokemisk analys med antikropp mot östrogenreceptor alfa kan vara fördelaktig, men det finns inga säkra riktlinjer för tolkning av resultat. Somatisk SF3B1-hotspot-mutation kan påvisas i ca 20 % av laktotrofa tumörer och är associerad med högre prolaktinvärde och kortare progressfri överlevnad 101.
Morfologiska förändringar i form av minskad cellvolym, ökad kärn-cytoplasma-ratio, fibros och blödningsrester ses ofta i laktotrofa tumörer efter preoperativ behandling med dopaminagonister. Förändringarna kan försvåra diagnostik och PRL- och PIT1-immunhistokemisk analys kan vara avgörande för diagnos 85.
I sällsynta fall kan patienterna med plurihormonell PIT1-positiv hypofystumör ha hyperprolaktinemi. Eftersom en andel av hypofystumörer som uttrycker alla tre PIT1-cellinje-relaterade hormon (GH, TSH, PRL), omogen PIT1-positiv hypofystumör eller tidigare silent subtype 3-adenom, kan vara potentiellt mer aggressiva enligt WHO:s klassifikation bör dessa identifieras vid histopatologisk och immunhistokemisk undersökning 8697.
Somatotrofa PitNET/ hypofysadenom
Somatotrof hypofystumör diagnostiseras utifrån cellmorfologi och med hjälp av immunhistokemisk analys med antikropp mot tillväxthormon. Somatotrofa hypofystumörer kan subklassificeras som ”densely-” eller ”sparsely-granulated” på basen av cytokeratin CAM5.2-uttryck (figur 8.7). Denna immunhistokemiska analys bör utföras på alla somatotrofa tumörer för att identifiera den ”sparsely-granulated” tumörvariant som även korrelerar med T2-hyperintensitet vid MRT-undersökning 102 och förknippas med ökad risk för invasiv växt och återfall, samt potentiellt sämre svar på behandling med första generation av somatostatinanaloger 86103104105106107. Patienter med ”sparsely-granulated” somatotrof tumör som inte svarar på oktreotid-behandling kan potentiellt ha nytta av pasireotid-behandling 108109. Immunhistokemisk analys med monoklonala antikroppar mot somatostatin-receptorerna bör övervägas och bör vid begäran från endokrinologer utföras på tumörvävnaden i ett specialiserat laboratorium 110111112113114. En väsentlig andel av somatotrofa tumörer uttrycker prolaktin som tillägg till GH och ett fåtal tumörer kan uttrycka även TSH. En andel av de hypofystumörer som uttrycker alla tre PIT1-cellinje-relaterade hormon (GH, TSH, PRL), omogen plurihormonell PIT1-positiv tumör eller tidigare silent subtype 3-adenom, anses vara potentiellt mer aggressiva enligt WHO-klassifikationen och bör identifieras vid histopatologisk och immunhistokemisk undersökning 8697.
Figur 8.7. Immunhistokemisk analys med antikropp mot cytokeratin Cam 5.2 visar diffus cytoplasmatisk infärgning i ”densely-granulated” somatotrof tumör (A) och punktformig infärgning motsvarande så kallade fibrösa kroppar i cytoplasma i ”sparsely-granulated” somatotrof tumör (B).
Kortikotrof PitNET/hypofysadenom
Histopatologisk diagnos av kortikotrof hypofystumör hos en patient med Cushings sjukdom baseras på en morfologisk bild av en neuroendokrin hypofystumör samt immunhistokemiskt uttryck av ACTH och/eller transkriptionsfaktor TPIT i tumörcellerna 8696. Om ingen säker tumörvävnad kan påvisas rekommenderas retikulin-färgning och immunhistokemisk cytokeratin Cam5.2-färgning som ofta visar stark cytoplasmatisk infärgning i kortikotrofa tumörer och kan vara till hjälp vid identifikation av små områden av representativ tumörvävnad. Crooke cell kortikotrof tumör är en ovanlig variant av kortikotrof PitNET/adenom uppbyggd av tumörceller som visar så kallad Crookes hyalina degeneration i cytoplasma samt ACTH- och TPIT-uttryck vid immunhistokemisk analys. Crooke cell adenom klassificeras som en tumör med högre risk för invasiv och återkommande växt och ska identifieras vid histopatologisk undersökning 86. Kortikotrofa tumörer dominerar bland ATRX-muterade aggressiva och metastatiska PitNET och ATRX-immunhistokemisk analys rekommenderas vid misstanke om aggressivt förlopp 91. ACTH-producerande hypofystumörer kan i sällsynta fall förekomma i kombination med icke-kortikotrof tumörkomponent. Immunhistokemisk analys med alla framlobshormoner kombinerad med de hypofysspecifika transkriptionsfaktorerna rekommenderas därför i alla tumörer.
Tyreotrof PitNET/adenom
Uttryck av TSH och PIT1 påvisas i tyreotrofa hypofystumörer. Mycket sällan kan patienterna med förhöjd TSH eller kliniska tecken på hypersekretion av TSH ha en plurihormonell PIT1-positiv hypofystumör. En andel av hypofystumörer som uttrycker alla tre PIT1-cellinje-relaterade hormon (GH, TSH, PRL) klassificeras som omogen PIT1-positiv tumör, tidigare silent subtype 3-adenom, och kan vara potentiellt mer aggressiva enligt WHO:s klassifikation. Dessa tumörer bör därför identifieras vid histopatologisk och immunhistokemisk undersökning 8697.
Kraniofaryngiom
Kraniofaryngiom är ofta cystisk, histologiskt benign, WHO grupp I, skivepiteltumör i den sellära och suprasellära regionen som sannolikt utvecklas från embryonala rester av Rathkes ficka. På basen av histomorfologiska karakteristika kan man skilja mellan en adamantinomatös och en papillär variant av kraniofaryngiom. Utveckling av dessa två varianter drivs av olika molekylärgenetiska mekanismer 87115116.
- Adamantinomatöst kraniofaryngiom visar oftast CTNNB1-mutation, och kärnuttryck av betakatenin kan påvisas vid immunhistokemi fokalt inom tumören i 95 % av fallen 115117.
- Papillärt kraniofaryngiom karakteriseras i upptill 90 % av fallen av BRAFV600E-mutation 115116117. Förekomst av BRAFV600E-mutation kan påvisas immunhistokemiskt, men bör också bekräftas vid molekylärgenetisk analys. Det är nödvändigt att utföra molekylärgenetisk analys hos patienter som är kandidater för farmakologisk behandling riktad mot muterat BRAF-protein. Riktad behandling med BRAF-hämmare och/eller mitogen-aktiverat proteinkinas (MEK)-hämmare har rapporterats ha haft god effekt 118119120121122123124. BRAF-mutationer i tumörvävnad kan analyseras med riktade molekylära metoder på landets alla molekylärpatologiska laboratorier.
Cystor
Olika typer av benigna cystor, oftast små och asymtomatiska, kan förekomma i sella och parasellärt region. Om de är tillräckligt stora kan de förorsaka symtom såsom hypofyssvikt, huvudvärk och synpåverkan. Diabetes insipidus och/eller hyperprolaktinemi kan förekomma även vid mindre cystor som ligger suprasellärt. Mycket ovanliga komplikationer är hydrocefalus, aseptisk meningit eller abscessbildning.
Den vanligaste typen av cysta i hypofysområdet är Rathkes cysta, en benign icke-neoplastisk cysta som utvecklas från embryonala epiteliala rester av Rathkes ficka i hypofysens mellanlob. Cystan är fylld av mucinöst innehåll och cystväggen är uppbyggd av cylindriskt cilliärt epitel som i vissa fall uppvisar atrofi eller skvamös metaplasi. Majoriteten av Rathkes cystor är av mikroskopisk storlek och asymtomatiska och kallas då även pars intermediacystor. Cystor som är > 1 cm i diameter kan förorsaka symtom. Det är ovanligt att en Rathkes cysta rupturerar men om det skulle ske kan det orsaka en inflammatorisk xantogranulomatös reaktion kring den rupturerade cystan. Samexistens av Rathkes cysta och hypofystumör är ovanlig, men kan förekomma. Rathkes cysta har ingen potential att utvecklas till tumör, men kan återkomma efter inkomplett kirurgi.
Flera andra typer av benigna cystor kan förekomma i sellaregionen som till exempel epidermal cysta, dermoid cysta, araknoidal cysta, kolloid cysta och mucocele.
Aggressiva hypofystumörer/hypofyskarcinom
Hypofysapoplexi
Om det finns viabel tumörvävnad i en hypofystumör som har genomgått en apoplexi bör immunhistokemisk analys med antikroppar mot framlobshormon och de hypofysspecifika transkriptionsfaktorerna utföras. Kategoriseringen av en hypofystumör i vävnaden som har genomgått ischemiska förändringar kan dock vara svår, och immunhistokemiska resultat bör tolkas med försiktighet.