Ärftlighet

FIPA definieras som när en patient har två eller fler nära släktingar med hypofystumörer, och förekommer hos 2 % av alla fall av hypofysadenom.

Det är bara hos 15–30 % av FIPA-familjer som en genetisk orsak identifieras. Det finns två kända syndrom där hypofystumörer förekommer som en isolerad manifestation 14ac6f5e-7bbe-4a2f-aa36-8d448610c2eb6155960155958:

Hypofystumör predisposition syndrom 1 (AIP-related FIPA, Pituitary Adenoma 1, multiple types PITA1) är ett autosomalt dominant ärftligt syndrom orsakat av mutationer i AIP-genen.

• Mutationer i AIP-genen identifieras hos cirka 17–30 % av familjer med FIPA och hos cirka 9 % av patienter med hypofystumör diagnostiserad före 30 års ålder aa64db1e-8ca3-475f-975a-1c420afc3f2b5155960155958d7178a9a-7931-425b-b0d1-745ca960b70e71559601559584754946f-855d-4639-959d-d2ae63318ae38. I familjer med FIPA och hormonproducerande adenom påvisas AIP-mutationen i 40 % av fallen.
• I familjer med AIP-mutation är GH-producerande adenom vanligast. Därefter följer prolaktin-producerande, både GH- och prolaktin-producerande samt endokrint inaktiva hypofystumörer. TSH-, ACTH- och gonadotropin-producerande hypofystumörer är mycket sällsynta.
• Median debutålder hos patienter med AIP-associerad hypofystumör är cirka 20–24 år (range 6–66 år).
• Syndromet är autosomalt dominant vilket innebär att barn, syskon och föräldrar till indexpersonen har 50 % sannolikhet att ha samma anlag, och till följd av detta ha ökad risk för hypofystumörer.
• Penetrans: 15–30 % av AIP-mutationspositiva individer, identifierade via familjescreening och ursprungligen bedömda som friska, diagnostiseras prospektivt med hypofystumör 4754946f-855d-4639-959d-d2ae63318ae381559601559588b231737-1ded-440d-b319-76b8b3c37f529155960155958abf84fb5-0866-42e3-a4ba-e405f327057510155960155958443b5f79-cb71-4586-8fb0-2199a5eb78ba11.

X-bunden acrogigantism (X linked acrogigantism, X-LAG, chromosome Xq26.3 duplication syndrome) är en mycket sällsynt orsak till isolerat hypofysadenom med 36 rapporterade fall och endast 3 familjer med familjär presentation (FIPA) med drabbade individer i 2 generationer 14ac6f5e-7bbe-4a2f-aa36-8d448610c2eb6.

• Orsakad av heterozygot eller hemizygot duplikation av Xq26.3-region innehållande GPR101-gen.
• Xq26.3-duplikation kan förekomma som en ärftlig förändring eller som somatisk mosaicism.
• X-LAG kännetecknas av ökad tillväxt med debut i ung ålder (alla kända fall debuterade före 4 års ålder) orsakad av isolerad GH-överproduktion.
• I majoriteten av fall observeras associerad överproduktion av prolaktin.
• X-LAG-relaterade symtom: akral tillväxt, grova ansiktsdrag, ökad aptit, acanthosis nigricans, sömnapné eller snarkning och hyperhidros 14ac6f5e-7bbe-4a2f-aa36-8d448610c2eb615596015595819c480a0-2af1-4be2-875f-6d23d759f32812.

I 70–85 % av alla FIPA-familjer påvisas ingen genetisk orsak. I de flesta fallen är orsaken sannolikt multifaktoriell. Ett fåtal studier har föreslagit mutationer i enstaka andra gener som sjukdomsorsakande, men på grund av låg frekvens har detta inte kunnat valideras, och genetisk testning av dessa gener rekommenderas inte 14ac6f5e-7bbe-4a2f-aa36-8d448610c2eb615596015595819c480a0-2af1-4be2-875f-6d23d759f32812.

Lynchs syndrom är ett ärftligt cancerpredisponerande syndrom som framför allt medför ökad risk för att utveckla koloncancer och hos kvinnor även endometrie- och ovarialcancer. Fem hypofystumörer har hittills rapporterats med en anhopning av kortikotrofa aggressiva tumörer (varav 1 karcinom) (se Kapitel 17 Aggressiva hypofystumörer och hypofyskarcinom). Orsaken är en germline-mutation i en av fyra gener (MLH1, MSH2, MSH6, PMS 2) som är involverade i en missmatchning i reparationssystemet (DNA mismatch repair, MMR). MMR-systemet är ansvarigt för igenkänning och reparation av en felaktig basparning som kan uppstå under DNA-replikation och rekombination, samt även vid vissa DNA-skador. Vid mutationer av dessa gener utfaller immunhistokemisk färgning för motsvarande protein negativt. Eftersom Lynch-associerade tumörer svarar bra på behandling med immuncheckpointhämmare samt att det är enkelt att med immunhistokemi screena för om en mutation föreligger, bör denna undersökning utföras på aggressiva hypofystumörer hos patienter med hereditet för kolon-, endometrie- eller ovarialcancer respektive hos patienter som själva tidigare behandlats för någon av dessa tumörer. Avvikande resultat av immunhistokemisk färgning bör bekräftas med mutationsanalys.

Tabell 4.1.2. Syndrom associerade med hypofystumörer orsakade av ärftliga och somatiska mutationer.