NFPA – Non-Functioning Pituitary Adenoma
Bakgrund och orsaker
Tumörer som inte insöndrar något hypofyshormon kallas icke-hormonproducerande adenom, men även endokrint eller kliniskt inaktiva adenom (NFPA = Non-Functioning Pituitary Adenoma), eftersom det inte går att påvisa någon förhöjd hormonnivå och det saknas kliniska tecken på hormonöverproduktion. Däremot kan tumörerna färga immunhistokemiskt för olika framlobshormoner utan att det orsakar hormonöverproduktion, vanligen gonadotropiner (LH och FSH), men även ACTH och GH, kan ibland uttryckas (se Kapitel 8 Kategorisering av tumören). Tumörerna är i regel godartade och uppkommer från celler i hypofysens framlob (adenohypofysen) och kan kategoriseras i olika undergrupper beroende på olika faktorer i cellernas karaktäristik. Hypofystumörer klassificeras enligt den senaste WHO-klassifikationen av neuroendokrina tumörer och baseras på immunhistokemiskt påvisat hormonuttryck samt uttryck av hypofysspecifika transkriptionsfaktorer i tumörcellerna 86.
Tumörer < 10 mm kallas mikroadenom. De upptäcks oftast som så kallade incidentalom (dvs. de hittas i samband med en annan undersökning) och ger sällan allvarliga symtom.
I svenska hypofysregistret har majoriteten av registrerade patienter med icke-hormonproducerande hypofystumörer makroadenom (större än eller lika med 10 mm) redan vid diagnos, och inte sällan hittas tumörerna på grund av symtom relaterade till storleken. Det vill säga tryck på omgivande strukturer vilket kan medföra huvudvärk, synfälts- eller synpåverkan (40–50 %) och brist på hypofyshormoner (> 50 %). Förstahandsbehandlingen för symtomgivande icke-hormonproducerande hypofysadenom är operation via transsfenoidal kirurgi 125.
Patienter med icke-hormonproducerande hypofystumörer har en ökad risk för andra tillstånd såsom diabetes mellitus typ 2, stroke, hjärtinfarkt, frakturer och sepsis samt ökad dödlighet 126127. Hypofyssvikt med otillfredsställande hormonersättning kan bidra till den höga sjukligheten 126127.
Prevalensen av icke-hormonproducerande hypofystumörer har rapporterats vara 70–413 per miljon invånare och de utgör cirka 50 % av alla hypofystumörer 128. Antalet nya fall av icke-hormonproducerande hypofystumörer rapporterade i Svenska hypofysregistret har legat på 20–22 per miljon invånare och år sedan 2010, vilket är en kraftig ökning jämfört med tidigare tidsperioder. Att allt fler icke-hormonproducerande hypofystumörer diagnostiseras anses vara relaterat till att allt fler radiologiska undersökningar av hjärnan utförs, och då hittas dessa tumörer incidentellt. Till detta kommer en allt äldre befolkning och andelen tumörer som hittas hos personer äldre än 80 år har ökat markant. Om en hypofystumör upptäcks vid röntgenundersökning utförd av annan orsak än misstanke om hypofyssjukdom, kallas förändringen incidentalom. Naturalförloppet för incidentalom är i de flesta fall godartat.
I Svenska hypofysregistret 129130 var medianåldern vid diagnos 62 år för män och 57 år för kvinnor med diagnos 1991–2018.
Symtom och kliniska fynd
Överväg icke-hormonproducerande hypofysadenom vid
- ögonsymtom där en rutinmässig ögonundersökning inte förklarar en synnedsättning eller synfältspåverkan
- symtom och tecken som indikerar brist på ett eller flera hypofyshormoner, inklusive menstruationsrubbningar hos kvinnor i fertil ålder.
De vanligaste symtomen hos patienter med icke-hormonproducerande hypofysadenom är nedsatt syn, huvudvärk samt symtom på grund av hypofyssvikt. Det är särskilt viktigt att fånga upp eventuella symtom och tecken på sekundär binjurebarkssvikt samt synsymtom som tyder på chiasmakompression. Gonadaxeln påverkas ofta tidigt vid hypofystumör så fråga alltid efter nedsatt sexuell lust, erektil förmåga och menstruationsrubbning. Diabetes insipidus är mycket ovanligt vid diagnos hos patienter med icke-hormonproducerande hypofysadenom.
Ärftlighet
En mindre andel av NFPA är ärftliga. Se Kapitel 4 Ärftlighet.
Utredning
Bilddiagnostik
Rekommendationer
- Vid konstaterad icke-hormonproducerande hypofysadenom som upptäckts via MRT eller DT hjärna ska kompletterande utredning i form av MRT hypofys med kontrast utföras (+++).
- Vid kontraindikation mot MRT-undersökning bör DT hypofys genomföras.
Ett stort antal andra förändringar i sellan kan likna ett hypofysadenom och diagnosen ställs ofta histologiskt efter operation. Metastaserande hypofystumörer är mycket ovanliga. Däremot är extrasellär växt vanligt förekommande. För ytterligare information se avsnitt 6.2 Bilddiagnostik.
Biokemi
Rekommendationer
- Patienter med nyupptäckt icke-hormonproducerande hypofysadenom bör genomgå strukturerad utredning för att utesluta eventuell hypofyssvikt (vårdnivå B–C).
- Den biokemiska utredningen bör bedrivas skyndsamt för att identifiera patienter som behöver hormonersättning, samt för att utesluta prolaktinom.
För ytterligare information se avsnitt 6.1 Biokemi.
Ögonstatus och synundersökning
Rekommendationer
- En fullständig syn- och ögonundersökning, inklusive synskärpa och synfält, bör göras i samband med diagnos av ett icke-hormonproducerande hypofysadenom som radiologiskt når upp till chiasma.
Icke-hormonproducerande hypofysadenom upptäcks oftast inte förrän de blivit så stora att de ger synpåverkan. Cirka 70 % av patienterna uppvisar synfältsdefekter vid diagnos, och av dessa har cirka 40 % synnervsatrofi 1921. Enligt Svenska hypofysregistret 2008–2018 hade 50 % av patienterna synfältsdefekter vid diagnos. Makroadenom som på grund av sin storlek komprimerar eller riskerar att påverka synbanan bör kontrolleras med en fullständig syn- och ögonundersökning vid diagnos. Undersökningen bör ske prioriterat om man på den radiologiska undersökningen ser att synbanan är påverkad och patienten rapporterar synsymtom.
Tumörens storlek och tillväxthastighet är direkt korrelerad till risken för synfältsdefekter 131. Enligt en studie var tillväxt > 20 % av icke-hormonproducerande hypofysadenom vanligare för makroadenom än för mikroadenom (13,8 vs 5,0 per 100 levnadsår; 132. Se även avsnitt 6.3 Ögonstatus och synundersökning.
Patologi
MDK
Rekommendationer
- Samtliga patienter med nydiagnostiserade icke-hormonproducerande makroadenom, speciellt tumörer som orsakar synskärpe- och synfältspåverkan, bör diskuteras på MDK.
För ytterligare information se Kapitel 9 Multidisciplinär konferens.
Diagnoskod
ICD-10-diagnoskoden för icke-hormonproducerande hypofysadenom är D35.2.
Behandling
Kirurgi
Rekommendationer
- Alla patienter med icke-hormonproducerande hypofysadenom som gett symtom bör erbjudas kirurgisk resektion (++) (vårdnivå C).
- Patienter med icke-hormonproducerande hypofysadenom utan synsymtom eller andra neurologiska symtom kan erbjudas operation vid en samlad bedömning avseende adenomets storlek, radiologisk tillväxt, patientens ålder, patientens önskan och endokrin funktion.
Icke-hormonproducerande tumörer opereras regelmässigt vid synfältspåverkan och vid tumörprogress där man kan förvänta sig att tumören kommer att kunna ställa till med problem (se avsnitt 7.2.1 Indikationer för kirurgisk behandling). Akuta fall som upptäcks på grund av synnedsättning remitteras direkt till neurokirurg för vidare omhändertagande. Serumprolaktin måste kontrolleras före operation för att utesluta ett prolaktinom.
Hypofyssvikt är vanligt redan vid diagnos. Även om en operation kan förbättra hormonfunktionen hos en mindre andel, kan man inte garantera att hormonfunktionen förbättras mer än undantagsvis 133. Om patienten har normal hormonfunktion är operationsindikationen relativ vid måttligt stora tumörer och risken för iatrogen hypofyssvikt måste vägas in.
Profylaktisk operation innan hormonbrister uppstår kan vara av värde då man inte kan garantera att hormonfunktionen återkommer efter operation. Viss återhämtning av hypofysfunktionen har rapporterats i upp till 30 % av opererade fall 53, medan andra rapporterat en risk för ny hypofyssvikt hos 2–15 % 5455.
Svår huvudvärk kan vara en indikation för operation, men det är svårt att förutsäga i det individuella fallet om patienten blir hjälpt av kirurgi 56.
Kirurgi resulterar i komplett resektion i över 50 % av fallen med låg komplikationsrisk 53. Tumöråterfall eller -progression ses ändå hos cirka 10–20 % efter makroskopisk komplett resektion och upp till 50–60 % hos dem med subtotal resektion vid stora tumörer med para- och suprasellär växt 134135.
Se även avsnitt 7.2 Kirurgi.
Strålbehandling
Rekommendationer
Strålbehandling bör övervägas hos patienter med symtomgivande icke-hormonproducerande hypofystumör som på grund av samsjuklighet inte bedöms vara operabla eller inte önskar operation.
Strålbehandling bör övervägas hos patienter med resttumör som ökar i storlek efter operation och där lokalisationen försvårar ytterligare kirurgi.
Strålbehandling kan övervägas om patienten inte är lämplig för kirurgi, men man är återhållsam om diagnosen är osäker eller patienten har full hypofysfunktion.
Vid strålbehandling sker en långsam skrumpning av tumören och mindre vanligt totalt svinn sker hos cirka 2/3 av patienterna 136. Strålbehandling har i studier visat en lokal kontroll på upp till 90 % vid 10 års uppföljning 71. Man har dock varit återhållsam med strålbehandling mot bakgrund av risk för långtidsbiverkningar i form av neurokognitiv påverkan och hypofyssvikt. Nyare foton- och stereotaktiska tekniker ger skarpa dosgradienter och mindre dos till omkringliggande frisk vävnad. Också partikelterapi såsom protoner kan minimera doser till riskorgan och är lämpligt vid större tumörer 137.
I övrigt se avsnitt 7.3 Strålbehandling.
Läkemedelsbehandling
Hos patienter med nedsatt gonadfunktion till följd av hyperprolaktinemi orsakat av stjälkkompression kan dopaminagonister vara av värde att pröva. Det finns ingen medicinsk behandling som har visats effektiv vid icke-hormonproducerande hypofysadenom, även om dopaminagonister kan ha en partiell effekt på återväxt av resttumörer 138.
I mycket sällsynta fall av aggressiva icke-hormonproducerande hypofystumörer kan cytostatikabehandling (temozolomid) ges.
Uppföljning efter operation av icke-hormonproducerande hypofysadenom
Icke-hormonproducerande tumörer som opererats är till största delen makroadenom och har alltså visat på en tillväxtpotential. Om det finns en resttumör med hög tillväxtpotential kommer återfallen tidigt, inom 5 år från operation. Många undersökningar (de flesta retrospektiva) visar även på en hög återfallsrisk som kommer först efter 10–15 år. Om tumören är strålbehandlad verkar risken för återfall minska avsevärt, men återfall efter 15–20 år finns beskrivna.
Postoperativa komplikationer
Komplikationer efter transsfenoidal kirurgi av hypofysadenom kan förekomma, inklusive läckage av cerebrospinalvätska, meningit, kärlskada, behandlingskrävande näsblödning, bestående diabetes insipidus eller försämrad synfunktion, se avsnitt 7.2 Kirurgi.
Bilddiagnostisk uppföljning efter hypofyskirurgi
Rekommendationer
- Postoperativ MRT-undersökning utförs rutinmässigt efter 3–6 månader.
- Om ingen resttumör eller resttumör < 10 mm ses vid 3–6-månaderskontrollen är 1, 3, 5 och 10 år lämpliga kontrollintervall för MRT och därefter ställningstagande till att avsluta de radiologiska kontrollerna.
- Vid resttumör ≥ 10 mm ska fortsatt uppföljning beslutas på MDK. Om stabilt och utan tillväxt utförs MRT vanligen efter 1, 3, 5, 7 och 10 år och därefter vart 5:e år eller individualiserad uppföljning.
- För patienter med progredierande resttumör samt hypofystumörer med högt Ki-67 (> 3 %) och/eller ökat antal mitoser behövs individualiserad uppföljning med MRT var 3–12 månad.
Det finns en påtaglig risk för återväxt av tumören efter första operationen, beskrivet i olika studier mellan 15 och 66 %, vilket motiverar lång uppföljning 125. Risk för återväxt ses framför allt vid stor resttumör, inväxt i sinus cavernosus, vid tysta kortikotrofa tumörer samt högt Ki-67, medan risken minskar om samtidig strålbehandling ges 139. Reoperation kan förordas vid signifikant återväxt av resttumör men kirurgin är svårare på grund av invasiv växt och ärriga förhållanden 140. Det finns inga riktigt tillförlitliga siffror i vetenskaplig litteratur på hur stor frekvens som reopereras, men i Svenska hypofysregistret ligger reoperationer på minst 10–15 %.
Ögonuppföljning efter operation av icke-hormonproducerande hypofysadenom
Rekommendationer
- Patienter som opereras på grund av makroadenom i hypofysen bör genomgå en syn- och synfältsundersökning cirka en månad efter en operation och ytterligare en 9–15 månader senare för bedömning av om synfältet är bättre, sämre eller oförändrat i jämförelse med föregående undersökning(ar).
- Patienter som opereras på grund av makroadenom i hypofysen och har resttumör eller återfall som ligger nära synnerven eller chiasma bör kontrolleras regelbundet med årlig syn- och synfältsundersökning i upp till 5 år.
- Mellan rutinmässiga kontroller och efter avslutad regelbunden uppföljning bör synundersökning göras på patienter som rapporterar nya synsymtom eller när tumören radiologiskt har ökat till en storlek som kan hota synnerven eller chiasma.
Efter kirurgisk dekompression av synnerverna eller chiasma kan synåterhämtningen starta redan under den första postoperativa dagen eller veckan. Den största delen av synförbättringen inträffar under de första 3–6 månaderna, men kan fortsätta med en avplanande kurva under ett år och ibland även fortsätta därefter 141142. En rimlig tidpunkt för att bedöma synresultatet efter en dekomprimerande åtgärd torde i de flesta fall ligga kring cirka 9–15 månader. Patienter med resttumör som inte ligger nära synbanan (och följaktligen inte ger synsymtom) och i övrigt följs med MRT-undersökningar behöver som regel inte följas på ögonmottagning. Om tumörstatus därefter följs radiologiskt rekommenderas årlig uppföljning upp till 5 år på ögonmottagning om resttumör eller återfall växer till en storlek som hotar synbanan och om synsymtom tillstöter 143.
Om ytterligare åtgärder såsom strålning eller operation planeras, föreslås en ny baslinjeundersökning med synskärpa och perimetri.
Särskilda omständigheter kan motivera längre och/eller tätare uppföljning, till exempel om patienten från början har en djup synnedsättning; om syn- och synfältsresultaten försämras eller är svårbedömda; om en chiasmanära tumör är särskilt stor eller uppvisar aggressiv tumörväxt.
Uppföljning av hormonfunktionen efter operation av icke-hormonproducerande hypofysadenom
Uppföljning av icke-hormonproducerande makroadenom som inte opereras
Rekommendationer
- Rutinuppföljning vid makroadenom efter 6 månader, 2, 5 och 10 år och därefter individualiserad uppföljning.
- Vid progress av makroadenom görs individuell uppföljning via MDK och ställningstagande till operation.
- Patienter med makroadenom i hypofysen som ligger nära synnerven eller chiasma bör kontrolleras med fullständig ögonundersökning vid diagnos och därefter med syn- och synfältsundersökning efter 3–6 månader, 9–15 månader och därefter årligen upp till 5 år.
- Mellan rutinmässiga kontroller och efter avslutad regelbunden uppföljning bör synundersökning göras på patienter som rapporterar nya synsymtom eller när tumören radiologiskt har ökat till en storlek som kan hota synnerven eller chiasma.
- Synundersökning kan i en del fall ersätta MRT-undersökning, framför allt hos äldre personer där operationsindikation är synpåverkan.
- Patienter med mikroadenom behöver inte följas rutinmässigt med synundersökning.
Makroadenom som inte opereras bör kontrolleras regelbundet med fullständig ögonundersökning vid diagnos och därefter med syn- och synfältsundersökning efter 3–6 månader, 9–15 månader och årligen upp till 5 år. Mellan rutinmässiga kontroller och efter avslutad uppföljning bör synundersökning göras på patienter som rapporterar nya synsymtom eller när tumören radiologiskt har ökat till en storlek som kan hota synnerven eller chiasma.
Incidentalom i hypofysen
Uppföljning av incidentalom i hypofysen utan kliniska eller biokemiska tecken till hormonrubbning
Rekommendationer
- Mikroincidentalom ≤ 3 mm behöver inte följas upp om patienten inte har några hormonella avvikelser eller symtom.
- Mikroincidentalom (≥ 4 mm till < 1 cm) kontrolleras kliniskt samt med MRT 1 och 2 år efter diagnos. Om tumörstorleken är oförändrad görs ny MRT efter 5 år, och därefter görs ställningstagande till att avsluta kontrollerna eller utglesade kontroller.
- Vid mikroincidentalom som inte tillväxer behöver inte biokemisk kontroll och synfältsundersökningar utföras regelmässigt (++).
- Makroincidentalom (> 1 cm) som upptäcks incidentalt kontrolleras på samma sätt som övriga icke-hormonproducerande makroadenom.
- Samtliga patienter med incidentalom bör utredas avseende eventuell hormonöverproduktion respektive -underfunktion.
- Synfältsundersökning behöver inte utföras om tumören inte är chiasmanära (++).
Utöver anamnes och klinisk bedömning bör tumörerna utredas avseende både eventuell hormonöverproduktion respektive -underfunktion. Vid makroadenom (≥ 1 cm i diameter) och närhet till chiasma bör även en fullständig ögonundersökning utföras (se avsnitt 6.3 Ögonstatus och synundersökning). Vid makroadenom större än 2 cm är risken för chiasmapåverkan stor och kirurgi bör övervägas.
Naturalförloppet för incidentalom i hypofysen är i de flesta fall benignt. De flesta tumörer som upptäcks är klart mindre än 10 mm och tillväxer sällan. Att de små tumörerna har låg tillväxtpotential stöds av omfattande obduktionsstudier där mycket få stora hypofystumörer hittades. Om tumören är större eller lika med 10 mm har den redan visat en tillväxtpotential och bör följas noggrant avseende tillväxt och komplikationer (synpåverkan och hypofyssvikt).
Enligt Endocrine Society Clinical Guidelines bör mikroincidentalom (5–9 mm) följas kliniskt under flera år och ny MRT bör utföras ett år efter diagnos, och om tumörstorleken är oförändrad kan nästa MRT utföras efter 2 år och därefter glesas kontrollerna ut vid oförändrad tumörstorlek [143]. Det vetenskapliga stödet för denna rekommendation är dock svagt.
Makroincidentalom är vanligare med stigande ålder och hos män. Dessa patienter följas kliniskt och biokemiskt avseende utveckling av eventuell hypofyssvikt efter 6 månader, därefter årligen. MRT bör utföras efter 6 månader och därefter årligen under 3 år, därefter kan kontrollerna glesas ut vid stabilt tillstånd. Förnyad synfältsundersökning bör utföras med samma tidsintervall som för makroadenom som upptäcks på grund av kliniska symtom (se avsnitt 10.4.3 Ögonstatus och synundersökning). Vid båda tumörtyperna bör förnyad hormonell evaluering utföras vid behov (tillväxt, kliniska symtom). Observera att det är större risk för tillväxt vid makroadenom.
Graviditet och icke-hormonproducerande hypofysadenom
Rekommendationer
- Om hypofyskirurgi behöver utföras görs det säkrast i andra trimestern.
- Beakta risken för hypofysapoplexi vid icke-hormonproducerande makroadenom och graviditet.
- Gravida patienter med chiasma- eller synnervsnära tumörer bör genomgå synfältsundersökning och därefter var tredje månad samt vid nytillkomna synsymtom.
Graviditet kan medföra att en hypofystumör tillväxer. För patienter med chiasma- eller synnervsnära tumörer rekommenderas synfältsundersökning vid konstaterad graviditet och därefter var tredje månad samt vid nytillkomna synsymtom.
För behandling av hypofyssvikt under graviditet, se avsnitt 20.5 Fertilitet och graviditet.
Barn
Rekommendationer
- Hypofystumörer kan orsaka avplanande längdtillväxt och en för tidig, avstannad eller utebliven pubertet.
- Både längdtillväxt, vikt- och pubertetsutveckling bör bedömas.
- En pubertetsbedömning ingår.
- Icke-hormonproducerande hypofysadenom < 10 mm som inte opereras följs med MRT efter 1 år, 3 år och därefter var 3:e år till efter pubertet.
NFPA-tumörer är mycket ovanliga hos barn och utgör cirka 4–6 % av de pediatriska fallen. De utgörs oftast av makroadenom och består oftast, som hos vuxna, av gonadotropa celler. NFPA-tumörer kan indirekt påverka både längdtillväxt och viktutveckling genom mekaniska effekter på hormonfrisättning. Beställ kopia av tillväxtkurvan från BVC eller skola. Både tillväxt- och tyreoideahormon behövs för normal längdtillväxt efter spädbarnsfasen. En pubertetsbedömning ingår med bedömning av genitalia, pubesbehåring och testikeltillväxt hos pojkar och bröstutveckling och pubesbehåring hos flickor, efterfråga även ålder för menarche och menstruationsmönster. Hypofystumörer kan orsaka en både för tidig, avstannad eller utebliven pubertet. NFPA-tumörer kan leda till GH-brist (upp till 75 %), LH/FSH-brist (cirka 40 %) och ACTH/TSH-brist (cirka 25 %).
För utredning av hypofyssvikt se avsnitt 20.7 Barn – särskilda aspekter.