Ärftlig risk för pankreascancer
Rekommendationer
- Familjeanamnes för pankreatit och olika typer av cancersjukdom bör alltid efterfrågas vid insjuknande i pankreascancer.
- Om fynd i tumörvävnad inger misstanke om germline-mutation bör detta utredas vidare enligt nationell rekommendation, se avsnitt 6.5 Genetisk testning vid pankreascancer.
- Remiss till cancergenetisk mottagning kan övervägas för:
- familj med tre eller fler fall av pankreascancer i samma släktgren
- patient med pankreascancer som därutöver har minst två fall av malignt melanom i familjen – antingen hos patienten eller hos släktingar i samma släktgren
- Patient med pankreascancer där familjeanamnesen inger misstanke om ärftligt bröst-/ovarialcancersyndrom, Lynchs syndrom eller Peutz-Jeghers syndrom.
- I de fall där kontroller erbjuds: Årlig MRT pankreas är rekommenderad screening-metod. EUS används vid utredning av oklara/misstänkta fynd (se avsnitt 9.4 Endoskopisk diagnostik och biopsi). Syftet är att minska dödligheten genom tidig upptäckt av små botbara tumörer eller förstadier till cancer. Kontroller bör avslutas när patientens funktionsstatus inte längre möjliggör kirurgiskt ingrepp.
- Spara blodprov från individen som insjuknat i pankreascancer om remiss till cancergenetisk mottagning kan vara aktuell. Remittent kan efter dokumenterat muntligt samtycke tillvarata ett blodprov (5–10 ml EDTA) som sparas i biobank för att säkra möjlighet till cancergenetisk utredning i familjen.
Bakgrund
Beskrivningen ”ärftlig risk för pankreascancer” omfattar de patienter där insjuknandet i pankreascancer kan kopplas till en misstänkt, eller känd, genetisk förändring som antas medföra en förhöjd livstidsrisk att utveckla pankreascancer. Gruppen kallas i litteraturen familjär pankreascancer (FPC) då risken oftare verkar vara kopplad till familjebilden och mer sällan påvisas någon sjukdomskopplad variant i ett arvsanlag.
Minst 10 % av alla fall av pankreascancer har tidigare beskrivits som FPC i internationella studier och riktlinjer, men andelen FPC varierar i olika studier liksom den exakta definitionen av ”högrisk individer” avseende risk för pankreascancer.
Patienter med misstänkt FPC kan delas in i två grupper. Den första gruppen är liten (10–20 % av misstänkt FPC) och omfattar de patienter som efter genetisk utredning bekräftas ha en konstitutionell (medfödd) monogen skada i något av de arvsanlag/gener som har kopplats till en klart ökad risk för pankreascancer. I denna första grupp inräknas en liten andel patienter med genetiskt orsakad ärftlig pankreatit (fr.a. PRSS1) där sjukdomsprocessen sekundärt medför förhöjd livstidsrisk för pankreascancer. Majoriteten av de övriga beskrivna generna orsakar specifika ärftliga cancersyndrom med ökad risk för flera olika cancerformer där pankreascancer är en av dessa. Se Tabell 1 och Tabell 2.
Den andra, och större, gruppen betecknas familjär pankreascancer och innebär att det i familjen finns flera fall av pankreascancer bland nära släktingar i samma släktgren utan att någon specifik genetisk avvikelse kan påvisas (för definition se avsnitt 6.3.5 Familjärt ökad risk för pankreascancer). I stället är det i dessa familjer sannolikt att ett flertal, idag ej kartlagda, genetiska faktorer samverkar och ger ökad risk för pankreascancer och/eller sårbarhet för externa riskfaktorer 34. De senaste åren har studier visat att upp till 20 % av pankreascancer-fallen kan vara kopplade till sådana medfödda genetiska avvikelser 3435363738.
Precisionsmedicin vid pankreascancer
Tillgången till genetisk screening av både konstitutionellt DNA (vanligen blodceller) och tumörvävnad har ökat i klinisk verksamhet. Detta har bidragit till säkrare data avseende insjuknanderisker hos bärare av sjukdomskopplade mutationer. För flera cancerformer har det behandlingsprediktiva värdet ökat för genetisk information om både den aktuella tumören och medfödd genetisk konstitution.
Det finns i nuläget begränsade data och bristfälliga evidens för hur denna information skall tillämpas vid pankreascancer, men möjligheterna till mer individualiserad behandling prövas inom studier. Information om konstitutionell risk för biverkningar vid viss typ av behandling kan i vissa fall integreras i behandlingsplanering.
Vid flertalet hereditära cancersyndrom är livstidsrisken avsevärt högre för andra cancerformer än för pankreascancer, det aktuella insjuknandet kan då bli en viktig indikation för en genetisk utredning i syfte att minska total sjuklighet och dödlighet i cancersjukdom genom att erbjuda kontrollprogram för anlagsbärare i för den aktuella familjen.
Arvsanlag med koppling till hög risk för pankreascancer
Peutz-Jegher/STK 11
Peutz-Jeghers syndrom (PJS) är ett sällsynt multitumör syndrom som orsakas av mutationer i genen STK11. Förutom en cirka 11–55 % livstidsrisk för pankreascancer finns risk att utveckla tumörer i bland annat GI-kanalen och för kvinnliga bärare också en hög risk för bröstcancer. Det finns även kopplingar till andra tumörtyper 39. Evidensen för att individer med PJS har en ökad risk för transformation av IPMN till pankreascancer har stärkts, och mycket talar för att processen är aggressiv när den väl startat (< 6 mån) och kan motivera tätare kontroller av IPMN i denna grupp 40.
CDKN2A
Vid mutation i CDKN2A ses en förhöjd risk för malignt melanom samt cirka 20 % livstidsrisk för pankreascancer 41 samt 42. Det är därför viktigt att vid familjeanamnes för cancersjukdom även specifikt efterfråga fall av malignt melanom. För handläggning avseende risken för malignt melanom hänvisas till bilagan ”Handläggning av individer inom familjer med familjärt melanom” i Nationellt vårdprogram melanom.
Ärftlig pankreatit
Hereditär pankreatit definieras som pankreatit hos två eller fler individer i en familj omfattande två eller fler generationer, eller pankreatit associerad med mutation i PRSS1. Individer med mutation i PRSS1 har en klart förhöjd livstidsrisk på ca. 40–53 % att utveckla pankreascancer 43 och 38. SPINK1 mutationer har en tydlig koppling till risk att utveckla pankreatit, men när det gäller risk för pankreascancer är data osäkra med tydliga skillnader mellan olika populationer 4445.
Tabell 1. Arvsanlag/gener med koppling till starkt ökad risk för pankreascancer (PDAC)
|
Syndrom/Risktillstånd |
Gen |
Livstidsrisk för PDAC |
Livstidsrisk för annan cancer |
Ålder för PDAC-screening |
|
Pankreatit, hereditär form |
PRSS1 |
40–53 % |
Nej |
Från 40 år eller +20 år från 1:a pankreatit |
|
Peutz-Jeghers |
STK11 |
11–55 % |
Ja |
Från 40 år |
|
FAMMM ärftlig hög risk för melanom |
CDKN2A |
20 % |
Ja |
Från 40 år |
Övriga syndrom med ökad risk för pankreascancer
Utöver ovan nämnda ses en ökad risk för pankreascancer bland annat i familjer med ärftlig bröst- och ovarialcancer, HBOCS, (mutationer i BRCA1, BRCA2, PALB2), eller Lynchs syndrom (mutationer i MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) 38 (GeneReviews, NIH, National Library of Medicine). I dessa familjer är dock risken för annan cancer betydligt högre än risken för pankreascancer. För en frisk släkting som bär en patogen variant i någon av dessa gener är risken att få pankreascancer tydligt kopplad till om det sedan tidigare finns pankreascancer i familjen eller ej. Således är det viktigt att bedöma den enskilda familjens cancerhistoria samt kartlägga levnadsvanor innan beslut fattas om en frisk person som bär mutation i någon av dessa gener skall rekommenderas kontrollprogram eller ej.
Det finns även beskrivet kopplingar mellan mutationer i framför allt genen ATM och en förhöjd risk för pankreascancer 4647, men även mutationer i BRIP1, CHEK2, RAD51C, RAD51D har föreslagits ha viss koppling 35.
I familjer med ärftliga varianter i dessa gener är risken dock så låg att det inte blir aktuellt med kontrollprogram. Undantag kan göras om det finns flera fall av pankreascancer i en sådan släkt, se även familjärt ökad risk för pankreascancer. Genetisk screening av anlagsbärare görs enligt rekommendationer för dessa cancersyndrom (HBOCS).
Tabell 2. Övriga cancersyndrom med koppling till pankreascancer (PDAC)
|
Symtom/risktillstånd |
Gen |
Livstidsrisk för PDAC |
Livstidsrisk för annan cancer |
Screening för PDAC |
|
Lynch/dMMR |
MLH1/MSH2 |
4 % |
Ja |
Som vid FPC |
|
Lynch/dMMR |
MSH6, PMS2 |
< 4 % |
Ja |
Som vid FPC |
|
HBOCS |
BRCA2 |
Kvinnor < 1,5 % Män < 4 % |
Ja |
Om 1 FGS eller 2 i samma släktgren med PDAC (endast bärare) |
|
|
ATM |
5–8 % |
Ja |
Som vid FPC |
|
HBOCS |
PALB2 |
|
Ja |
Om 1 FGS eller 2 i samma släktgren med PDAC (endast bärare) |
|
HBOCS |
BRCA1 |
Lägre än BRCA2 |
Ja |
Som vid FPC |
|
|
CHEK2 |
Låg |
Ja |
Som vid FPC |
Familjärt ökad risk för pankreascancer
Definitionen av familjär pankreascancer (FPC) i internationell litteratur och inklusionskriterium för uppföljningsstudier i USA och Europa är sedan 2013:
Familj med två eller fler fall av pankreascancer hos sinsemellan förstagradssläktingar, utan att något annat ärftligt cancersyndrom kan styrkas 48, 38 och 37.
Risken för en person att diagnostiseras med pankreascancer ökar beroende på hur många släktingar som har diagnostiserats med pankreascancer och om någon är förstagradssläkting. Statistiskt uppskattas risken för pankreascancer till 4,6 gånger populationsrisken om personen har 1 förstagradssläkting med diagnosen, har personen 2 förstagradssläktingar med diagnosen ökar risken till 6,4 gånger populationsrisken. I inget av dessa fall kan kontroller rekommenderas.
Risken ökar till 32 gånger populationsrisken om det finns tre eller fler släktingar med pankreascancer. I en sådan familj med tre (eller fler) sinsemellan förstagradssläktingar kan förälder/barn/syskon till familjemedlem med pankreascancer erbjudas kontroller från 50 år, eller 5 år innan yngsta insjuknandet (om diagnos < 50 års ålder). Detta är en mindre andel av de individer/familjer som betecknas FPC enligt definitionen ovan (två eller flera fall).
Andra faktorer, såsom rökning och nydiagnostiserad diabetes mellitus ger också en signifikant riskökning i FPC-familjer 38 och 37. Livsstilsrekommendationer är därför särskilt viktigt vid FPC.
Utredning
Anamnesen ska alltid innehålla vilka cancersjukdomar som förekommer i släkten samt om möjligt ålder vid insjuknande. Om misstanke om annat ärftligt cancersyndrom framkommer, t.ex. bröst/ äggstockscancer, familjärt malignt melanom eller Lynchs syndrom, bör patienten remitteras till cancergenetisk mottagning. För att säkra att en sådan utredning kan genomföras i alla dess delar bör blodprov (5–10 ml EDTA) arkiveras. Blodprovet skickas till Klinisk genetisk utredningsenhet. Detta möjliggör cancergenetisk utredning även om patienten avlidit.
En ärftlighetsutredning/genetisk testning kan göras med målsättningen att förklara sjukdomen och identifiera släktingar med ökad risk för pankreascancer och/eller annan cancersjukdom i familjen. Individer med kraftigt förhöjd risk kan då erbjudas kontrollprogram med syftet att minska dödligheten genom tidig upptäckt av små botbara tumörer eller förstadier till cancer. Utredningen kan också göras för att utesluta att den aktuella patienten bär på en patogen variant som tillhör ett cancersyndrom med eventuell risk för annan cancersjukdom.
Ett tredje möjligt syfte med genetisk testning kan vara att hitta indikationer för målstyrd behandling av tumören, risk för biverkningar eller på annat sätt styra behandlingsval för den aktuella patienten. Se avsnitt 14.3.2 Systemiskt spridd pankreascancer.
Genetisk testning vid pankreascancer
Vem skall rekommenderas genetisk screening avseende möjlig ärftligt ökad risk för pankreascancer?
(Föreslagna gener för analys anges inom parentes.)
- Individ/familj där det finns tre eller flera sinsemellan förstagradssläktingar med pankreascancer. (Analys av generna CDKN2A, STK11, BRCA2.)
- Patient med pankreascancer där det finns anamnes på minst två fall malignt melanom, antingen hos patienten eller hos släktingar i samma släktgren. (Analys av CDKN2A.)
- Patient med pankreascancer där familjeanamnesen inger misstanke om ärftligt bröst/ovarialcancer syndrom, Lynchs syndrom eller Peutz-Jeghers syndrom. (Analysval utifrån misstänkt syndrom.)
- Patient med pankreascancer och/eller pankreatit där det finns misstanke
om familjär pankreatit. (Analys av PRSS1.)
Behandlingsprediktiv testning
I dagsläget rekommenderas t.ex. platinumbaserad cytostatikabehandling till patienter med pankreascancer som är konstitutionella bärare av patogena varianter i BRCA1, BRCA2 eller PALB2. Se avsnitt 12.2 Behandlingsöversikt onkologi och avsnitt 13.8 Onkologisk behandling vid kurativ intention. Internationellt görs sådan testning ibland på tumörvävnad vid pankreascancer eftersom även tumörspecifika genetiska fynd kan vara viktiga för behandlingsplanering; sådan testning kan vara aktuell inom studier även i Sverige. Om testning på tumörvävnad utförs och svaret inger misstanke om germline mutation bör detta utredas vidare i enlighet med nationell rekommendation (cancercentrum.se).
Vem ansvarar för den konstitutionella genetiska testningen?
Genetisk screening av konstitutionella varianter kan antingen genomföras vid den behandlande enheten och/eller vid en cancergenetisk mottagning. Inför testning bör genetisk vägledning erbjudas och patienten informeras om vilken screening som görs och vad ett eventuellt fynd av en patogen variant har för betydelse.
Om genetisk testning genomförs för att styra behandlingsval kan testning med fördel genomföras vid den behandlande enheten för att så snabbt som möjligt få information som kan påverka behandlingsplanering. Det är då viktigt att förstå, och informera patienten om, att en behandlingsprediktiv testning också kan ha betydelse för hens släktingar. Om misstanke om ärftlighet stärks av fynd som görs vid behandlingsprediktiv testning utanför en cancergenetisk mottagning bör patienten remitteras till en cancergenetisk mottagning för att få genetisk vägledning och information om möjlig genetisk utredning i familjen.
Om familjehistorien och aktuell anamnes inger misstanke om ärftlig pankreatit (se avsnitt 6.3.3 Ärftlig pankreatit) kan analys av i första hand PRSS1 övervägas. Denna testning kan göras via den behandlande enheten. Vid fynd av patogen variant bör patienten sedan remitteras till onkogenetisk enhet för fortsatt omhändertagande och eventuell familjeutredning.
Om familjehistorien inger misstanke om ärftligt cancersyndrom kan patienten remitteras till cancergenetisk mottagning för utredning. Där inhämtas familjeanamnes samt information om riskfaktorer vilket gemensamt ligger till grund för beslutsfattande angående genetisk screening.
Kontroller
Syftet med kontroller av friska individer är att minska dödligheten i pankreascancer genom upptäckt av små botbara tumörer eller förstadier till cancer. Argumentet för kontroller har varit att pankreascancer är en svårbehandlad sjukdom som ofta upptäcks i ett sent skede.
De kontrollprogram som är utvärderade i vetenskaplig litteratur har fortfarande inte visat någon statistiskt säkerställd sänkt dödlighet i hela gruppen familjär pankreascancer (FPC), men av de fall som hittills rapporterats inom ramen för screening-program har en hög andel varit Stadium I och resektabla 3649. Man har ännu inte heller sett någon säkerställd hälsoekonomisk vinst med kontroller; en metaanalys av 19 studier på totalt 7 085 patienter med hög risk för pankreascancer har visat att man behöver screena 135 patienter för att identifiera en patient med en så kallad högrisk förändring 49.
Däremot finns nya data som visar att screening-programmen är värdefulla för individer med starkt förhöjd livstidsrisk, t.ex. bärare av sjukdomskopplade varianter i CDKN2A och STK11. Evidens tyder även på att kontroller av individer definierade som FPC utan fynd av risk-anlag ger få eller inga fynd av begynnande pankreascancer 4150.
Därför bör endast de individer som har en markant riskökning inkluderas i kontrollprogram. Dessa individer behöver även få information om kontrollprogrammets för- och nackdelar, dvs risken att man opereras för en benign åkomma, samt att även vid tidig upptäckt av pankreascancer har sjukdomen ofta en dålig prognos.
Alla individer med ärftligt eller familjärt förhöjd risk bör få information att rökning och alkohol ökar risken att drabbas av pankreascancer och kan ge en tidigare debut av sjukdomen 51.
Vilka bör erbjudas kontroller?
Med anledning av ovan nämnda osäkerhet avseende kontrollprogrammens nytta har vi i Sverige valt att vara mer restriktiva avseende rekommendationer för kontroller än det som beskrivs sedan tidigare i europeiska och internationella riktlinjer. Det gäller både vilka som bör erbjudas genetisk testning samt vilka som bör erbjudas kontrollprogram baserat på genetiskt och/eller familjärt kopplad förhöjd livstidsrisk för pankreascancer.
Kontroller bör endast rekommenderas de individer med så markant förhöjd risk för pankreascancer att risken för att skada en frisk individ anses motiverad. Individer med patogen variant i generna PRSS1, CDKN2A och STK11 uppfyller dessa risknivåer och bör alltid erbjudas kontroller (se Tabell 1) 48. För andra riskanlag behöver den aktuella genvarianten och släktanamnesen bedömas vid onkogenetisk enhet för rekommendation om kontroller (se Tabell 2).
I en familj med tre (eller fler) sinsemellan förstagradssläktingar kan förälder/barn/syskon till familjemedlem med pankreascancer erbjudas kontroller från 50 år, eller 5 år innan yngsta insjuknandet (om diagnos < 50 års ålder). Se avsnitt 6.3.5 Familjärt ökad risk för pankreascancer.
Kontrollprogrammets utförande
För de individer som rekommenderas kontroller finns internationellt konsensus angående kontrollprogrammets upplägg 48.
Vårdprogrammet rekommenderar därför att kontrollprogram läggs upp i enlighet med detta, se förslag nedan:
- Årlig MRT. EUS används vid fortsatt utredning av misstänkta/oklara fynd.
- Rutinmässig kontroll av fastesocker (B-glc) och/eller HbA1c.
- Komplettering med tumörmarkör CA 19-9 vid eventuella oklara fynd på radiologisk undersökning.
Startålder för kontroller varierar. För individer med högst risk (bärare av patogen variant i STK11, CDKN2A och PRSS1) rekommenderas kontroller från 40 års ålder (se Tabell 1).
Vid FPC eller ärftligt bröst-ovarialcancer syndrom eller Lynchs syndrom där kriterier för kontroller är uppfyllda (se Tabell 2) rekommenderas kontroller från 50 års ålder, eller 5 år innan yngsta insjuknandet (om diagnos < 50 års ålder).