Bilaga 2 Kvalitetsdokument för patologi

PANKREAS OCH PERIAMPULLÄRA REGIONENS PATOLOGI

Rekommendationer från KVAST-studiegruppen inom Svensk Förening för Patologi, hösten 2021

KVAST-studiegruppen för hepatopankreatobiliär patologi:

Mikael Björnstedt, Stockholm
Olof Danielsson, Stockholm
Carlos Fernandez Moro, Stockholm
Sam Ghazi, Stockholm
Hans Glaumann, Stockholm
Anna Nedkova, Linköping
Pehr Rissler, Lund
Agata Sasor, Lund
Liselotte Sten, Göteborg
Alexei Terman

I dessa nationella riktlinjer tillhandahålls rekommendationer för hantering, inspektion och rapportering av biopsier och operationspreparat från pankreas. De utgör en sammanfattning av de viktigaste morfologiska egenskaperna hos vanliga tumörer och sjukdomar i pankreas. Rekommendationerna baseras på studiegruppens erfarenhet, belägg i litteraturen, aktuella klassificeringssystem och protokoll från Royal College of Pathologists (3:e versionen) och College of American Pathologists (version 4.0.0.0).

2021-09-06

Caroline Verbeke (ursprunglig engelsk version)
Sam Ghazi (bearbetning och uppdatering av svensk översättning)

Preparatet ska orienteras och inspekteras ordentligt. Alla relevanta mått ska noteras. För ett Whipplepreparat gäller detta längden på duodenum och den distala delen av magsäcken (utmed curvatura major och curvatura minor), längden och största diametern på gallblåsan, ductus cysticus och (extrapankreatiska) gemensamma gallgången. Pankreashuvudet ska mätas i tre dimensioner, dvs. kraniokaudalt, mediolateralt och anteroposteriort. Ven- och artärresektat och mjälte ska också mätas, liksom eventuella andra organ eller strukturer i provet. Eventuella identifierade avvikelser vid inspektionen av preparatet ska registreras. För att dissekeringen ska bli optimal, måste kirurgiska suturer och clips avlägsnas försiktigt utan att skada preparatets yta, eftersom den utgör den cirkumferentiella resektionsytan.

Preparat från Whipples resektion har fem transektionsytor: den proximala (gastriska) och den distala (duodenala), vilka har liten, om ens någon, klinisk betydelse, samt resektionsytorna mot SMA, på gemensamma gallgången och genom pankreashalsen. Den senare ytan är lätt att identifiera eftersom den visar ett bart pankreasparenkym och innehåller pankreas huvudgång (Wirsungs gång) som ofta är dilaterad och därför lätt att se. Gemensamma gallgångens extrapankreatiska del kan enkelt hittas genom att följa SMV-fåran (se nedan) 1–2 cm kranialt.

De cirkumferentiella ytorna (bild 1) identifieras enklast på följande sätt:

- Resektionsyta vid SMV-fåran finns precis under pankreatiska transektionsytan och löper något snett utmed pankreashuvudets mediala sida. Den är vanligen mjuk och lätt blank, och omges ofta på någon av sidorna av flera clips eller suturer på små vener. Om en venresektion har utförts, hittas vensegmentet i anslutning till SMV-fåran. Det rekommenderas att den resekerade venen tuschmarkeras med en annan färg för att underlätta identifiering när preparatet har skivats och vid den mikroskopiska undersökningen.

- Resektionsyta mot SMA ligger på den vänstra posteriora sidan om SMV-fåran och är i motsats till den senare grov, fibrös och ofta oregelbunden. Den tenderar att vara kilformad, dvs. smalnar av mot pankreashuvudets kraniala sida och är bredare mot den nedre polen.

- Posterior resektionsyta är den fibrösa men relativt mjuka, platta ytan bakom pankreashuvudet som sträcker sig från ytan mot SMA till den posteriora duodenalväggen.

- Anterior pankreasyta är inte en resektionsyta utan en fri anatomisk yta vänd mot den mindre bursan. Den sträcker sig från SMV-fåran till den anteriora duodenalväggen. Den är vanligen mjuk men kan ibland vara övertäckt med fettvävnad. Tumörgenombrott av denna yta kan ha prognostisk betydelse och den anteriora ytan ska därför ingå i bedömningen.

- Ytan på den mjukvävnad som omger den del av extrapankreatiska gallgången som medföljer i preparatet representerar också en cirkumferentiell resektionsyta. Denna kallas ibland periduktala resektionsytan eller radiella resektionsytan på gallgången.

Dessa ytor bör tuschmärkas enligt en överenskommen färgkod. Övriga eventuella resektionsränder, t.ex. på vensegment eller artärresektat, ska tuschmarkeras i en annan färg och anges i den makroskopiska beskrivningen.

Av de cirkumferentiella resektionsytorna är ytan mot SMA den enda egentliga transektionsytan, dvs. där kirurgen skär igenom vävnad – i detta fall den mjukvävnad som angränsar till SMA. Den posteriora ytan och ytan mot SMV är s.k. dissektionsytor, där kirurgen trubbigt dissekerar vävnaden utmed ett anatomiskt plan. Data indikerar att tumörengagemang av transektionsytor
(där lymfkärl delas) är associerat med en signifikant kortare överlevnad än engagemang av dissektionsytor [1].

Bild 1. Cirkumferentiella resektionsytor och ytor på preparat från pankreatikoduodenektomier.

Orientering av preparat från distala pankreatektomier baseras på mjältartärens position, som löper utmed pankreaskroppens och pankreassvansens kraniala sida. Ytorna på denna typ av preparat består av transektionsytan på pankreas samt pankreaskroppens och pankreassvansens anteriora och posteriora ytor, vilka också bör tuschmarkeras enligt en överenskommen färgkod.

Vid kronisk pankreatit kan preparat från duodenumbevarande operationer enligt Beger bestå av oregelbundna vävnadsfragment, som inte kan orienteras närmare. Deras ytor kan tuschmarkeras med en färg.

För närvarande används olika utskärningstekniker runt om i världen för preparat från pankreatikoduodenektomier, inklusive snittning utmed pankreasgångens och gallgångens plan eller perpendikulärt till pankreaskroppens longitudinella axel (såsom en limpa). Den axiella skivningstekniken (bild 2) erbjuder ett antal viktiga fördelar och används i allt större utsträckning, och den rekommenderas i dessa nationella riktlinjer [2]. Denna metod medger en detaljerad bedömning av den lokala anatomin och direkt jämförelse med fynden på preoperativa röntgenbilder. Den är lätt att utföra och kan användas utan hänsyn till patologin i preparatet. Den medger också inspektion av preparatets hela yta, dvs. av alla cirkumferentiella resektionsytor på varje preparatskiva. De resulterande axiella preparatskivorna är lätta att ta bitar från, antingen standardmässiga eller till storsnitt.

Bild 2. Seriell skivning av ett preparat från en pankreatikoduodenektomi utmed axialplanet.

Axiell skivning underlättas om man avlägsnar gallblåsan och distala duodenum under pankreashuvudets nivå. Därför rekommenderas att bitar tas före axiell skivning från: den proximala (gastriska eller duodenala) och den distala (duodenala) resektionsranden, pankreatiska transektionsytan, resektionsranden på gemensamma gallgången samt gallblåsan och ductus cysticus.

Preparatet kan sedan skivas i axialplanet (dvs. perpendikulärt till duodenums längsaxel) genom hela pankreashuvudet (bild 2). Preparatskivorna bör inte vara mer än 3 mm tjocka, eftersom de naturliga anatomiska strukturerna är av denna storleksordning (en normalstor huvudgång mäter 2–3 mm i diameter). Detta resulterar i de flesta fall i minst tolv skivor. Preparatskivorna läggs ut i följd, med den mest kraniala överst så att den kaudala snittytan hamnar mot betraktaren (sett underifrån såsom på DT-bilder enligt bild 3). Fotografier tas i detta skede, inklusive en översiktsbild med alla skivor och en närbild av åtminstone de skivor som innehåller tumören och eventuella andra lesioner.

Bild 3. Visning av axiella skivor från ett pankreatikoduodenektomipreparat:
Sexton seriella preparatskivor uppradade från den kraniala änden (övre vänstra hörnet) till pankreashuvudets kaudala begränsning (nedre högra hörnet). Den gemensamma gallgången (CBD) kan följas hela vägen från översta skivan till Vaters ampull (AMP). Den normalstora huvudgången (MPD) syns också. Notera förekomsten av en liten cancer vid och under Vaters ampull, med god marginal till den anteriora ytan (ANT: tuschmarkerad med rött), SMV-ytan (grönt), SMA-ytan (gult) och den posteriora resektionsytan (POS: blått). Ett område med fettnekros ses i den anteriora peripankreatiska vävnaden vid och kaudalt om ampullens nivå.

Preparat från distala pankreatektomier ska snittas i 3 mm tjocka skivor utmed sagittalplanet, dvs. perpendikulärt till pankreaskroppens longitudinella axel. För totala pankreatektomier rekommenderas ett kombinerat tillvägagångssätt med axiell skivning av pankreashuvudet och sagittal skivning av pankreaskroppen och pankreassvansen.

Pankreashuvudet är den del av pankreas som ligger till höger om SMV:s vänstra gräns. Processus uncinatus betraktas som en del av pankreashuvudet. Pankreaskroppen är belägen mellan SMV:s och aortas vänstra begränsningar. Pankreassvansen ligger mellan aortas vänstra gräns och mjälthilus.

Tumörens utseende ska beskrivas (t.ex. färg, struktur eller avgränsning), liksom lokalisationen. Den senare är av största vikt för klinisk-patologisk korrelation och identifiering av cancerns ursprung (dvs. pankreas, Vaters ampull eller gemensamma gallgången) [3]. Lokalisation inuti pankreashuvudet (t.ex. dorsomediala halvan, främre laterala sidan) noteras, liksom det spatiala förhållandet till de viktigaste anatomiska strukturerna (Vaters ampull, duodenalvägg, intra-/extrapankreatisk gallgång, peripankreatisk mjukvävnad, SMV m.m.). Tumörens kraniokaudala utbredning bestäms genom att inspektera de skivor som bedöms innehålla tumör (t.ex. skiva 3–8). Den kraniokaudala längden kan fås genom enkel beräkning (pankreashuvudets kraniokaudala längd dividerad med totala antalet preparatskivor, multiplicerat med antalet skivor med tumörengagemang). De två tumördimensionerna i axialplanet mäts i preparatskivan där tumören har störst utbredning. Tumörens minsta avstånd till närmaste resektionsränder och ytor på preparatet bedöms vid detta tillfälle, även om mikroskopisk bekräftelse och exakt mätning krävs senare. Eventuella ytterligare avvikelser som identifieras i pankreas eller andra strukturer i preparatet beskrivs.

Det rekommenderas att minst ett storsnitt tas från den preparatskiva där tumören är som störst och uppvisar tydligast förhållande till strukturer som är betydelsefulla för korrekt T‑ och R-stadieindelning. Kriterierna för stadieindelning av cancer i pankreas, Vaters ampull, distala gallgången och duodenum skiljer sig åt och behöver övervägas separat [4]. Riklig bäddning av material rekommenderas, eftersom cancer i pankreashuvudet vanligen är dåligt avgränsad [5] och förhållandet mellan tumörens invasionsfront, andra strukturer och resektionsytorna ofta är svårt att bedöma. Antalet tagna bitar har direkt inverkan på korrekt bedömning av radikalitet [6]. För att kunna verifiera och korrigera tumörens kraniokaudala dimension bör bitar även tas från preparatskivorna kranialt och kaudalt om dem som innehåller tumörens makroskopiskt synliga övre och nedre begränsning [7]. Fler bitar kan behövas om ytterligare vävnader eller strukturer (t.ex. vensegment) finns i preparatet, för att undersöka förhållandet mellan dessa och tumören. Material ska även bäddas från omgivande pankreasparenkym, Vaters ampull och gallgång. Likaså tas snitt från transektionsytor på eventuella medföljande resektat av SMV/VP eller suturmarkerade artärer.

Efter neoadjuvant behandling är tumören ofta till stor del ersatt av fibros, och den makroskopiska avgränsningen kan vara nästintill omöjlig att göra. Bäddning av hela pankreas rekommenderas i sådana fall [8].

Lymfknutor dissekeras inte ut från preparatet utan lämnas i stället intakta och bäddas tillsammans med omgivande vävnad. Allt material från lymfkörtlar bör tillvaratas. Tuschmarkeringen på preparatets yta som täcker lymfknutorna medger bestämning av de olika lymfkörtelstationerna som definierats av UICC eller Japan Pancreas Society (JPS), enligt tabell 1 och bild 4.

Perigastriska lymfknutor kan dissekeras från den perigastriska fettvävnaden utmed curvatura major och curvatura minor, och bäddas separat. Ibland kan en eller två lymfknutor finnas i den sparsamma fettvävnaden som angränsar till distala duodenum i ett Whipplepreparat.

Enligt TNM, 8:e upplagan, har inte den exakta lymfkörtelstationen någon betydelse för stadieindelningen eftersom tumörengagemang av vilken regional lymfkörtelstation som helst ska rapporteras som N1 eller N2 beroende på antal lymfkörtlar [4]. De lymfknutor som betraktas som regionala för olika tumörlokaler sammanfattas i tabell 2. Som en del av det kirurgiska ingreppet kan ytterligare lymfkörtelstationer mottas separat, t.ex. från station 8, truncus coeliacus eller aortokavala lymfkörtlar. De senare lymfknutorna är icke-regionala, och tumörengagemang av dessa motsvarar därför inte N1 utan M1. Lymfknutor från ligamentum hepatoduodenale, truncus coeliacus och station 8 är regionala för cancer i pankreashuvudet, medan lymfkörtlar från mjälthilus endast är regionala för cancer i pankreaskroppen och pankreassvansen [4].

Preparat från Whipples resektion innehåller i genomsnitt minst 15 lymfknutor. Detta har godkänts som en kvalitetsnorm [9] med tanke på att antalet bedömda lymfknutor påverkar överlevnaden [10, 11]. Lymfkörtelratio (antal positiva körtlar i förhållande till totalantalet) liksom totalantalet positiva körtlar har prognostiskt värde för pankreas-, gallgångs- och ampullcancer [10, 12-14]. Direktinvasion av tumör i en lymfkörtel klassas som N1 enligt TNM [4].

Tabell 1. (4, 15): Klassificering av lymfkörtelstationer enligt Japan Pancreas Society (JPS) och UICC

Förkortningar: DPE: distal pankreatektomi, JPS: Japan Pancreas Society,
PDE: pankreatikoduodenektomi, SMA: arteria mesenterica superior, SMV: vena mesenterica superior, UICC: Union International Contre le Cancer.

Tabell 2. (4): Regionala lymfkörtelstationer för cancer i pankreas, Vaters ampull, distala gallgången och duodenum

Bild 4 Lokalisering av de olika lymfkörtelstationerna enligt Japan Pancreas Society (JPS) (15, 16).

Den histologiska tumörtypen anges enligt WHO:s klassificering [15]. Duktalt adenokarcinom, som motsvarar cirka 90 % av alla pankreastumörer, graderas som högt, medelhögt eller lågt differentierat, enligt kriterierna som beskrivs i tabell 3. Tumören graderas enligt det lägst differentierade området, utan hänsyn till dess förekomst [15-17].

De flesta duktala adenokarcinom är av pankreatobiliär typ även om intestinal typ (5–10 %) också förekommer. Histologiska växtmönster såsom klarcelligt, storkörtligt, cystisk-papillärt eller ”foamy-gland”-typ har ingen bekräftad prognostisk signifikans och inkluderas inte i WHO:s klassifikation [15, 18].

Tabell 3. (17, 18): Histopatologisk gradering av duktalt adenokarcinom i pankreas*

* Den sammantagna graden bestäms av parametern med högst grad (18).

Varianter av duktalt adenokarcinom är däremot viktiga att känna igen och rapportera, dvs. adenoskvamöst karcinom, kolloid cancer, medullärt karcinom, odifferentierat karcinom och odifferentierat karcinom med osteoklastliknande jätteceller. Skälet är att de i sitt kliniska förlopp kan skilja sig från konventionellt duktalt adenokarcinom [15]. Det är också viktigt att bedöma huruvida en invasiv cancer har utgått från en intraduktal papillär neoplasi (IPMN) eller mucinös cystisk neoplasi (MCN) eftersom detta kan innebära en betydligt bättre prognos (se vidare nedan) [18].

Tumörstadium rapporteras enligt AJCC/UICC:s TNM-stadieindelning av tumörer [4]. Notera här skillnaden mellan TNM7 och TNM8 där T-stadium i den sistnämnda versionen i huvudsak baseras på tumörstorleken. Om mer än en invasiv cancer påträffas bör preparatet klassas efter den cancer som har högst T-stadium. Enligt TNM används då m för multipla tumörer och antalet kan skrivas inom parentes (t.ex. pT2 (m) eller pT2 [3] om tre tumörer). Vid flera tumörer bör varje tumörhärds storlek anges.

Förekomsten av perineural, lymfatisk och vaskulär tumörspridning registreras. Dessutom beskrivs överväxt på eventuellt medföljande resektat av namngivet kärl såsom SMV eller PV med infiltrationsdjup (adventitia, media, intima eller till lumen).

Förekomst av invasivt karcinom mindre än 1 mm från en resektionsrand registreras som R1 och korrelerar med förkortad överlevnaden [1, 2, 6, 19, 20]. Om man använder ett standardiserat protokoll med adekvat bäddning av vävnad påträffas engagemang av resektionsytor i mer än 75 % av pankreascancerfallen [6, 19, 20]. Eftersom den anteriora pankreasytan motsvarar en äkta anatomisk yta snarare än en resektionsrand, måste denna yta genombrytas av en invasiv tumör (0 mm avstånd) för att ytan ska betraktas som engagerad [2, 9]. Det är omdiskuterat huruvida tumörväxt i lymfkärl, vener, perineuralt eller i en lymfkörtel vid en resektionsyta ska betraktas som R1. Om sådan tumörväxt ligger till grund för R1-klassifikation bör detta tydligt framgå av utlåtandet [9]. Begreppen ”radikal”/”icke-radikal” eller ”kurativ”/”icke-kurativ” rekommenderas inte. Det förra syftar på en annan, mer omfattande kirurgisk åtgärd

Svar på operationspreparat vid pankreatiskt duktalt adenokarcinom efter neoadjuvant behandling ska omfatta en bedömning av tumörens krympningsgrad. Flera system för detta har föreslagits (översikt i 23), men rekommendationen är att använda ett fyrgradigt system för utbredning av restkarcinom efter neoadjuvant behandling (tabell 4), eftersom det är enkelt och lätt att tillämpa [21]. Acellulära mucinsjöar räknas inte som resttumör men bör leda till att man noggrant söker efter viabla tumörceller. Efter neoadjuvant behandling bedöms inte differentieringsgraden hos restcancer, eftersom denna påverkas av behandlingsinducerade förändringar. Det finns för tillfället inget adekvat, evidensbaserat kriterium för att rapportera resektionsytornas status. Man bör därför undvika att kategoriskt diagnostisera R0 eller R1, utan i stället endast ange minimumavstånd. Förekomst av acellulära slemsjöar vid resektionsytorna bör beskrivas [9].

Tabell 4. (Anpassad från 24): Gradering av tumörkrympning efter neoadjuvant behandling av pankreascancer (enligt College of American Pathologists, 2016)

Differentialdiagnos:

- Kronisk (obstruktiv) pankreatit: Distinktionen mellan invasivt karcinom och reaktivt förändrade gångar eller acinära strukturer kan ibland vara svår, särskilt
i fryssnitt och pankreasbiopsier eller vid den pankreatiska transektionsytan. För att undvika diagnostiska svårigheter vid den sistnämnda kan man bädda vävnadsskivan intill den äkta resektionsytan, eftersom den senare ofta är av dålig kvalitet på grund av hopklämning och/eller diatermiartefakt.

Följande fynd talar för invasivt adenokarcinom [22]:

• oregelbunden fördelning av gångar och körtlar, dvs. utan igenkännbar lobulär ordning
• körtlar i omedelbar närhet till kärl med muskelvägg
• perineural eller vaskulär tumörspridning
• körtlar med ofullständigt lumen
• enskilt liggande celler
• 4:1-regeln: anisonukleos med minst fyrfaldig skillnad i kärnstorlek mellan cellerna som utkläder samma körtelstruktur
• stora, oregelbundna nukleoler
• intraluminalt, nekrotiskt debris
• mitoser, i synnerhet om de är atypiska.

De allra flesta duktala adenokarcinom uttrycker cytokeratinerna 7, 8, 18 och 19 (tabell 5). Andra markörer som kan påvisas är CEA (karcinoembryonalt antigen, monoklonalt och polyklonalt), CA 19-9 och CA 125. Immunfärgning för SMAD4 visar bortfall i ungefär 55 % av duktala adenokarcinom och bevarad infärgning i reaktiva gångar. Överuttryck av p53 förekommer i 50–75 % av alla duktala adenokarcinom medan inmärkning för p16 saknas i 90 %. Man bör komma ihåg att dessa markörer inte alltid är tillförlitliga när det gäller att skilja mellan reaktiva förändringar och cancer, särskilt inte om de tillämpas på en enda körtel eller ett litet kluster med körtlar (t.ex. i biopsimaterial).

Tabell 5. Immunhistokemisk profil för duktalt adenokarcinom i pankreas (24)

Kroniska inflammatoriska förändringar, atrofi och fibros som observeras i resektionspreparat från pankreascancer representerar i de flesta fall obstruktiv pankreatit snarare än pre-existerande, äkta kronisk pankreatit. För att undvika förväxling och feltolkning ska förändringar såsom vid obstruktiv pankreatit inte bara rapporteras som ”kronisk pankreatit” eftersom detta kan missförstås av kliniska kollegor som pre-existerande kronisk pankreatit, dvs. ett tillstånd som predisponerar för pankreascancer.

Distinktionen mellan adenokarcinom i Vaters ampull, i gallgång eller i duodenum baseras nästan uteslutande på makroskopiska fynd, dvs. lokalisering av tumörens epicentrum [3]. Man bör ha i åtanke att duktalt adenokarcinom i pankreas anses härröra från pankreasgångsystemets perifera förgreningar
och inte från Wirsungs gång (förutom i samband med IPMN enligt nedan). Eftersom histologin i huvudgången och gallgången är lika, måste man vara noggrann för att gallgångscancer som växer i och runt intrapankreatiska gallgången inte ska rapporteras som duktalt adenokarcinom utgånget från pankreas. Förekomsten av en prekursorlesion kan underlätta. Denna påträffas oftast i form av ett adenom i samband med ampullär cancer (i mer än 80 % av fallen). Preexisterande neoplasi i samband med cancer i distala gallgången är betydligt mindre vanligt (10–33 %) och förekommer snarare som dysplasi i slät slemhinna än en polypös lesion. Det diagnostiska värdet av pankreatisk intraepitelial neoplasi som belägg för adenokarcinomets ursprung i pankreas är begränsat, eftersom PanIN-1 eller -2 är ett vanligt fynd hos befolkningen i allmänhet, i synnerhet över 50 års ålder, och kan förekomma samtidigt som icke-pankreasutgången cancer.

Intestinalt differentierad ampullcancer innebär bättre prognos än pankreatobiliärt differentierad [23]. Intestinal differentiering förekommer inte endast vid ampullär cancer och pankreascancer utan även vid cancer i distala gallgången. Denna fenotyp medger därför inte exakt distinktion mellan de tre tumörtyperna. Intestinalt differentierade adenokarcinom tenderar att vara CK20-, CDX2- och MUC2-positiva, medan pankreatobiliärt differentierade tumörer vanligen är CK7- och MUC1-positiva, men negativa för CDX2.
Det finns i nuläget inte heller några immunhistokemiska markörer för att säkert skilja mellan pankreatobiliärt differentierad cancer som utgår från ampulla, från pankreas eller från distal gallgång.

Lesionen pankreatisk intraepitelial neoplasi (PanIN) definieras som en icke-invasiv epitelproliferation i små pankreasgångar som kan vara premalign och utvecklas till invasivt duktalt adenokarcinom. Tidigare termer såsom duktal hyperplasi, hypertrofi, metaplasi och dysplasi ska inte längre användas. PanIN har fram till nyligen indelats på följande sätt [24]:

PanIN-1A/B: Minimal cytologisk och strukturell atypi. Högt mucinöst cylinderepitel med runda till ovala, basalt placerade kärnor. Inga mitotiska figurer. PanIN-1A-lesioner är platta, och PanIN-1B är papillära i sin uppbyggnad.

PanIN-2: Måttlig cytologisk och strukturell atypi. Epitelet är mer cellrikt och uppvisar polaritetsstörning, pseudostratifiering samt förstorade och hyperkromatiska kärnor. Enstaka normala och ej lumennära mitoser kan förekomma. Vanligen papillär i sin uppbyggnad.

PanIN-3: Markerad cytologisk och strukturell atypi. Stora hyperkromatiska kärnor, uttalad förlust av cellulär polaritet, dystrofiska bägarceller, prominenta nukleoler, atypiska och/eller luminala mitosfigurer. Vanligen papillär eller mikropapillär uppbyggnad med eventuellt kribriforma strukturer och intraluminalt nekrotiskt debris.

Sedan ett konsensusmöte 2015 rekommenderas en nyare terminologi med indelning i endast låggradig (tidigare PanIN-1A till 2) eller höggradig typ (tidigare PanIN-3) [25]. 

Differentialdiagnoser omfattar huvudsakligen reaktiva epitelförändringar i pankreasgångar, invasivt adenokarcinom (i synnerhet på biopsimaterial) och cancerisering av gångar. PanIN är en mikroskopisk lesion som vanligen inte uppvisar äkta papiller och är av gastrisk typ, inte intestinal (MUC1-, MUC5AC- och MUC6-positiv, MUC2-negativ). De sistnämnda egenskaperna gör det lättare att skilja PanIN från IPMN (se nedan) [26]. En abrupt övergång från höggradigt dysplastiskt epitel till normalt epitel talar för cancerisering.

Förekomst av PanIN-3 vid transektionsytan ska rapporteras även om det är oklart ifall fyndet får några konsekvenser för behandlingen. Enligt en studie har PanIN-3 vid transektionsytan ingen prognostisk betydelse om pankreasresektionen utförs för duktalt adenokarcinom [27].

Eftersom PanIN-1 och -2 är vanliga hos befolkningen i allmänhet [28], i synnerhet i åldersgruppen över 50 år, kan inte förekomsten av dessa lesioner användas som belägg för att en cancer som växer i pankreashuvudet har sitt ursprung i pankreas.

Denna lesion karakteriseras, som namnet antyder, av en intraduktal, neoplastisk proliferation av mucinproducerande epitel som växer i papillära formationer. De två sistnämnda egenskaperna kan emellertid variera och områden med minimal mucinproduktion eller papillärknippen (”papillary tufts”) kan påträffas. Lesionen kan engagera huvudgången, sidogångarna eller båda. Den kan förekomma som en lokaliserad lesion, men är ofta multifokal och kan omfatta stora delar av, eller ibland hela, pankreas gångsystem. IPMN-lesioner kräver utförlig undersökning, ibland av hela lesionen, för att utesluta övergång in i invasivt adenokarcinom. Eventuella solida eller mucinösa områden ska prioriteras för provtagning. Fullständig bäddning kan behövas i vissa fall, särskilt av de som uppvisar omfattande höggradig dysplasi [28].

Distinktionen mellan IPMN av huvudgångstyp, sidogångstyp kontra blandad typ baseras på kombinerad makro- och mikroskopisk undersökning. Det finns belägg för att IPMN av sidogångstyp har en bättre prognos än huvudgångstypen.

Mikroskopiskt klassificeras IPMN i enlighet med den dominerande typen av neoplastiskt epitel i intestinal typ, gastrisk (foveolär) typ, pankreatobiliär typ och den sällsynta onkocytära typen [15] (tabell 6). Olika epiteltyper kan påträffas inom samma lesion. Den gastriska typen ses vanligen i sidogångs-IPMN.

Tabell 6. (Modifierad från 17) Morfologiska och immunhistokemiska karakteristika vid olika typer av IPMN

Dysplasigraden vid IPMN fastställs efter graden av cytologisk och strukturell atypi och rapporteras som låggradig (tidigare låggradig och måttlig) eller höggradig (tidigare höggradig/carcinoma in situ. De äldre termerna ”IPMN-adenom” och ”IPMN-borderline” ska inte längre användas [25].

Dysplasigraden vid IPMN är ytterst viktig vid undersökning av intraoperativa fryssnitt från pankreatiska transektionsytan. Förekomsten av höggradigt dysplastisk IPMN kan leda till att man överväger utvidgad kirurgisk resektion. Ibland saknas till stor del gångepitelet i fryssnittet, varvid alla alternativ för att visualisera eventuellt kvarvarande epitel bör uttömmas (nedsnittning och vändning av vävnadsblocken 180 grader). Om detta misslyckas ska möjligheten att undersöka ett nytt vävnadsprov diskuteras med kirurgen [29, 30].

IPMN är en makroskopiskt påvisbar lesion som mikroskopiskt omfattar äkta, välutvecklade papillära strukturer med en fibrovaskulär kärna. Förekomsten av rikligt med luminalt mucin och positiv immunhistokemisk inmärkning för MUC2 tyder snarare på IPMN än PanIN [31]. Enstaka lesioner som är svåra att kategorisera (t.ex. av gastrisk typ med viss grad av papillär veckning och engagemang av sidogångar) beskrivs bäst genom att bara nämna förändringens storlek och dysplasigrad. Differentialdiagnosen vid IPMN omfattar även mucinös cystisk neoplasi (se nedan).

Malign transformation av IPMN kan innebära övergång i konventionellt adenokarcinom eller mucinös (”kolloid”) cancer. Den senare har ett bättre utfall och är associerad med IPMN av intestinal typ, medan konventionellt duktalt adenokarcinom uppstår till följd av malign transformation av den pankreatobiliära eller gastriska typen.

En annan tumörentitet som karaktäriseras av intraduktal växt är intraduktal tubulopapillär neoplasi (ITPN). Till skillnad från IPMN producerar denna tumör vanligtvis inte rikligt med mucin och förekommer ofta som flera, relativt välavgränsade, solida noduli inuti dilaterade gångar. Histologiskt visar dessa ett övervägande tubulärt eller kribriformt växtmönster och vanligen höggradig dysplasi men få eller inga papillära strukturer. Associerad invasiv cancer påträffas i cirka 40 % av fallen [15].

Vid rapporteringen av IPMN på operationspreparat rekommenderas att man anger lesionens lokalisation och totala storlek, största cystans storlek och maximala diametern på pankreas huvudgång. Vid multifokala tumörer bör antalet foci, deras lokalisation och storlek beskrivas. Förutom dysplasigraden bör utbredningen av höggradig dysplasi anges som fokal (< 25 % av tumören), betydande (25–75 %) eller diffus (> 75 %), om det finns sådan. Om huvudgången är engagerad rekommenderas att man anger längden och maximal diameter på tumörengagemanget. Hur mycket av tumören och omkringliggande parenkym som bäddats bör också ingå i svaret [32].

Vid samtidig invasiv cancer bör anges om denna står i förbindelse med IPMN-lesionen (utgår ifrån denna) eller om den är separat och på vilket avstånd den i så fall ligger från den intraduktala komponenten. För unifokal cancer bör den största diametern anges.

För multifokal cancer vid IPMN bör både maximal storlek på största tumören och övergripande storleken på alla invasiva härdar noteras [33].

Över 95 % av patienterna med MCN är kvinnor och dessa är ofta yngre än de som drabbas av IPMN eller duktalt adenokarcinom. MCN är betydligt vanligare i pankreaskroppen och pankreassvansen än i pankreashuvudet. MCN är en solitär tumör utan förbindelse med gångsystemet. En viktig diagnostisk egenskap är förekomsten av stroma av ovarialtyp som vid immunfärgning är positivt för östrogenreceptorprotein (25 % av fallen) eller progesteronreceptorprotein (50–75 %). MCN-tumörer är vanligtvis välavgränsade och omgivna av ett lager fibrös vävnad av varierande tjocklek. Dysplasin i det neoplastiska mucinösa epitelet graderas som låggradig (tidigare låggradig och måttlig) eller höggradig (tidigare höggradig/carcinoma in situ). De äldre termerna ”MCN-adenom” och ”MCN-borderline” ska inte längre användas [25]. MCN kan med tiden övergå i invasivt adenokarcinom och bäddning av material ska därför utföras på samma sätt som beskrivs för IPMN [30, 34].

Denna tumör är vanligtvis välavgränsad men kan bli stor (medeldiameter 6 cm). Mikrocystiskt SCA, den vanligaste formen, består av många små vätskefyllda cystor med papperstunna väggar, mindre i mitten och ofta placerade runt ett stjärnformat centralt ärr som kan förkalkas. Mikroskopiskt utkläds cystorna av ett enkelt cellskikt med centralt belägna, enhetligt stora runda kärnor och klar, glykogenrik cytoplasma (positiv för PAS, negativ för PAS-diastas). Cellerna färgar in för epitelmarkörer (EMA och CK7, 8, 18, 19) men är negativa för neuroendokrina markörer och CEA. Varken cytologisk atypi eller mitotiska figurer ses, men enstaka fokala, små papillärknippen med cystbeklätt epitel kan uppträda. Identisk histologi ses i det mindre vanliga makrocystiska SCA, som består av ett mindre antal större cystor. Den sällsynta solida varianten består av samma neoplastiska epitel, som kantar tätt packade, mikrotubulära strukturer. SCA är benignt men kan vara associerat med von Hippel-Lindaus syndrom, som i allmänhet förknippas med en förkortad förväntad livslängd.

Denna tumör drabbar huvudsakligen kvinnor 20–40 år gamla. SPT är vanligen stora, välavgränsade tumörer, uppbyggda av mjuk, solid vävnad som ofta uppvisar pseudocystisk degeneration och blödning. Mikroskopiskt består de av solida mattor av monomorfa medelstora tumörceller med enhetliga ovala kärnor och ibland kärnfåror. Degenerativa förändringar är framträdande och leder till att pseudopapiller bildas. Endokrina tumörer är den viktigaste differentialdiagnosen, vilken kan uteslutas immunhistokemiskt eftersom SPT uttrycker vimentin, alfa-1-antitrypsin, progesteronreceptor, betakatenin (kärnfärgning), NSE (neuronspecifikt enolas) och CD56, medan färgning för synaptofysin och kromogranin A endast är positiv i en andel av tumörcellerna [22]. Även om tumören ger återfall eller metastaserar (10–15 % av patienterna) är överlevnaden vanligtvis långvarig. Det finns inga dokumenterade morfologiska prediktorer för utgången.

Se KVAST-dokumentet ”Endokrina tumörer i mag-tarmkanal och pankreas”.

Denna ovanliga tumör med aggressivt förlopp drabbar huvudsakligen vuxna, men har även rapporterats hos barn. En minoritet av patienterna uppvisar ett paraneoplastiskt syndrom som karaktäriseras av hypersekretion av lipas. Tumören är solid, välavgränsad och oftast stor samt karaktäriseras av en lobulerad uppbyggnad. Förutom de fibrösa stråken mellan tumörförbanden är stromat vanligtvis sparsamt. Tumörcellerna uppvisar en måttlig mängd fingranulerad cytoplasma och anmärkningsvärt monomorfa kärnor med en enda prominent, central nukleol. I många, särskilt mindre väldifferentierade fall, krävs immunhistokemi för säker diagnos (positivitet för trypsin, kymotrypsin och lipas i 66–90 % av fallen). En översikt över den immunhistokemiska profilen för vanliga pankreastumörer ges i tabell 7.

Tabell 7. (Modifierad från 17): Immunhistokemisk profil för vanliga pankreastumörer

Förkortningar: ++: vanligen positiv, +: kan vara positiv, F: kan vara fokalt positiv, -: vanligen negativ, PNET: pankreatisk neuroendokrin tumör.

* Duktala neoplasier omfattar invasivt duktalt adenokarcinom, mucinös cystisk neoplasi, intraduktal papillär-mucinös neoplasi och serösa cystiska neoplasier.

Kronisk pankreatit karaktäriseras av en kombination av förändringar: acinär atrofi, fibros och kluster av ”nakna” Langerhanska cellöar som kan bli så stora att de påminner om endokrin neoplasi. Det kroniska inflammatoriska cellinfiltratet är vanligen lindrigt och utspritt, och inte sällan centrerat kring perifera nerver som ofta är kraftigt förstorade och talrika. Morfologin medger vanligen inte bedömning av orsaken, dvs. om den är alkoholrelaterad, tropisk, ärftlig eller idiopatisk. Tre olika former av pankreatit förekommer, med distinkta morfologiska egenskaper [35]:

Autoimmun pankreatit är en fibroinflammatorisk process med förmodad autoimmun orsak som kan vara en del i en multipel organsjukdom. Pankreas kan vara diffust eller fokalt påverkad. Inflammationen är centrerad till huvudgången och interlobulära pankreasgångar som är deformerade och vars epitel kan vara veckat, deskvamerat eller destruerat. Det finns två histologiska typer. I typ 1 innehåller det inflammatoriska infiltratet rikligt med plasmaceller (där många är IgG4+) och spridda esinofiler. Flebiter förekommer vanligen. I typ 2 påvisas ett stort antal neutrofiler som kan orsaka epitel- och gångdestruktion (s.k. granulocytära-epiteliala lesioner, GEL) och mikro­abscesser. Flebiter saknas oftast och IgG4-positiva plasmaceller är sällsynta. I båda typerna är fläckvis distribuering av förändringarna vanliga. De flesta riktlinjer rekommenderar > 10 IgG4+/HPF (biopsier) och > 50 IgG4+/HPF (operationspreparat) som gränsvärde för typ 1 tillsammans med typiska histologiska fynd. Bedömning bör utföras i ”hot-spots” och baseras på medelvärdet i tre räknade HPF (x 40). En IgG4+/IgG-ratio på > 40 % har också föreslagits som kriterium [36].

Vid pankreatit i fåran mellan pankreas, gemensamma gallgången och duodenum (paraduodenal pankreatit, cystisk dystrofi av duodenum, paraduodenalväggscystor) är de inflammatoriska förändringarna begränsade till duodenalväggen som vetter mot pankreas och angränsande pankreasparenkym (pankreatikoduodenalfåran) samt runt och ovanför Vaters ampull. Duodenalväggen är oregelbundet förtjockad och förhårdnad samt innehåller ofta en eller flera cystiska kaviteter. Inflammationen sprider sig in i periduodenalvävnad och angränsande pankreas. Histologiskt finns ektopisk pankreasvävnad i duodenalväggen liksom (cystiskt) dilaterade gångar, varav vissa har rupturerat och orsakat akut och kronisk inflammation i omgivningen. Alkohol är en utlösande faktor.

Pseudocystor är en vanlig komplikation till både akut och kronisk pankreatit. De saknar epitelyta och deras vägg består av inflammatorisk vävnad. Ofta går det inte att identifiera någon förbindelse mellan lumen och gångsystemet.