Palliativ behandling
Palliativ kirurgi vid icke resektabel tumör
Rekommendationer
- Om tumören inte är resektabel vid explorativ laparotomi, och patienten har en hotande eller manifest gallvägsobstruktion med symtom, är endoskopisk gallvägsavlastning förstahandsalternativet. (+++)
- Om tumören inte är resektabel vid explorativ laparotomi, och patienten har en hotande eller manifest duodenalobstruktion, kan antingen gastroenteroanastomos eller duodenalstent utföras. (++)
- Om tumören inte är resektabel vid explorativ laparotomi, och patienten inte har någon hotande eller manifest gallvägs- och duodenalobstruktion, kan man avvakta till symtom debuterar.
- Om det gäller en senare uppkommen duodenalobstruktion kan både endoskopisk duodenalstent och öppen eller laparoskopisk gastroenteroanastomos övervägas, med hänsyn till förväntad överlevnad. (+++)
Trots modern diagnostik finner man att 8–33 % av de patienter som laparotomeras med sikte på kurativ operation, har en tumör som inte är resektabel 383307. Resektion där synlig tumör lämnas kvar (R2-resektion) eller resektion vid metastatisk sjukdom ger ingen överlevnadsvinst jämfört med palliativ kirurgisk dubbel bypass 384385386.
Palliativa åtgärder vid explorativ laparotomi
När det vid laparotomi för kurativt syftande kirurgi visar sig att tumören inte är resektabel, har palliativ dubbel bypass länge varit standardprocedur. Denna behandlingsstandard motsägs dock av aktuella studier där man jämfört patienter som genomgått explorativ laparotomi och dubbel bypass med patienter som enbart laparotomerats. Studien indikerade att det kan vara prognostiskt ofördelaktigt att rutinmässigt utföra palliativ kirurgisk dubbel bypass 387388.
Patienter med en lång förväntad överlevnad kan ha mer nytta av kirurgisk gallvägsavlastning än endoskopisk stent 389, medan patienter med levermetastaser, ASA klass 3 eller WHO klass 3–4 med en kortare förväntad överlevnad 390 har mer nytta av endoskopisk gallvägsavlastning 236391392393. En svensk retrospektiv studie visade att en ”wait and see”-strategi med endoskopiska åtgärder vid behov var behäftad med lägre sjuklighet och kortare vårdtider än profylaktisk kirurgisk bypass 388.
Upp till 28 % av de patienter som genomgått explorativ laparotomi utvecklar duodenalobstruktion 236. Kombinationen gastroenteroanastomos (GEA)och kirurgisk gallvägsavlastning kan öka de postoperativa komplikationerna 384394 och har mycket begränsad effekt och symtomlindring för upp till en tredjedel av patientgruppen 395396. På patienter med manifest eller hotande duodenalobstruktion kan GEA anläggas vid lång förväntad överlevnad, medan stent används vid kortare förväntad överlevnad. Stent kan även anbringas efter behov på patienter som eventuellt utvecklar duodenalobstruktion 236397398. För patienter som debuterar med duodenalobstruktion med icke kurativt resektabla tumörer, förefaller öppen GEA, laparoskopisk GEA och duodenalstent vara likvärdiga alternativ 399400401.
Endoskopi och avlastning i palliativ situation
ERCP med plaststent eller metallstent
Extrahepatisk gallvägsobstruktion är en vanlig komplikation till pankreascancer, och vid tiden för diagnos har dessvärre majoriteten (80–90 %) av dessa patienter en metastaserad eller lokalt avancerad tumörsjukdom som inte tillåter kurativt syftande resektionskirurgi 402. Det är prioriterat att erbjuda gallvägsavlastning för att befria patienten från symtomgivande ikterus (klåda, trötthet, nedsatt aptit, diarré m.m.). Det finns en metaanalysstudie av randomiserade studier som visar att självexpanderande metallstent (SEMS) är överlägsen motsvarande polyetylenstent (plaststent) när det gäller dysfunktion, behov av reintervention, öppethållandefunktion och patientöverlevnad 214. Visserligen finns en betydande prisskillnad mellan plaststent och SEMS, men flera studier har nu visat att denna skillnad utjämnas till SEMS fördel (enligt nämnda argument) – även för patienter som förväntas ha en kortare överlevnad än 3 månader 403. Många patienter erbjuds dessutom onkologisk behandling i palliativt syfte, vilket stärker argumentet att man redan från början bör optimera förutsättningarna för välfungerande och persisterande dränering av gallvägarna. Detta är i sin tur en förutsättning för onkologisk behandling.
För patienter med generell levermetastasering och snabbt sjukdomsförlopp kan man överväga att avstå från gallvägsavlastning.
Två metaanalyser har sammanställt ett antal prospektivt randomiserade studier av skillnaden mellan täckta och otäckta SEMS 404405. Täckta SEMS tycks ha mindre tendens till ocklusion, men ger högre risk för migration och pankreatit. Det finns ingen avgörande skillnad mellan täckta och otäckta SEMS när det gäller öppethållandefunktion, komplikationer över tid eller patientöverlevnad.
Perkutan transhepatisk kolangiografi (PTC)
(Se även avsnitt 13.1 Preoperativ stentbehandling.)
PTC-avlastning bör övervägas om ERCP inte går att genomföra eller inte ger tillräcklig gallvägsdränering. Om PTC utförs kan man eftersträva att få s.k. intern dränering, dvs. att föra in SEMS via PTC och därmed slippa ett externt dränageset med skötselbehov av PTC-kateter m.m. 406407.
Dränering av gallvägarna guidad med endoskopiskt ultraljud (EUS)
På senare år har det utvecklats ny teknik med transduodenal alternativt transgastrisk EUS-guidad dränering (specialdesignad heltäckt SEMS, ”Hot AxiosTM delivery system”) som ett alternativ när man inte lyckas dränera gallvägarna med ERCP-teknik. En europeisk multicenterstudie har presenterat en fallserie (n = 57) med goda resultat i form av tekniskt lyckad procedur (98 %) och gott kliniskt resultat (95 %). Procedurrelaterade komplikationer drabbade 7 % (blödning, perforation och kolangit), och man rapporterade fem (9 %) reinterventioner (sumpsyndrom och stentmigration) 408. Tekniken är ännu under utveckling och tillämpas endast sporadiskt inom endoskopiska centrum i landet.
Duodenal obstruktion
Om patienten har ventrikelretention grund av malign duodenalobstruktion är det bättre att lägga en duodenalstent än att genomföra operativ gastroenteroanastomos. Endoskopi är mindre invasivt än kirurgi och kan utföras med lägre risk för procedurrelaterad sjuklighet och dödlighet.
Det innebär som regel också kortare vårdtid, vilket är gynnsamt för patienterna 408. Under förutsättning att man kan passera duodenalhindret med ledare är den tekniska lyckande frekvensen nära 100 % och generellt får omkring 85 % (58–97 %) av fallen en acceptabel stentfunktion 388. Retentionssymtom såsom illamående och kräkningar går i stor utsträckning att avhjälpa, men förmågan till peroralt födointag kan variera och intaget kan i många fall behöva kompletteras med kosttillägg och parenteral näringstillförsel. Stentfunktionen förväntas bli sämre hos svårt cancerdrabbade patienter med låg skattningspoäng enligt Karnovsky (≤ 40 %, patienter som är invalidiserade och behöver assistans eller vård) och hos patienter med peritoneal karcinos, ascites och dålig stentexpansion (≤ 30 % inom 24 timmar) 388408409. Ju kortare och mer proximalt belägen obstruktionen är i duodenum, desto lättare är det att få stenten på rätt plats, och funktionen är som regel bättre jämfört med långa strikturer och distalt placerade duodenalstentar. Var femte patient får någon form av stentdysfunktion med in- eller överväxt eller kompression av tumör (vanligt), migration (vanligt) eller ocklusion av mat eller stentfraktur (ovanligt) 388.
Det finns ingen avgörande skillnad mellan partiellt täckt och otäckt SEMS när det gäller den totala risken för stentdysfunktion (partiellt täckt SEMS tenderar att migrera och med motsvarande otäckt SEMS finns risk för tumörgenomväxt) 410. Dock kan majoriteten av dessa komplikationer åtgärdas med en ny endoskopisk intervention. Perforation eller allvarlig blödning förekommer sällan (< 1 %). Den totala ”stentöverlevnaden” är i median cirka 2–3 månader, vilket kan uppfattas som relativt kort – men medianöverlevnaden för patienterna med den här graden av avancerad pankreascancersjukdom är cirka 50–100 dagar 411412413414415416.
Om man har för avsikt att avlasta gallvägarna i palliativt syfte, antingen med ERCP eller via PTC, kan det vara en teknisk fördel att göra detta innan man placerar en duodenalstent som täcker papillområdet.
På senare år har EUS-ledd gastroenteroanastomos (EUS-GE) med heltäckt metallstent (LAMS) gett lovande resultat, men det utförs endast på högspecialiserade centrum 417. Om inte stentbehandling av duodenalobstruktionen kan genomföras är en perkutan endoskopisk gastrostomi (PEG) många gånger ett fungerande alternativ för att dränera ventrikeln hos patienter med mycket avancerad sjukdom (karcinos eller ascites). Man bör välja en PEG med stor lumendiameter 418.
Onkologisk behandling i palliativ situation
Rekommendationer
- Cytostatikabehandling i palliativt syfte bör erbjudas till patienter med icke-konverterbar lokalt avancerad eller metastatisk pankreascancer och god funktionsstatus. (++++)
- Patienter med mycket god funktionsstatus (PS 0–1) och leverfunktion bör i första hand erbjudas kombinationsbehandling med FOLFIRINOX/mFOLFIRINOX eller gemcitabin-nab-paklitaxel. (++++)
- Patienter med reducerad funktionsstatus (PS 2) bör i första hand erbjudas singelbehandling med gemcitabin. (++++)
- Patienter med mycket reducerad funktionsstatus (PS 3–4) bör erbjudas symtomlindrande behandling men inga cytostatika. (++++)
- Gemcitabin-kapecitabin eller fluoropyrimidin-baserad singel- eller dublettbehandling kan vara alternativ för patienter som inte kan behandlas med någon av de cytostatikaregimer som rekommenderas i första hand. (++)
- DPYD-testning bör genomföras inför start av fluoropyrimidin-baserad behandling och ska sedan vara vägledande inför regimval och dosering. (++++)
- Patienter med lokalt avancerad eller metastaserad periampullär cancer ska värderas för systemisk cytostatikabehandling med cytostatikaregimer som rekommenderas för pankreas- eller kolorektalcancer. Utöver kliniska faktorer bör den morfologiska subtypen beaktas i valet mellan de olika cytostatikaregimerna. (++)
- Bred genomisk tumöranalys bör eftersträvas för att främja inklusion av patienter i studier och individualiserad behandling. (+)
- Lokal symtomlindrande strålbehandling kan användas för lokal symtomlindring av tumörmanifestationer. (+++)
De flesta patienter som insjuknar i pankreascancer har lokalt avancerad eller metastaserad sjukdom och kan inte längre behandlas i kurativt syfte. Det är viktigt att dessa patienter tidigt får information om vårdens palliativa inriktning och erbjuds anslutning till ett palliativt hemsjukvårdsteam.
Lokalt avancerad pankreascancer
De flesta patienter som insjuknar i pankreascancer har lokalt avancerad (som inte är föremål för konverteringsbehandling) eller metastaserad sjukdom och kan inte längre behandlas i kurativt syfte. Det är viktigt att dessa patienter erbjuds tidig information om vårdens palliativa inriktning och anslutning till ett palliativt hemsjukvårdsteam. Evidensen för cytostatikabehandling vid lokalt avancerad sjukdom som inte är aktuell för konverteringsbehandling är inte lika stark som vid systemiskt spridd pankreascancer. I praktiken bör patienterna dock erbjudas samma cytostatikaregimer som vid metastaserad sjukdom (se avsnitt 14.3.2 Systemiskt spridd pankreascancer) 419420421. På ESMO 2022 presenterades data från en prospektiv, randomiserad fas 3-studie som ger stöd för att FOLFIRINOX i denna situation ger förlängd progressionsfri överlevnad jämfört med gemcitabin, men ingen överlevnadsvinst 422. Det saknas systematiska prospektiva studier för att jämföra olika kombinationsregimer i denna situation.
Det är inte visat att kombinerad cytostatika- och strålbehandling mot lokalt avancerad pankreascancer förbättrar överlevnaden jämfört med enbart cytostatikabehandling, och det bör därför inte användas rutinmässigt 423424. Strålbehandling med eller utan parallell cytostatikabehandling kan dock användas för att behandla lokalt avancerade tumörer, t.ex. vid svårbehandlade smärttillstånd på grund av tumörinväxt i plexus coeliacus eller som ett komplement om kontinuerlig systemisk behandling inte är möjlig.
Systemiskt spridd pankreascancer
Patienter med PS 0–2 och adekvata organfunktioner bör erbjudas palliativ cytostatikabehandling. Systemisk behandling resulterar i kliniskt betydelsefulla överlevnadsvinster och bättre livskvalitet 425426427428429.
Rekommenderad behandling i första linjen till patienter med PS 0–1 och en biologisk ålder < 75 år är FOLFIRINOX/mFOLFIRINOX eller gemcitabin-nab-paklitaxel. I PRODIGE4/ACCORD11-studien resulterade behandling av patienter med metastaserad pankreascancer med FOLFIRINOX i en medianöverlevnad på 11,1 månader jämfört med 6,8 månader i kontrollgruppen som behandlades med gemcitabin 425. Den ursprungliga FOLFIRINOX-regimen är dock i praktiken svår att tolerera för många patienter på grund av toxicitet. Ett alternativ är mFOLFIRINOX, dvs. en variant utan 5-fu-bolus och med enbart 150 mg/m2 irinotekan, som har en bättre biverkningsprofil och jämförbar effektivitet. Behandling med gemcitabin-nab-paklitaxel i MPACT-studien resulterade i en medianöverlevnad på 8,5 månader jämfört med 6,7 månader vid behandling med gemcitabin 426. På grund av skillnader i inklusions- och exklusionskriterier, patientpopulation och studiernas kliniska miljö är det inte möjligt att direkt jämföra dessa fas 3-studier. I NAPOLI-3-studien jämfördes dock första linjens behandling med nanoliposomalt irinotekan (Nal-Iri) i kombination med 5-fu och oxaliplatin (NALIRIFOX) med gemcitabin-nab-paklitaxel. Kombinationen med Nal-Iri gav en förlängd total och progressionsfri överlevnad på cirka 2 månader 430. Extrapolering från originalstudierna för FOLFIRINOX och gemcitabin-nab-paklitaxel tyder ändå på jämförbara utfall som vid behandling med NALIRIFOX, och därför bör Nal-Iri inte användas i dagsläget. Även viss ”real-world” data tyder på att behandling med FOLFIRINOX/mFOLFIRINOX resulterar i cirka 2 månader längre medianöverlevnad än med gemcitabin-nab-paklitaxel, men bilden är inte entydig 431432433. Valet mellan FOLFIRINOX/mFOLFIRINOX och gemcitabin-nab-paklitaxel bör därför vara individuellt och ta hänsyn till flera kliniska faktorer såsom sjukdomsskede och tumörutbredning, samsjuklighet, riskfaktorer för komplikationer och patientens egen preferens.
Patienter med reducerad funktionsstatus (PS 2) bör i första hand erbjudas singelbehandling med gemcitabin eftersom det finns otillräcklig evidens för att kombinationsbehandling ger någon klinisk fördel i denna population 434.
I kliniska situationer där FOLFIRINOX/mFOLFIRINOX eller gemcitabin-nab-paklitaxel inte kan användas är gemcitabin-kapecitabin eller singelbehandling med gemcitabin alternativa behandlingsstrategier 435. 5‑fluorouracil (5-FU) alternativt kapecitabin) som singelbehandling är ytterligare ett alternativ, särskilt till gemcitabin som singelbehandling 427). Kombinationen gemcitabin-erlotinib gav en marginellt men statistiskt signifikant förbättrad överlevnad i en fas 3-studie men till priset av ökad toxicitet 436. Kombinationen är obsolet och rekommenderas inte som standardbehandling.
För patienter med avancerad periampullär cancer rekommenderas cytostatikabehandling, och valet bör huvudsakligen baseras på morfologi i PAD/cytologisvar. FOLFIRINOX eller mFOLFRINOX samt gemcitabin-baserad singel- eller kombinationsbehandling med nab-paklitaxel, cisplatin eller kapecitabin är förstahandsalternativ vid pankreatobiliärt differentierade tumörer eller blandtumörer 437. FOLFOX, FOLFIRINOX eller kapecitabin-oxaliplatin är förstahandsalternativ vid den intestinalt differentierade subtypen av periampullär cancer 438.
Irinotekanbaserad behandling kan användas för behandling av patienter som har bra funktionsstatus efter progress eller oacceptabel toxicitet på annan behandling, särskilt vid intestinalt differentierade tumörer. Studier av behandlingsstrategier mot avancerad periampullär cancer är generellt små och har en retrospektiv design; rekommendationerna tar därför även hänsyn till betydelsen av olika subtyper för adjuvant behandling och till beprövad erfarenhet 439.
Vid progress på första linjens behandling kan patienter med bra funktionsstatus (PS 0–1 och adekvata organfunktioner) erbjudas andra linjens behandling. Evidensen för den är svagare än för första linjens behandling. Patienter som har fått en gemcitabinbaserad regim i första linjen kan behandlas med fluoropyrimidiner i kombination med oxaliplatin eller irinotekan eller som singelbehandling 440. Behandling med FOLFIRINOX/mFOLFRINOX i andra linjen bör endast användas med försiktighet och för utvalda patienter på grund av hög frekvens av allvarliga biverkningar, motsvarande CTCAE grad 3–4, och brist på randomiserade studier med hög kvalitet 441442443. Kombinationen Nal-Iri och 5-fu ger förlängd överlevnad jämfört med behandling med enbart 5-fu efter progress på gemcitabinbaserad behandling 444. Systematiska jämförelse av Nal-Iri-kombinationer med FOLFOX eller FOLFIRI saknas dock. Nal-Iri-5-fu är godkänd som andra linjens behandling av den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA. NT-rådet avråder från att använda liposimalt irinotekan i kombination med 5-FU vid behandling av bukspottkörtelcancer 445 och läkemedlet bör endast användas inom ramen för studier.
För patienter som har fått FOLFIRINOX/mFOLFIRINOX i första linjen är gemcitabin-nab-paklitaxel eller enbart gemcitabin behandlingsalternativ i andra linjen 446447. Det saknas dock större studier av hög kvalitet, särskilt av gemcitabin-nab-paklitaxel. Den första prospektiva, randomiserade fas 3-studien av andra linjens behandling efter progress på FOLFIRNOX/mFOLFIRNOX jämförde gemcitabin-paklitaxel med gemcitabin. Studien visade förlängd progressionsfri överlevnad vid behandling med gemcitabin-paklitaxel men ingen signifikant skillnad i total överlevnad 448. Användning av paklitaxel i normal beredning, dvs. inte nanopartikel-albumin-bunden, i stället för nab-paklitaxel rekommenderas inte i dagsläget.
Cirka 1–2 % av alla pankreascancer har hög mikrosatellitinstabilitet (MSI-H), en potentiell molekylär markör för PD-1/PD-L1-riktad behandling 449450. Keynote 158-studien visade dock att patienter med MSI-H pankreascancer har lägre objektiv responsratio (18,2 %; 4 av 22 patienter varav 1 komplett respons) till pembrolizumab än patienter med övriga MSI-H-cancertyper utanför centrala nervsystemet 451. NT-rådet rekommenderar därför, i linje med EMA:s indikation, pembrolizumab i andra linjen för flera solida tumörer med MSI-H-status men inte för pankreascancer. Patienter med känd MSI-H-status bör därför inte rutinmässigt behandlas med PD-1/PD-L1 hämmare. Däremot bör patienter med MSI-H pankreascancer om möjligt erbjudas behandling inom ramen för kliniska läkemedelsprövningar. MSI-testning – om möjligt inom ramen för en bredare tumörsekvensering – kan utföras för att kartlägga förutsättningarna för inklusion i en studie 203.
Typen MSI-H förekommer hos upp till 18 % av fallen av periampullära cancer 452. MSI-H är möjligtvis vanligare i intestinalt differentierade periampullära tumörer, men alla subtypers MSI-status bör rutinmässigt testas 202203. På grund av den låga prevalensen av periampullär cancer saknas systematiska studier som undersöker effekten av PD-1/PD-L1-rikad behandling för denna diagnos. I praktiken är det omöjligt att kartlägga det exakta ursprunget av tumören i pankreashuvudet, ampulla Vateri, distala gallgången eller duodenum, och därför kan patienter med MSI-H periampullär cancer erbjudas behandling med pembrolizumab efter progress på första linjens behandling, i linje med NT-rådets rekommendationer för gallvägs- och tunntarmscancer.
Patienter med kända patogena varianter i BRCA1-, BRCA2- eller PALB2-genen bör behandlas med platinumbaserade cytostatikakombinationer. I första hand bör FOLFIRINOX eller dubbletten gemcitabin/cisplatin användas 205. I individuella fall kan andra platinumbaserade regimer användas, t.ex. 5-fu eller gemcitabin i kombination med oxaliplatin, men evidensen för dessa kombinationer är generellt svagare 453. Underhållsbehandling av patienter med pankreascancer och patogena BRCA1- eller BRCA2-varianter med olaparib (hämmare av poly-ADP-ribose-polymeras, PARP) efter minst 16 veckors första linjens platinumbaserad cytostatikabehandling, utan tecken på progress, resulterar i förlängd progressionsfri överlevnad men ingen överlevnadsvinst jämfört med placebo 454. Trots EMA-godkännande i denna indikation har efter beslut från Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket (TLV) bedömt att olaparib i läkemedelsförmånerna med begränsad subvention men inte vid indikationen pankreascancer. Även underhållsbehandling med rukaparib, i en icke-randomiserad studie med en liknande strategi som för olaparib, resulterade i en hög responserat samt lång progressionsfri överlevnad och totalöverlevnad, men dessa data är svåra att bedöma eftersom studien saknade en kontrollgrupp 455. PARP-hämmare rekommenderas därför inte för behandling av patienter med pankreascancer och patogena BRCA1-, BRCA2- eller PALB2-varianter.
Allt fler målriktade behandlingar mot adresserbara genomiska förändringar i pankreascancer har identifierats men frekvensen av dessa varianter i patientpopulationen är generellt låg 456457. Behandlingen bör därför i första hand ges inom ramen för kliniska läkemedelsprövningar. Individualiserade behandlingsstrategier kan övervägas för enskilda patienter med en molekylär behandlingsrational som inte lämpar sig för testning i en studie. Breda tumöranalyser med NGS bör erbjudas patienterna när det är tillgängligt inom ramen för studier eller med framskridande implementering av GMS genpanel i rutinvård. Analysen kan utföras så tidigt som möjligt under sjukdomsförloppet men har störst betydelse efter progress på första linjens behandling. Om ingen bred sekvensering utförs kan riktad NTRK-fusionstestning utföras inför beslut om andra eller senare linjens behandling med larotrektinib eller entrektinib. Prevalensen av NTRK-fusioner uppskattas till 0,8 % i hela patientpopulationen med pankreascancer och till cirka 6 % bland patienter med tumörer med KRAS vildtyp 458. Målriktad behandling mot NTRK-fusioner bygger på ”basket”-studier med en hög responsrat bland olika solida tumörer. I dessa studier ingick en patient med pankreascancer som behandlades med larotrektinib och fyra som behandlades med entrektinib. Av dessa fyra uppnådde tre uppnådde en bra och långvarig partiell respons 459460461. Efter beslut från Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket (TLV) ingår larotrektinib i läkemedelsförmånerna med generell subvention. Entrektinib (Rozlytrek) ingår i läkemedelsförmånerna för patienter med NTRK-genfusionstumörer.
Symtomlindrande strålbehandling kan användas mot metastaser eller primärtumören, oberoende av behandlingsskedet eller den systemiska behandlingsstrategin.