Intraduktal papillär mucinös neoplasi (IPMN)
Rekommendationer
- IPMN utreds med MRT och/eller DT. (+++)
- Huvudgångs-IPMN är associerat med hög risk för cancer och pankreasresektion rekommenderas. (+++)
- Sidogångs-IPMN innebär låg risk för cancer och patienter som bedöms klara en framtida pankreasresektion följs i kontrollprogram. (+++)
- Resektion rekommenderas vid sidogångs-IPMN enligt vårdprogrammets absoluta och relativa indikationer för kirurgi. (++)
- Vid multifokal sidogångs-IPMN rekommenderas inte total pankreatektomi om inte cystornas karaktär i olika delar av pankreas motiverar detta. (++)
- IPMN följs upp med MRT eller EUS. (+++)
- Intraoperativt fryssnitt från resektionsytan rekommenderas för att avgöra resektionens omfattning. (++)
- Patienter som genomgått partiell pankreasresektion för IPMN har en ökad risk för återfall, och dessa patienter ska följas. (++)
- Små icke-definierbara cystor saknar tydlig sidogångsförbindelse till huvudgången och mäter < 15 mm. De är inte riskfaktorer för malignitet och det finns evidens för att följa dessa årligen i tre år. Om de är stabila kan fortsatt uppföljning göras vartannat år. (+)
Bakgrund
Den exakta prevalensen av pankreascystor i befolkningen är oklar men allt från 2 till 49 % har rapporterats. Den absoluta majoriteten av dessa cystor är asymtomatiska och upptäcks som bifynd i samband med bilddiagnostik som utförs av annat skäl. Det finns ingen skillnad mellan könen, men risken för att utveckla cystor ökar markant med stigande ålder 525354. IPMN är den vanligaste förekommande cystsjukdomen i pankreas. Morfologiskt delas IPMN in i huvudgångs-IPMN och sidogångs-IPMN, baserat på den del av gångsystemet som är drabbat. IPMN betraktas allmänt som en premalign förändring med en tydligt kartlagd molekylär progressionsväg till cancer, vilket ger potentiell möjlighet till tidig intervention innan cancern etableras.
Kunskaperna om IPMN och risken för malignifiering ökar kontinuerligt. Patienter med engagemang av pankreas huvudgång anses fortsatt ha en hög risk för cancer och ska i första hand behandlas med kirurgi, medan de med sidogångstyp har en låg risk 5556. Detta gäller i synnerhet cystor som är små och som inte har förändrats med tiden.
Uppföljning är en viktig del av sekundärprevention vid IPMN, för att tidigt upptäcka och behandla innan malignifiering äger rum.
Det finns flera riktlinjer för diagnostik och behandling av IPMN. Bland de mest använda är de europeiska 57 och de internationella riktlinjerna 58 vilka till stora delar överlappar varandra. Det finns dock distinkta skillnader, framför allt när det gäller uppföljningsintervall. De europeiska riktlinjerna har ett kontrollintervall på 6–12 månader, oavsett cystornas storlek, medan de internationella tillåter glesare kontroller vid små cystor. Vårdprogrammets riktlinjer utgår i första hand från de europeiska riktlinjerna, men med stöd av de internationella riktlinjerna lämnas utrymme för glesare kontroller vid små cystor (< 1,5 cm) och cystor med oförändrad storlek över tid 5960.
I regel krävs omfattande bukkirurgi för att behandla IPMN-cystor, och därför ställs höga krav på riskavvägning mot nyttan för patienten att ingå i uppföljningsprogram och genomgå kirurgi. Det kan dock vara svårt att avgöra cystornas malignitetspotential vilket komplicerar riskavvägningen Därtill är de rådande riktlinjerna av sådan karaktär att utformade på ett sätt som resulterar i en överbehandling av cystor. Data från det svenska kvalitetsregistret för tumörer i pankreas och periampullärt visar till exempel att tre av fyra som opereras endast har låggradiga cellförändringar vid operation. Liknande siffror har presenterats internationellt 6162.
Diagnostik
För att diagnostisera IPMN rekommenderas i första hand MRT och/eller DT 5763.
EUS med eller utan finnålspunktion är inte förstahandsval men kan vara av värde i vissa fall, t.ex. vid större cystor (≥ 4 cm) som kan bli aktuella för kirurgi men där man vill differentiera mellan premaligna cystor (t.ex. IPMN) och benigna cystor (t.ex. seröst cystadenom och pseudocysta).
Finnålspunktion av cystväggen kan vara ett sätt att få mer cellmaterial, i synnerhet från murala noduli, men det är associerat med hög risk för procedurrelaterade komplikationer och rekommenderas inte som rutin 6465.
Cytologisk analys av cystvätskan för att bekräfta en premalign cysta har låg träffsäkerhet 6667. Dock kan förekomst av mucin spåras med hjälp av mucinfärgning (glasutstryk).
Karcinoembryonalt antigen (CEA) i cystvätska, med en koncentration som överskrider CEA > 192 ng/ml, har visat sig vara en brytpunkt att för att särskilja premaligna och benigna cystor 686970.
Glukoskoncentration i cystvätska, med en brytpunkt för glukos vid <50 mg/dl, indikerar en premalign cysta 717273.
Pankreasamylas i cystvätska < 250 U/L kan med säkerhet utesluta pseudocysta, men i övrigt ger mätning av pankreasamylas inget mervärde när det gäller neoplasifrågeställning 74.
DNA-baserade tester av cystvätska är under utveckling, med målet att skilja mellan premaligna och benigna cystor, men de används ännu inte inom klinisk verksamhet 75767778.
ERCP-assisterad intraduktal pankreatoskopi kan i svårbedömda fall vara till stöd för att visualisera och tillåta riktad mikrobiopsering av misstänkta IPMN-förändringar i huvudgången och samtidigt ge en preoperativ uppfattning om förändringarnas utbredning 79. Framför allt är det användbart om man är osäker på om huvudgångsvidgningen är sekundär till en IPMN-sjukdom eller en passiv vidgning till följd av pankreasatrofi vid kronisk pankreatit. Rutinmässig användning rekommenderas inte utan risken för komplikationer (akut pankreatit) måste beaktas och ställas i relation till nyttan.
Eftersom IPMN kan vara en svårtolkad diagnos gentemot andra cystor bör den första diagnostiska undersökningen som ger misstanke om IPMN bedömas av en radiolog med erfarenhet inom området. Om diagnosen är osäker, eller om det finns oroväckande drag (se avsnitt 7.2.2.2 Kriterier för kirurgi) i cystor, bör fallet förevisas på en regional multidisciplinär konferens (MDK). Patienten kan följas upp på hemortssjukhuset till dess att hen inte längre är operabel eller tills förändringarna ändrar karaktär på ett sådant sätt att patienten ska remitteras till en regional kirurgklinik för att bedöma om det är aktuellt med kirurgi eller hur fortsatta kontroller ska planeras.
Handläggning av huvudgångs-IPMN och blandtyp av huvudgångs- och sidogångs-IPMN
Dilatation av huvudgången med mer än 5 mm är associerat med ökad risk för cancer (ca 60 %) och ska övervägas som indikation för kirurgi 565780.
En partiell pankreatektomi rekommenderas när man inte kan påvisa engagemang av hela huvudgången. Fryssnitt tas från resektionsytan för att utesluta höggradig cellförändring eller invasiv cancer inför beslut om resektionens omfattning.
Handläggning av sidogångs-IPMN
Konservativ behandling
Sidogångs-IPMN innebär en låg risk för cancer och de flesta patienter kan följas och handläggas konservativt.
Majoriteten av patienter med sidogångs-IPMN ska följas tills de blir aktuella för kirurgi, men bara så länge patienten har en funktionsstatus som tillåter operation 5781. Malignitetsrisken ökar med tiden 8182.
Patienter med nyupptäckt (nytillkommet jämfört med tidigare radiologiska undersökningar hos patienten) sidogångs-IPMN, som inte är aktuella för omedelbar kirurgi, bör följas. Rekommenderad uppföljning är 6:e månad under första året och sedan årligen så länge det inte tillkommer förändringar som motiverar kirurgi (se avsnitt 7.2.2.2 Kriterier för kirurgi) eller faktorer som gör att uppföljningen bör avslutas. Som uppföljning rekommenderas MRT eller EUS 5758. I första hand informeras patienten via en telefonkontakt alternativt ett mottagningsbesök för att gå igenom aktuell samsjuklighet och funktionsstatus samt informera om resultat från senaste genomförda undersökning. Patienter som når hög ålder (> ca 80 år) och/eller har samsjuklighet som förhindrar en pankreasoperation bör avsluta kontrollerna.
Det finns studier som visar mycket begränsade risker vid små sidogångs-IPMN 596083. Efter varje utförd undersökning bör därför den ansvariga läkaren gör en aktiv avvägning mellan det fortsatta behovet av uppföljning och den förhållandevis låga risken vid små och stationära sidogångs-IPMN. Det gäller i synnerhet hos äldre patienter med samsjuklighet. Detta stöds av en nyligen publicerad multicentrisk studie där risken för stationära cystor (< 3 cm hos patienter > 75 år eller ≤ 1,5 cm hos dem ≥ 65 år i 5 år) anses vara jämförbar med risken hos normalpopulationen, och att det följaktligen är säkert att avsluta kontrollerna 84. Vidare bör man bevaka de negativa konsekvenserna med uppföljning i form av onödig oro hos patienten, resursåtgång och kostnadseffektivitet samt riskerna med eventuell förebyggande kirurgi 628586. Se även avsnitt 7.5 Små icke-definierbara cystor.
Högriskindivider (familjär förhöjd risk alternativt genetisk predisposition för pankreascancer) med IPMN har tidigare handlagts på samma sätt som de utan förhöjd risk 48. En nyligen publicerad studie visar dock att högriskindivider med IPMN har högre incidens och snabbare tillväxt av IPMN jämfört med personer med endast genetisk predisposition, och att de med genetisk predisposition för pankreascancer och samtidig IPMN har högre risk för cancerutveckling. Det finns skäl för att vara mer vaksam på högriskindivider med IPMN, men fler studier behövs för att avgöra kontrollintervall och indikation för kirurgi 87.
Kriterier för kirurgi
Kirurgi ska idealiskt utföras vid IPMN med höggradig dysplasi, utan övergång i invasiv cancer, eftersom prognosen vid IPMN-cancer anses vara densamma som för duktalt adenokarcinom. Riktlinjerna skiljer mellan absoluta och relativa indikationer för kirurgi. Dessa kan även användas för att bedöma hur stark indikationen för behandling är i relation till patienternas samsjuklighet och kondition; det framgår att kirurgi bör erbjudas till patienter utan signifikant sjuklighet och en eller flera relativa indikationer för kirurgi. Om det finns flera relativa indikationer tycks risken för cancer vara högre än om det endast gäller en, men detta behöver utvärderas prospektivt 88.
Absolut indikation:
- Positiv cytologi för malignitet/höggradig dysplasi
- Solida tumörområden
- Ikterus (”gulsot”) (tumörrelaterad)
- Kontrastladdande solid komponent ≥ 5 mm
- Dilatation av pankreas huvudgång ≥ 10 mm.
Relativ indikation:
- Maximal diameter av cystan ≥ 4 cm
- Snabb storleksökning ≥ 5 mm per år
- Kontrastladdande solid komponent < 5 mm
- Förhöjd serumnivå av CA19-9 (> 37 U/mL i frånvaro av ikterus)
- Dilatation av pankreas huvudgång 5,0–9,9 mm
- Symtom (akut pankreatit orsakad av IPMN eller nydebuterad diabetes).
Val av kirurgi
Valet av kirurgi beror på olika faktorer:
- Onkologisk resektion (operation med säkra marginaler) görs om malignitet inte kan uteslutas.
- Partiell pankreatektomi kan göras vid unifokal sjukdom eller vid multifokal sjukdom med misstanke om malignitet i en lesion, om ett intraoperativt fryssnitt utesluter cancer och/eller höggradig dysplasi.
- Vid multifokal IPMN uppstår varje cysta oberoende av de andra och har ett eget biologiskt uttryckssätt. Det gör att en total pankreatektomi inte kan rekommenderas för multifokal sidogångs-IPMN, om inte cystornas utseende i olika delar av pankreas motiverar detta. Beslutet grundas också på patientens ålder, funktionsstatus och följsamhet (både för kirurgi och för uppföljning) 575889.
Intraoperativt fryssnitt
Det är oklart i vilken utsträckning fryssnitt och/eller intraoperativ intraduktal pankreatoskopi kan vara vägledande för valet av resektionens omfattning. Trots det rekommenderas fryssnitt vid resektionsmarginlen i alla nuvarande riktlinjer 5790. Vid låggradig dysplasi görs inget mer, men det rekommenderas starkt att göra ytterligare resektion vid höggradig dysplasi och/eller invasiv cancer. Intraoperativ intraduktal pankreatoskopi kan utföras för att säkerställa diagnosen och avgöra läget och omfattningen av huvudgångs-IPMN. Det bör dock inte utföras rutinmässigt utan endast i utvalda fall.
Uppföljning efter pankreasresektion för IPMN
Patienter som har genomgått partiell pankreasresektion för IPMN har en ökad risk för att sjukdomen återkommer i kvarvarande pankreas. Dessa patienter ska följas med MRT eller EUS en gång per år 9192. Ca 19-9 kan adderas vid avvikande fynd eller dynamik i bildutseendet. Viktig avvägning i denna rekommendation är patientens ålder, om det finns inga synliga eller små cystor i kvarvarande delen av pankreas samt om det endast förekom låggradig dysplasi i den bortopererade delen av pankreas. Nyttan med en uppföljning måste då noggrant måste värderas. Efter operation av höggradig dysplasi eller huvudgångs-IPMN rekommenderas uppföljning var 6:e månad under de första 2 åren och sedan årligen (se avsnitt 7.2.2 Handläggning av sidogångs-IPMN) 57.
Onkologisk behandling
Det finns lite data om onkologisk behandling av cancer som utgår från IPMN 57. Rekommendationen är att erbjuda samma vård som vid pankreascancer, se avsnitt 13.8 Onkologisk behandling vid kurativ intention, avsnitt 14.3 Onkologisk behandling i palliativ situation samt avsnitt 12.2 Behandlingsöversikt onkologi.
Små icke-definierbara cystor
Vid fynd av små cystor i pankreas är det ofta svårt att säkert fastställa vilken typ det rör sig om. Små icke-definierbara cystor saknar tydlig sidogångsförbindelse till huvudgången och mäter < 15 mm. De är inte riskfaktorer för malignitet och det finns evidens för att följa dessa årligen i tre år 93. Om de är stabila kan fortsatt uppföljning göras vartannat år. För cystor ≥ 15 mm, för vilka man inte kan utesluta mucinös natur, är uppföljningen densamma som vid sidogångs-IPMN 55. För ytterligare referenser, se t.ex. de europeiska riktlinjerna 57.