Diagnostik

Enligt det standardiserade vårdförloppet skall transabdominal ultraljudundersökning utföras inom 24 timmar vid ikterus eftersom fynden har stor betydelse för det akuta omhändertagandet av patienten, och eftersom undersökningen har hög sensitivitet för att påvisa dilaterade gallvägar (Modha, 2015). Ultraljud har hög tillgänglighet och låg kostnad och används därför ofta som initial undersökningsmetod vid misstanke om sjukdom i gallvägar och pankreas. Metoden kan förvisso påvisa tumörer i pankreas och metastaser i levern, men värdet av ultraljud begränsas ofta av tekniska faktorer såsom skymmande tarmgaser, och diagnostiken är starkt undersökarberoende. Ultraljud bör göras inom 24 timmar för att utesluta stensjukdom som orsak till ikterus. Det är svårt att utesluta pankreas­tumör med en transabdominal ultraljudundersökning och vid klinisk misstanke om pankreastumör bör man därför alltid utföra en DT (Lee et al., 2014).

Om det finns välgrundad misstanke om pankreascancer, men en standard-DT av buken inte visar tecken på spridd malignitet, ska en specifik DT inriktad på pankreas utföras inför bedömning vid en MDK. Denna metod har ett stort undersökningsområde samtidigt som den ger den bästa bedömningen av den lokala tumörutbredningen, inkluderande vaskulärt engagemang (Kinney, 2010; Lee et al., 2014; Pietryga et al., 2015; Shrikhande et al., 2012; Wong et al., 2008). Undersökningen innebär scanning i pankreasfas och i venös leverfas (se tabell 1, bilaga 1 Bilddiagnostik vid pankreascancer).

I pankreasfasen är kontrastskillnaden mellan tumören och det normala pankreas­parenkymet som störst. Däremot är kontrastförstärkningen av de portala venerna och möjligheten att upptäcka levermetastaser som bäst i den venösa fasen. Det typiska fyndet av en pankreascancer är en i pankreasfasen lågattenuerande, diffust avgränsad expansivitet, oftast med dilatation uppströms av pankreas- och/eller gallgången samt med atrofi av distala pankreas (Wong et al., 2008; Zhang et al., 2018).

DT-tekniken har nästan isotrop avbildning (minsta undersökta volym­element är lika stort i alla plan), tunna snitt och kort scanningstid, vilket möjliggör 3D-rekonstruktioner och multiplanara rekonstruktioner, även i böjda plan för krökta strukturer såsom kärl. Därmed kan eventuellt kärlengagemang fastställas med hög säkerhet (Raman et al., 2012).

Inför bedömning på en multidisciplinär konferens bör man utföra DT med pankreasprotokoll samt DT torax. Man bör inte utföra eventuell avlastning av gallvägarna före undersökningen, eftersom ingreppet kan orsaka inflammatoriska förändringar som kan förväxlas med tumörvävnad och eftersom stentar kan ge upphov till störande artefakter (Wong et al., 2008).

DT har hög sensitivitet för att påvisa pankreascancer, men oklara fynd vid DT bör leda till en kompletterande utredning med andra bildgivande metoder. Diagnostiska svårigheter kan bero på små eller isoattenuerande tumörer, atypiska tumörer och differentiering mot neuroendokrina tumörer och fokal, kronisk pankreatit (J. H. Kim et al., 2010; National comrehensive cancer network Clinical Practice Guidelines in Oncology, 2020b; Prokesch et al., 2002; Wong et al., 2008).

Vid oklarheter efter utförd pankreasinriktad DT bör MR användas som andrahandsundersökning (National comrehensive cancer network Clinical Practice Guidelines in Oncology, 2020b). I en studie kunde MR påvisa tumören i 79,2 % av fallen efter en initialt negativ DT (J. H. Kim et al., 2010). ”Double-duct sign” (intilliggande strikturer på pankreas och gallgång) talar för malignitet medan s.k. ”duct penetrating sign” talar för att förstoring av caput pancreatis beror på en fokal, autoimmun eller kronisk pankreatit snarare än cancer (Ichikawa et al., 2001).

Även diffusionsviktade sekvenser kan vara till hjälp i den här differentialdiagnostiken, men det finns en över­lappning, dvs. likheter, mellan fynden vid cancer och vid inflammatoriska tillstånd (Fattahi et al., 2009; Kartalis et al., 2009). MR har även fördelar vid cystiska tumörer och vid behov av att kartlägga gångsystemen.

Stenos på pankreas huvudgång utan påvisbar expansivitet inger misstanke om underliggande malignitet och motiverar en fortsatt utredning (Gangi et al., 2004).

Endoskopisk ultraljudundersökning rekommenderas om den finns tillgänglig pga. dess dokumenterade förmåga att påvisa små pankreascancrar och pga. möjligheten att karakterisera förändringarna med hjälp av biopsi (Pietryga et al., 2015; Puli et al., 2013; Yasuda et al., 2011). Kontrastförstärkt EUS är en lovande teknik med potential att förbättra metodens träffsäkerhet (Fusaroli et al., 2010). Liksom vid transabdominalt ultraljud är diagnostiken starkt undersökarberoende. Positionsemissionstomografi i kombination med DT (PET-DT) bidrar inte med något i rutindiagnostiken av pankreascancer (Wang et al., 2013). Ökat FDG-upptag (fluorodeoxyglukos) ses både vid pankreascancer och vid inflammatoriska förändringar (Kato et al., 2013).

PET-DT kan dock övervägas som postoperativ modalitet hos patienter med hög risk för metastatisk sjukdom (t.ex. patienter med gränsresektabla tumörer, höga CA 19-9 värden eller stora primärtumörer eller stora regionala lymfkörtlar) (National comrehensive cancer network Clinical Practice Guidelines in Oncology, 2020b).

I fall med enstaka och lättillgängliga lesioner kan undersökning med kontrast­förstärkt ultraljud användas för att karaktärisera oklara fokala förändringar i levern (Claudon et al., 2013).

MR av levern bör utföras när DT eller kontrastförstärkt ultraljud inte kan utesluta att oklara fokala förändringar är metastaser (Lee et al., 2014; Pietryga et al., 2015). I den här situationen kan MR karakterisera mindre än centimeterstora förändringar korrekt i 91,5 % av fallen (Holalkere et al., 2006). MR har även fördelen att vara mera sensitiv för att upptäcka små levermetastaser än DT (Motosugi et al., 2011). Det finns inga robusta vetenskapliga data i modern litteratur att MR lever behöver utföras hos alla patienter när en riktad DT lever med optimerat protokoll inte påvisar metastaser (Kartalis, 2018) i synnerhet med tanke på den ökade kostnad som en sådan strategi skulle innebära.

Spridning till paraaortala lymfknutor är lika med metastatisk sjukdom, men konventionella bildgivande metoder har låg specificitet för att diagnostisera förstorade lymfknutor som maligna. PET-DT kan vara användbart i denna situation eftersom fokalt isotopupptag i lymfkörteln starkt talar för metastas (Kauhanen et al., 2009). Körtlar på position 16, dvs mellan aorta och vena cava nedom vänster njurven är idag under debatt om det skall klassificeras som metastatisk sjukdom.

Peritoneal karcinomatos kan påvisas med DT eller MR i avancerade fall, men alla bildgivande metoder har låg sensitivitet för små peritoneala metastaser, t.ex. på leverns yta (Wong et al., 2008).

DT torax är den bästa metoden för att påvisa lungmetastaser.  Det är dock vanligt med små benigna noduli i lungorna (Beigelman-Aubry et al., 2007) och det finns en risk att ospecifika noduli diagnostiseras som metastaser. Detta bör undvikas eftersom det kan medföra att patienten inte får en potentiellt kurativ behandling.

Det är relativt ovanligt med lungmetastaser utan att det samtidigt finns andra kontraindikationer mot pankreasresektion (Nordback et al., 2004).

Klinisk stadieindelning görs utifrån preoperativ bilddiagnostik där DT pankreas är den bäst validerade radiologiska metoden för stadieindelning av pankreascancer (Bipat et al., 2005; Kinney, 2010; Wong et al., 2008). DT-undersökningen bör inte vara äldre än 4 veckor vid tidpunkten för operation (National Comprehensive Cancer Network (NCCN); Pandé et al., 2019; Sanjeevi et al., 2016).

Värdet av de bildgivande modaliteterna kan ökas genom att använda strukturerade utlåtandemallar. Ett exempel på en sådan mall, utvecklad av radiologer i USA och lämpad för forskning och kvalitetsarbete, bifogas (Tabell 2, bilaga 1) (Al-Hawary et al., 2014). Användningen av strukturerade utlåtanden har visats ge en säkrare bedömning vid pankreascancer och underlätta behandlingsbesluten och den kirurgiska planläggningen (Brook et al., 2015).

Tumörer i pankreas stadieindelas utifrån tumörens storlek (cT1 < 2 cm, cT2 2–4 cm, cT3 > 4 cm), eller med (cT4) inväxt mot retropankreatiska artärer såsom truncus coeliacus (TC), arteria mesenterica superior (AMS) och/eller arteria hepatica communis (AHC) (Brierley et al., 2017). Ofta används också stadieindelning i litteraturen, och korrelationen till TNM visas i nedanstående tabell.

Tabell klassificering av pankreastumörer

Regionala lymfknutor indelas i inga lymfkörtelmetastaser (cN0), 1–3 regionala lymfkörtelmetastaser (cN1) eller ≥ 4 (cN2) lymfkörtelmetastaser. Konventionella bild­givande metoder har i dag låg specificitet för att diagnostisera maligna lymfknutor. Tumörer med ursprung i caput med spridning till paraaortala lymfknutor kan betraktas som M1-sjukdom. I en prospektiv studie från 2010 hade två tredjedelar av alla lymfkörtelmetastaser en storlek på < 5 mm, vilket indikerar att storleken inte är en bra parameter för att bedöma eventuell lymfkörtelmetastasering (Prenzel et al., 2010).

Från ett kliniskt perspektiv delas lokala tumörer upp i resektabla, gräns­resektabla (borderline) respektive lokalavancerade tumörer beroende på omfattningen av tumörengagemang av retropankreatiska kärl: vena mesenterica superior (VMS), vena porta (VP), arteria hepatica communis (AHC), truncus coeliacus (TC) och arteria mesenterica superior (AMS). Indelningen gäller därmed också möjligheten att åstadkomma en radikal tumörresektion (R0) (Abrams et al., 2009).  

Vid diagnos är fördelningen ungefär 20 % resektabla, 5–10 % gränsresektabla och 20–30 % lokalavancerade tumörer. Majoriteten, 50−60 %, har således fjärrmetastaser vid diagnos (cM1) (Gillen et al., 2010; Varadhachary et al., 2006). Huruvida tumören involverar retropankreatiska kärl och truncus celiacus/arteria hepatica bedöms utifrån tumör­engagemangets omkrets och förekomsten av deformitet, striktur och ocklusion av kärlen.

Vid kontakt mellan tumör och kärl på ≤ 90° är kärlinvasion osannolik, och vid 90–180 ° av omkretsen har kärlinvasion påvisats i 30–60 % av fallen. Kärlet betraktas som tumörinvolverat om mer än hälften av omkretsen är involverad (encasement) och om det finns striktur, ocklusion eller deformering (t.ex. ”teardrop-deformitet” av VMS eller VP) (Mazzeo et al., 2007; Nakayama et al., 2001; Schima et al., 2007; Springett et al., 2008; Wong et al., 2008).

Periarteriella stromala stråk retropankreatiskt predikterar irresektabilitet eller invasion i endast 25–30 % av fallen, så sådana stråk exkluderar i sig inte patienten från resektion (Mazzeo et al., 2010; Valls et al., 2002). De kan dock föranleda en diskussion om neoadjuvant behandling (Wellner et al., 2016).

En primärt resektabel tumör har inget artärengagemang och inget eller endast ett mindre venöst sådant (≤ 180 °) där radikal resektion (R0) är trolig. Här finns dock en viss risk för veninväxt och i dessa fall bör man alltid ha beredskap för venresektion.

Patienter med gränsresektabel tumör utgör en subgrupp som kan nå R0-resektion efter primär resektion men kanske ännu hellre efter neoadjuvant behandling. Det råder inte någon internationell konsensus om kriterierna för vad som definierar gränsresektabel sjukdom (Zaky et al., 2017). Ett av de mest använda klassifikationssystemen är det som utgår från National Comprehensive Cancer Network (NCCN) (National comrehensive cancer network Clinical Practice Guidelines in Oncology, 2020b; Pietryga et al., 2015). Vårdprogrammgruppen rekommenderar denna version för definition av gränsresektabel tumör. Enligt den – i skrivande stund – senaste versionen (v. 1 2020):

*mindre avvikelser kan förekomma vid framtida versioner av det NCCN-baserade klassifikationssystemet.

Risken för kvarvarande mikroskopisk resttumör (R1) är betydande för en tumör som bedöms som gränsresektabel, men primär resektion alternativt neodajuvant konverteringsbehandling kan vara rimlig hos patienter med ett gott funktionsstatus (Gillen et al., 2010).

Lokalavancerad cancer har inneslutning av AHC, TC eller AMS, vilket kräver extensiv kirurgi för att uppnå en R0-situation. Dessa patienter kan dock bli föremål för resektion efter konverteringsbehandling och bör bedömas på nationell multidisciplinär konferens (Abrams et al., 2009; Callery et al., 2009; Varadhachary et al., 2006).

Den typiska patienten med både kronisk pankreatit och autoimmun pankreatit är oftast lätt att känna igen, men ibland är anamnes och utrednings­fynd förvillande lika dem som ses vid pankreascancer.

Vanliga symtom vid kronisk pankreatit är smärta i övre delen av buken med utstrålning till rygg, viktnedgång, diarré, obstruktiv ikterus och diabetes. Radiologiska undersökningar kan inte alltid skilja sjukdomarna åt, speciellt inte när det finns segmentell kronisk pankreatit i caput pancreatis, t.ex. vid ”groove pancreatitis”. Typiska röntgenfynd såsom dilaterad pankreasgång, atrofi av parenkymet och förkalkningar, saknas i tidiga stadier av sjukdomen. Bedömningen försvåras av att pankreascancer är vanligare hos patienter med kronisk pankreatit än hos normalbefolkningen.

Man måste alltid ha pankreas­cancer i åtanke när anamnes och utredningsfynd inte helt överensstämmer med kronisk pankreatit. Man får heller inte glömma att en akut pankreatitattack kan vara det första symtomet på pankreascancer. Där finns en cirka 4 % risk i kronisk pankreatit att utveckla pankreascancer under en tio års period (Vujasinovic et al., 2020).

Autoimmun pankreatit (AIP) är en benign behandlingsbar, IgG4-associerad sjukdom som även den uppvisar stora likheter med pankreascancer. Smärta, kakexi, viktnedgång och obstruktiv ikterus är vanliga symtom, liksom diabetes. Cirka 80 % av dessa patienter diagnostiseras genom att en tumör i huvudet upptäcks vid bilddiagnostik (Zamboni et al., 2004). AIP bär en särskild risk att utveckla pankreascancer (Hewitt et al., 2012; Löhr et al., 2020).

Parenkymförändringar som talar för AIP är diffus eller (multi-)fokal förstoring där den normala parenkymlobuleringen inte längre kan identifieras (sk ”korvliknande förstoring”), nedsatt diffusion på MR, långsam progressivt ökande kontratmedelsuppladdning och tunn peripankreatisk ödematös ring eller progressivt kontrastmedelsuppladdande sann kapsel. Pankreasgångförändringar som talar för AIP är ett långt (>1/3 of längden) eller multifocalt engagemang av pankreasgången (striktur eller komplett ocklusion) utan uppströms dilatation (< 5 mm), två eller flera engagerade pankreasgångsegment med normala segment emellanåt (sk ”skip lesions”) och det sk ”duct-penetrating” tecknet där pankreasgången ses passera öppetstående genom ett förstorat parenkymområde.

Höga titrar av IgG4 talar med hög specificitet för autoimmun pankreatit, men eftersom sjukdomen kan gå med normala IgG-nivåer krävs i många fall, ffa vid differentieringen mot pankreascancer, histologisk konfirmering via EUS-ledd biopsi (Kawa, 2016). Även pankreascancer kan visa lätt förhöjda IgG4 värden (Hamano et al., 2001).

Engagemang av extrapankreatiska organ, såsom gallvägarna (IgG4 scleroserande cholangit) är tämligen vanligt förekommande vid den vanligaste typen av AIP (typ 1).

Över två tredjedelar av patienterna svarar på steroidbehandling (Kamisawa et al., 2009) och respons på steroidkur ingår i de diagnostiska kriterierna för AIP (Löhr et al., 2020; Shimosegawa et al., 2011). Vid misstanke om autoimmun pankreatit bör patienten föredras på en multidisciplinär konferens.