Kurativ behandling
I detta kapitel beskrivs preoperativ förberedelse av den resektabla patienten. Målet är att avlägsna pankreastumören med mikroskopisk cancerfri marginal, s.k. R0-resektion, och att säkerställa en konvalescens som möjliggör postoperativ cytostatikabehandling.
Preoperativ stentbehandling
Rekommendationer
- Patienter som drabbats av symtomgivande gallvägsobstruktion till följd av pankreascancer ska, om det är lämpligt, erbjudas gallvägsavlastning ifall kirurgi inte kan utföras inom rimlig tid (skyndsamt) eller inte alls. (+++)
- Förstahandsmetod för gallvägsavlastning är via ERCP. Perkutan transhepatisk kolangiografi (PTC) är ett fullgott andrahandsalternativ om ERCP inte kan utföras eller inte gett tillräcklig avlastning. (++)
- Självexpanderbar metallstent (SEMS) rekommenderas framför motsvarande plaststent pga. längre funktionell varaktighet. Därmed minskar behovet av ytterligare behandlingstillfällen och avbrott i eventuellt pågående onkologisk behandling. (+)
- Patienter med symtomgivande duodenal obstruktion till följd av tumöröverväxt kan erbjudas en endoskopiskt inlagd stent i duodenum, i palliativt syfte eller i väntan på ett kurativt kirurgiskt ingrepp. (+)
Resektionskirurgi ska erbjudas tidigt så att även patienter med stasikterus kan erbjudas operation utan föregående preoperativ gallvägsavlastande stentbehandling. Preoperativ stasikterus förefaller i sig inte leda till ökad risk för per- eller postoperativ sjuklighet eller dödlighet enligt nuvarande evidens 207208.
Preoperativ avlastande stentbehandling bör främst reserveras för 207208209210:
- patienter som står i begrepp att genomgå neoadjuvant behandling
- patienter med symtom på akut kolangit
- patienter med symtomgivande ikterus som av olika anledningar inte kan erbjudas resektionskirurgi skyndsamt.
När det gäller preoperativ gallvägsavlastning via ERCP eller PTC (perkutan transhepatisk kolangiografi) finns risk för procedurrelaterade komplikationer (pankreatit, blödning och perforation) och stentassocierade komplikationer (kolangit, kolecystit, stentdysfunktion och stentmigration) som kan leda till akut slutenvårdsbehandling och endoskopisk reintervention i väntan på operation 207209. Preoperativ avlastning kan leda till ökad intraoperativ blödning 211. Dock finns det inte någon säker skillnad i det postoperativa utfallet för sjuklighet och dödlighet mellan patienter som fått kontra inte fått preoperativ stentavlastning 207208.
Självexpanderande metallstentar (SEMS) är att föredra eftersom de är lika kostnadseffektiva som polyetylenstent (plaststent) och signifikant mindre benägna att drabbas av dysfunktion. Därmed minskar behovet av reintervention 212213. Vänstersidigt placerade SEMS försvårar vanligen inte resektion, men den inre änden bör inte vara i kontakt med platsen för planerad resektionsrand i gallvägarna 210213. Skulle det visa sig att resektionskirurgi inte går att genomföra ger SEMS överlägset bättre lindring jämfört med motsvarande plaststent 214.
Patienter med symtomgivande duodenal obstruktion till följd av tumöröverväxt kan erbjudas en endoskopiskt inlagd stent i duodenum, i palliativt syfte eller i väntan på kurativt kirurgiskt ingrepp.
För patienter under konverteringsbehandling kan duodenalstent försvåra den radiologiska utvärderingen, vilket bör beaktas i dessa enstaka fall. Gastroenteroanastomos är fortfarande ett acceptabelt alternativ.
Med modern teknik innebär PTC i princip samma komplikationer och dödlighet som ERCP 215. En specifik nackdel är att externt PTC-dränage kräver dagligt underhåll och kan orsaka obehag för patienten.
Om det inte går att interndränera PTC-katetern måste patienten bära en dränagepåse, och dessa patienter bör skyndsamt beredas plats på operation. PTC och ERCP kan också kombineras i ett hybridingrepp med s.k. rendezvous-kanylering för att underlätta åtkomsten till gallvägen.
Främmande kroppar (plaststent, SEMS och PTC-dränage) kan utgöra radiologiska artefakter som försvårar bilddiagnostik och tumörstadieindelning i samband med DT och MRT, och därför bör tillräcklig bilddiagnostik göras före gallvägsavlastning.
Ett allt vanligare alternativ till PTC för dränage av gallvägarna är EUS-ledd punktion och dränage, transgastriskt eller transduodenalt 216. Endoskopisk gastrojejunostomi med hjälp av EUS och s.k. ”lumen apposing metal stent” (LAMS) är ett alternativ till duodenalstent vid passagehinder i duodenum 217.
Preoperativ utredning, bedömning och behandling
Rekommendationer
- Patienten bedöms som operabel om hen efter utredning visar sig ha:
- hög funktionsnivå och inte mer än moderat samsjuklighet
- måttlig funktionsnivå och minimal samsjuklighet.
Den preoperativa utredningen bör omfatta en funktionsbedömning enligt ECOG/WHO-skalan 218, där kurativ behandling sällan är aktuell vid grad ≥ 3, samt en bedömning av samsjuklighet enligt ASA-systemet 219. Man bör också göra en helhetsbedömning av patientens förmåga att genomgå större kirurgi; ASA ≥ 4 är sällan förenlig med kurativ behandling.
Inför kirurgi behövs ibland utredningar såsom ekokardiografi, arbetsprov och spirometri samt bedömningar av t.ex. lung- och hjärtkonsulter.
Ohälsosamma levnadsvanor och nedsatt nutritionsstatus bör optimera innan kirurgi.
Högersidig eller proximal pankreasresektion
Rekommendationer
- Klassisk Whipple och PPPD är kliniskt likvärdiga för pankreasresektion. (+++)
- Pankreasanastomosering till jejunum eller till ventrikeln är likvärdiga. (+++)
- Antekolisk och retrokolisk jejunumslynga är likvärdiga vid rekonstruktion vid gastroenteroanastomos. (++)
- Extensiv lymfkörteldissektion (lymfadenektomi) tycks inte medföra överlevnadsvinster. (+++)
- Extirpation av aortokavala körtlar har betydelse för tumörstaging även om den kliniska betydelsen är oklar. (+)
- Venresektion kan göras utan att postoperativ sjuklighet eller dödlighet ökar. (++)
- Artärresektioner kan selektivt utföras för att uppnå radikalitet vid kirurgi för pankreascancer. Diskussion på nationell MDK rekommenderas efter neoadjuvant behandling eller tumörkrympningsbehandling. (+)
- Pankreasresektion med samtidig resektion av närliggande organ (multiorgansresektion) kan övervägas för noga utvalda patienter med god funktionsstatus. (++)
- Synkrona levermetastaser vid cancer i pankreas utgör kontraindikation för resektion. (++)
- Metastaser i paraaortala körtlar utgör inte absolut kontraindikation för resektion.
Pankreatoduodenektomi (PD)
Cancer i höger hemipankreas (caput/collum) opereras med pankreatoduodenektomi (PD) – antingen klassisk Whippleoperation eller pylorusbevarande pankreatoduodenektomi (PPPD).
Ventrikelresektion
PPPD används för att inte förlora pylorus sfinkterfunktion och antrums gastrinproduktion. Man har dock inte påvisat några relevanta skillnader mellan PPPD och klassisk Whippleoperation beträffande radikalitet, komplikationer eller postoperativ återhämtning 220.
Resektion av pylorus har inte visats minska risken för DGE 221. Nutritionsresultaten på sikt verkar också utfalla lika 220222. Bägge metoderna kan användas med likvärdigt resultat.
Pankreasanastomos
Den klassiska metoden för pankreasanastomos är anastomos mellan pankreas och jejunum, s.k. ”duct-to-mucosa”-pankreatojejunostomi (PJ). Läckage i denna anastomos inträffar i 2–30 % av fallen, och sådana läckage är den främsta orsaken till postoperativ dödlighet.
En variant av PJ är ”binding pankreatojejunostomy enligt Peng”, som
i originalrapporten rapporterades ge få läckage 223. Den låga frekvensen pankreasläckage har inte reproducerats 224225.
Ett alternativ till PJ är att sy in pankreasänden i ventrikelns baksida,
s.k. pankreatogastrostomi (PG). I genomförda randomiserade serier och metaanalyser är metoderna likvärdiga 226227228229230231.
Bevis saknas för att fibrinlim eller transanastomotisk eller extern pankreasgångstent minskar risken för anastomosläckage 232233234235.
Somatostatinanaloger har använts för att minska pankreasläckagen. En analys visar att somatostatinanaloger minskar antalet postoperativa komplikationer och antalet pankreasläckage, men man såg ingen skillnad i postoperativ dödlighet 236. Inte heller sågs någon skillnad i frekvensen av kliniskt signifikanta fistlar.
En metaanalys från 2019 237 visar att profylaktisk oktreotid inte minskar risken för pankreasfistel. En randomiserad studie 238 visar att en analog, substansen pasireotid, minskar fistelfrekvensen på både PD och vänstersidiga resektioner, men preparatet har inte fått spridning i Sverige och resultaten har inte upprepats av andra grupper 239240. Sammanfattningsvis saknas fortfarande evidens om att somatostatinanaloger ska användas rutinmässigt.
Antekolisk kontra retrokolisk jejunumslynga
Vid rekonstruktionen dras jejunum upp till ventrikeln för anastomos, med en antekolisk eller en retrokolisk slynga. I en metaanalys från 2016 241 var antekolisk rekonstruktion associerad med lägre förekomst av DGE och kortare vårdtid medan man inte såg någon skillnad i övrig sjuklighet eller i dödlighet 242243. Evidensen är dock låg.
Lymfadenektomi
Pankreatoduodenektomi (PD) innebär att man avlägsnar lymfkörtlarna i höger del av det hepatoduodenala ligamentet samt de som finns längs arteria mesenterica superiors högra omfång och ovanför arteria hepatica communis. Fler lymfkörtlar avlägsnas genom ”radikal” och ”utvidgad” lymfadenektomi enligt en internationell klassifikation 244245). Någon förbättrad överlevnad har inte kunnat fastställas med utvidgad lymfadenektomi, men risken för postoperativa komplikationer ökar 246247248.
Flera studier visar att lymfkörtelmetastaser, och mer specifikt en hög andel cancerpositiva lymfkörtlar, är associerat med dålig prognos 249250251252. Dissektion av icke-regionala körtlar kan därför vara av värde för tumörstaging 253254255, och minst 12–15 körtlar bör exstirperas 245.
Utvidgad pankreatektomi (venresektion, artärresektion eller multivisceral resektion)
Pankreatoduodenektomi med venresektion
Målet med en venresektion är att öka andelen patienter som kan erbjudas en R0-resektion. Gynnsamma data för R0-resektion har rapporterats, men det finns studier som tyder på att data inte är robusta i detta avseende 256257258259. I endast cirka 60 % av fallen är venen verkligen infiltrerad 260261. Veninfiltration anses vara en negativ prognostisk faktor först om tumören växer djupt in i eller genom venväggen 262263, eller om infiltrationens axiala längd överstiger 3 cm 264.
Venresektion kan genomföras utan att det ger någon ökad postoperativ sjuklighet eller dödlighet 261265266267268269270. Prognosen efter en pankreasresektion med venresektion är bättre än för enbart onkologisk behandling, och resektion av vena porta eller vena mesenterica kan rekommenderas vid misstänkt eller påvisad tumörinfiltration 260261267270271. Evidensen är svag för vilken typ av venrekonstruktion som är lämpligast. Användning av allograft är associerat med något ökad trombosrisk. Primärrekonstruktion är tekniskt enklast och kan användas även vid venengagemang i längre segment 272273274.
Pankreatoduodenektomi med artärresektion
Artärrekonstruktion har tidigare varit förenat med hög postoperativ sjuklighet och dödlighet utan tydlig överlevnadsvinst 275276. Nyare data 277278279 från icke-kontrollerade studier tyder på att artärresektion kan utföras med bättre perioperativa resultat och med möjlighet till viss långtidsöverlevnad. Evidensen är dock fortfarande svag (+) och dessa ingrepp bör endast utföras i utvalda fall med en gynnsam tumörbiologi utan progress på neoadjuvant behandling. Artärrekonstruktion bör endast utföras efter bedömning på nationell MDK efter neoadjuvant behandling eller tumörkrympnings-behandling, och patienterna bör följas prospektivt inom ramen för nationella eller internationella studier av överlevnad och komplikationer.
Multivisceral kirurgi
Multivisceral kirurgi innebär pankreasresektion och synkron resektion av intilliggande organ såsom kolon, binjure eller njure. Operationerna är förenade med högre postoperativ sjuklighet men låg dödlighet. Överlevnaden har varit likartad med matchade kontroller utan multivisceralresektion, men bättre än efter palliativ kirurgi. Multivisceralresektion kan övervägas hos väl utvalda patienter med god funktionsstatus 280281282283.
Pankreatoduodenektomi vid fjärrmetastaser
Någon förbättrad överlevnad har inte kunnat fastställas vid PD och metastasektomi samtidigt, och det saknas underlag för att rekommendera synkron metastasektomi utanför studier 284285. Icke-kontrollerade små serier visar att det kan finnas en viss överlevnadsvinst för vissa patienter vid konverteringskirurgi av oligometastaser i levern efter cytostatikabehandling, och flera prospektiva studier pågår 286.
Peritonealkarcinos utgör kontraindikation för resektion. Begränsade data från Japan visar att en multimodalbehandling med systemisk och lokal cytostatikabehandling kan ge dessa patienter en förbättrad överlevnad 287. men resultaten har hittills inte reproducerats.
Paraaortala lymfkörtelmetastaser (körtelstation 16) är att betrakta som fjärrmetastaser, men data om överlevnad kommer i stort sett från studier på resekerade patienter. Prognosen är sämre än för resekerade patienter utan aortokavala metastaser men inte lika ogynnsam som vid andra fjärrmetastaser, och de behöver inte innebära kontraindikation för pankreasresektion 253288289.
Vänstersidig pankreasresektion (DP)
Rekommendationer
- Vid vänstersidig pankreasresektion (DP) kan resektionsranden förslutas med handsydd sutur eller stapling. (+++)
- Applebys operation kan göras med låg dödlighet vid högvolymscentrum. (++)
Enligt det nationella kvalitetsregistret för tumörer i pankreas och periampullärt utgör vänstersidig cancer cirka 25 % av alla maligna pankreastumörer. Tumörer i corpus eller cauda upptäcks inte sällan i ett sent stadium, ofta på grund av sen symtomdebut (smärta, matleda och viktförlust), så vänstersidig resektion står enbart för en låg andel av all kurativt syftande kirurgi mot cancer 290.
Inte heller vid DP och lokaliserad tumör finns övertygande bevis för att mer en extensiv resektion innebär förbättrad prognos 281291292.
Standardresektion
Standard-DP innebär resektion av körtlar vid truncus celiacus, längs arteria lienalis, längs corpus-caudas nedre kant och vid mjälthilus inklusive splenektomi. Det finns inte övertygande bevis för att utvidgad lymfadenektomi förbättrar prognosen 245.
Postoperativt är läckage från pankreasstumpen och följaktligen fistulering (postoperativ pankreasfistel, POPF) en kliniskt relevant komplikation som drabbar 10–40 % av patienterna.
En nyligen genomförd randomiserad kontrollerad multicenterstudie av förslutningstekniker på 21 europeiska sjukhus påvisade ingen skillnad i fistelfrekvens mellan stapling (32 %) och handsydd förslutning (28 %) 293. En nyligen publicerad randomiserad kontrollerad single-centerstudie har påvisat en uppmuntrande låg fistelfrekvens med hjälp av nätförstärkt stapling, men dessa resultat kunde inte upprepas i en svensk multicenterstudie och tekniken kan inte rekommenderas generellt 294295.
Flera försök med fibrina lim och fibrinogena plaster liksom stentning av kvarvarande pankreas har utförts utan att man ser någon minskad risk för att utveckla POPF 242.
I samband med resektion placeras rutinmässigt dränage i anslutning till pankreas resektionsyta för att tidigt upptäcka POPF och kontrollerat dränera den. Förfarandet medför både fördelar och nackdelar, och det vetenskapliga underlaget för att använda eller avstå från dränage är inte entydigt. För närvarande stödjer samlade data att man vid DP selektivt dränerar patienter med ökad risk (mjuk textur, lång operationstid, stor blodförlust etc.), och att man avlägsnar drän i ett tidigt stadium (inom 3 dagar postoperativt) 296297.
Utvidgad resektion (RAMPS)
RAMPS (radical antegrade modular pancreatosplenectomy) innebär en utvidgad vänstersidig pankreasresektion och syftar till en bättre kontroll av den posteriora resektionsytan, med ökad R0-frekvens och bättre kontroll av den regionala körtelutrymningen 298299300.
RAMPS är en väl standardiserad procedur med visad bättre körtelutrymning än standard-DP, och metoden förefaller inte öka risken för komplikationer 300301. Det saknas dock övertygande data för bättre totalöverlevnad, men i vissa studier påvisas bättre R0-frekvens jämfört med standard DP 299300302.
Vänstersidig pankreatektomi med resektion av truncus coeliacus (”modifierad Appleby”)
I en situation med tumörengagemang av truncus coeliacus finns en kirurgisk teknik som möjliggör radikal kirurgi, s.k. modifierad resektion enligt Appleby 303. Denna innebär resektion av truncus coeliacus utan eller med artärrekonstruktion 304, men utan total gastrektomi vilket ingick i Applebys ursprungliga beskrivning. Metoden innebär att levern ska försörjas från kollateralcirkulation via SMA och arteria gastroduodenalis. Omcirkulationen är otillräcklig är det nödvändigt med en artärrekonstruktion, vanligen mellan aorta och arteria hepatica communis 304305306307308.
Metoden förefaller vara behäftad med högre sjuklighet och dödlighet (ca 10 %) jämfört med standard-DP 305309, men tycks också ge en överlevnad som är högre än palliativ behandling och jämförbar med standard-DP 305306. Artärrekonstruktion bör endast utföras för utvalda, välinformerade patienter med god funktionsstatus efter bedömning på nationell MDK, och de bör följas prospektivt inom ramen för nationella eller internationella studier av överlevnad och komplikationer.
Övriga resektioner
Rekommendationer
- Total pankreatektomi kan användas för multifokala eller utbredda tumörer hos patienter med god funktionsstatus. (++)
- Total pankreatektomi bör begränsas till noga utvalda patienter. (++)
Total pankreatektomi (TP)
Total pankreatektomi (TP) är indicerad för multifokala eller utbredda tumörer (framför allt huvudgångs-IPMN), där radikal resektion inte kan uppnås med en mer begränsad resektion. I en studie med data från U.S. National Cancer Database var överlevnad, sjuklighet och dödlighet vid TP jämförbar med den vid resektionskirurgi 310, och en studie där man jämförde internationella registerdata visade att dödligheten i Sverige var 1,9 % 311. Hälsotillståndet efter TP kan påverkas av labil diabetes och gastrointestinala problem såsom svårbehandlad diarré, vilket är förenat med långtidskomplikationer, försämrad livskvalitet och en sen dödlighet på cirka 3 % 312313. En svensk kvalitativ analys har nyligen visat att just diabetes och diarré påverkar livskvaliteten efter TP negativt och att patienter efterfrågar mer information och stöd om hantering av diabetes 314. Vårdprogramgruppen rekommenderar att patienter som genomgått total pankreatektomi remitteras till endokrinolog och konstaterar att patientens diabetessjukdom behöver aktiv uppföljning under resten av livet.
Central pankreatektomi (CP)
Central pankreatektomi (CP) är en av onkologiska skäl sällan använd operation vid pankreascancer. Proceduren är förenad med ökad postoperativ sjuklighet, men medger god postoperativ pankreasfunktion 315.
Minimalinvasiv kirurgi
Rekommendationer
- Minimalinvasiv pankreasresektion – både vänstersidig resektion och pankreatoduodenektomi – kan ge goda korttidsresultat.
- Vänstersidig resektion vid benign eller lågmalign lesion bör utföras minimalinvasivt.
- Det saknas solida data för att kunna ge en generell rekommendation om att använda laparoskopisk resektion vid pankreascancer, och tekniken utvecklas inom ramen för kontrollerade studier.
Laparoskopisk och konventionell öppen vänstersidig pankreasresektion har jämförtsi flera studier. Laparoskopi har visats ge lägre postoperativ sjuklighet och kortare vårdtid 316317318. Detta har bekräftats av två randomiserade studier, LEOPARD och LAPOP 319320321. Det onkologiska långtidsresultatet efter laparoskopisk vänstersidig resektion för pankreascancer har dock ifrågasatts. En europeisk multicenterstudie (”propensity score matched study”) visade i och för sig större andel R0 vid laparoskopi, men färre uttagna lymfkörtlar 322. DIPLOMA-trial, en randomiserad kontrollerad multicenterstudie av malign tumör (PDAC) är nyligen publicerad och visar att öppen och laparoskopisk teknik vid vänstersidig resektion av cancer är likvärdiga från onkologisk synvinkel 323.
Sammanfattningsvis är laparoskopisk vänstersidig resektion säker och möjlig att genomföra med åtminstone goda korttidsresultat.
Under de senaste åren har det kommit rapporter om laparoskopisk och robotassisterad pankreatoduodenektomi. Studier har visat att laparoskopisk pankreatoduodenektomi kan genomföras med en postoperativ sjuklighet och dödlighet som är likvärdig den med öppen PD 324325326327. Men en randomiserad studie fick dock avbrytas i förtid på grund av högre 90-dagarsdödlighet i den minimalinvasiva gruppen 328. I nuläget genomförs inte laparoskopisk PD i Sverige.
Det är tekniskt möjligt att genomföra robotassisterad PD (RPD) för pankreascancer, även innefattande kärlresektion 329. Jämfört med öppen PD har RPD visat sig ge likvärdigt resultat för radikalitet, och fler uttagna lymfkörtlar och mindre blodförlust, efter att inlärningskurvan för varje enskild kirurg på 20–40 RPD uppnåtts 330. Studier visar att RPD ger både likvärdiga och ökade postoperativa komplikationer jämfört med öppen PD 331332. Resultat hittills är sannolikt påverkade av patientselektion och utvecklingen måste följas noga i takt med ökad användning av RPD.
Implementering av RPD rekommenderas för dedikerade högvolymscentrum där det finns möjlighet till systematisk utbildning och träning 333. Det rekommenderas även prospektiv dataregistrering och deltagande i studier där minimalinvasiv teknik jämförs med öppen 334.
Flera svenska center har infört RPD för vissa patientgrupper.
Postoperativ vård efter pankreasresektion
Rekommendationer
- Noggrann uppföljning är viktigt för att upptäcka postoperativa problem. (+++)
- Amylas i bukvätska bör mätas för att tidigt upptäcka pankreasläckage. (+++)
- Sen arteriell blödning bör om möjligt behandlas med angiografisk intervention. (+++)
- Ett ”enhanced recovery”-program bör användas vid pankreatoduodenektomi. (+++)
Postoperativa komplikationer efter pankreaskirurgi inträffar i 30–40 % av fallen 335336. De vanligaste komplikationerna är försenad magsäckstömning (DGE) och infektioner i buksnittet och intraabdominalt. Postoperativa bukinfektioner är associerade med långvarigt bukdränage, och är den vanligaste orsaken till DGE 336337.
Läckage i pankreasanstomosen förekommer i 10–30 % av fallen, och har vanligen avgörande betydelse för det postoperativa förloppet. Det går att tidigt upptäcka pankreasläckage genom att mäta amylas i bukvätska 338. Läckage är vanligare vid högt BMI, mjuk pankreas och icke-dilaterad pankreasgång, och nomogram för att uppskatta risken har publicerats 339340341342343. Data ger stöd för att använda dränage hos patienter med förhöjd risk för postoperativ pankreasfistel (mjuk textur, lång operationstid, stor blodförlust etc.), och att tidigt avlägsna dränet (inom 3 dagar postoperativt) 296344345.
Behandlingen av pankreasläckage innefattar dränering, behandling av eventuell buksepsis och nutritionsstöd, men i enstaka fall krävs operativ behandling 346.
Sen postoperativ blödning (> 24 timmar) är en allvarlig komplikation som förekommer i cirka 3 % av fallen. Blödningen föregås inte sällan av en första, skenbart mindre allvarlig gastrointestinal blödning, s.k. ”sentinel bleeding”. Postoperativa blödningar bör undersökas noggrant, och tillgång till angiografisk diagnostik och intervention har stort värde 347. Angiografisk intervention och laparotomi kan bägge användas för att uppnå hemostas, men angiografisk intervention är förenad med lägre dödlighet än laparotomi och bör därför föredras 347.
Evidens finns nu för att förstärkt återhämtning och stöd under den postoperativa fasen fungerar, s.k. ”enhanced recovery”-program. Det förefaller även minska sjukligheten, framför allt DGE. I de flesta studier sjunker antalet vårddagar 297.
Onkologisk behandling vid kurativ intention
Rekommendationer
- Adjuvant cytostatikabehandling bör erbjudas till patienter efter kurativt syftande resektion av pankreascancer. (++++)
- Adjuvant cytostatikabehandling bör initieras inom 4–8 med målsättning att alla skall starta inom 12 veckor efter operation och bör pågå i 6 månader. (+++)
- Patienter med mycket god funktionsstatus (PS 0–1) bör i första hand erbjudas adjuvant kombinationsbehandling med mFOLFIRINOX. (++++)
- Patienter med sämre funktionsstatus (PS 1–2), högre biologisk ålder eller kontraindikationer mot mFOLFIRINOX bör erbjudas adjuvant behandling med i första hand gemcitabin-kapecitabin (++++), och i andra hand gemcitabin-nab-paklitaxel (++).
- Patienter med reducerad funktionsstatus (PS 2), hög biologisk ålder eller kontraindikationer mot kombinationsbehandlingar kan erbjudas adjuvant singelbehandling med gemcitabin. (++++)
- Fluoropyrimidin-baserad singel- eller dublettbehandling kan vara alternativ för patienter som inte kan behandlas med någon av de adjuvanta cytostatikaregimer som rekommenderas i första hand. (++)
- Preoperativ cytostatikabehandling i konverteringssyfte kan erbjudas till patienter med gränsresektabel pankreascancer och god funktionsstatus (PS 0–1).
- Konverteringsbehandling bör omfatta minst 2 månaders cytostatikabehandling följt av ny radiologisk, biokemisk och klinisk utvärdering och ny bedömning på MDK. (++)
- Patienter bör i första hand erbjudas konverteringsbehandling med FOLFIRINOX/mFOLFIRINOX och i andra hand med gemcitabin-nab-paklitaxel. (++)
- DPYD-testning bör genomföras inför planerad start av fluoropyrimidin-baserad behandling och bör sedan vara vägledande inför regimval och dosering. (++++)
- Värdet av neoadjuvant onkologisk behandling vid resektabel pankreascancer är inte fullt klarlagt och sådan behandling ska därför bara ges inom ramen för kliniska studier. (++)
- Adjuvant behandling bör erbjudas till patienter med periampullär cancer enligt samma rekommendationer som för pankreascancer. (++)
Neoadjuvant behandling vid primärt resektabel tumör
Neoadjuvant behandling, dvs. onkologisk behandling före operation, för patienter med primärt resektabel pankreascancer syftar till att snabbare komma igång med systemisk behandling av eventuella mikrometastaser och att optimera möjligheten till en R0-resektion. Syftet är att minska återfallen och förbättra överlevnaden, men nyttan är fortsatt oklar 348. Strategin att neoadjuvant behandla primärt resektabla patienter utvärderas därför för närvarande i flera randomiserade kontrollerade studier.
I den nyligen publicerade randomiserade fas 2-studien NEONAX jämfördes perioperativ behandling med gemcitabin-nab-paklitaxel (2 månaders behandling före och 4 månaders behandling efter operation) med adjuvant behandling (6 månaders behandling) vid resektabel pankreascancer. Resultaten visade ingen signifikant skillnad i sjukdomsfri överlevnad eller totalöverlevnad, men en större andel R0-resektioner och fler patienter som fullföljde cytostatikabehandlingen i den perioperativa armen 349.
I NORPACT-1, där flera centrum i Sverige deltog, randomiserades patienter med primärt resektabla adenokarcinom i pankreashuvudet till antingen 2 månaders neoadjuvant modifierad FOLFIRINOX (mFOLFIRINOX) följt av operation och 4 månaders adjuvant behandling 350, alternativt operation följt av 6 månaders adjuvant behandling. I denna studie gav neoadjuvant FOLFIRINOX-behandling inga förbättringar när det gäller patienternas överlevnad eller andra kliniska utfall 351, och studien kommer därför inte
att medföra några förändringar i svensk klinisk praxis.
Det finns även flera neoadjuvanta studier där patienter med både primärt resektabla och gränsresektabla tumörer inkluderats. En av dessa är PREOPANC 1-studien, och långtidsdata finns nu tillgängliga 352. I denna studie randomiserades patienterna till 3 cykler kombinerad cytostatika- och strålbehandling (med gemcitabin) följt av operation och 4 cykler adjuvant gemcitabin, alternativt direkt operation följt av 6 cykler gemcitabin. Resultaten visade en överlevnadsvinst i den neoadjuvanta armen, men i en subgruppsanalys sågs signifikant överlevnadsvinst endast hos patienter med gränsresektabel sjukdom och inte hos patienter med primärt resektabel sjukdom. Detta indikerar att neoadjuvant behandling främst ger nytta vid gränsresektabel tumör.
Vilken typ av cytostatikaregim som ska användas har också prövats. I SWOG S1505-studien jämfördes perioperativ FOLFIRINOX med gemcitabin-nab-paklitaxel hos patienter med potentiellt resektabel tumör. Ingen av armarna uppnådde fördefinierad ”end-point” och totalöverlevnaden efter två år var 47 % för FOLFIRINOX och 48 % för gemcitabin-nab-paklitaxel 353.
Eftersom kunskapsläget fortsatt är oklart ska strategin med neoadjuvant behandling vid resektabel tumör enbart användas inom ramen för kontrollerade studier, t.ex. den pågående PREOPANC-3-studien där svenska kliniker deltar 354. Patienter med resektabel pankreascancer och funktionsstatus PS 0–1 randomiseras där till kirurgi följt av 6 månader adjuvant cytostatika (kontrollarm) eller 4 månader neoadjuvant mFOLFIRINOX följt av kirurgi och sedan 2 månader adjuvant cytostatika (experimentarmen).
Konverteringsbehandling vid gränsresektabel tumör
Syftet med neoadjuvant behandling hos patienter med gränsresektabel sjukdom är primärt att uppnå goda möjligheter till resektabilitet (öka möjligheten till R0 resektion), alltså att konvertera från icke-resektabel till resektabel tumör (därav begreppet konverteringsbehandling), och därmed förbättra överlevnaden.
En metaanalys av data från ett flertal fas 2-studier har visat att neoadjuvant cytostatikabehandling ökar möjligheten till resektion av patienter med lokalavancerad pankreascancer 355.
För gränsresektabla tumörer har neoadjuvant behandling med FOLFIRINOX studerats i många mindre fas 2-studier under de senaste 15 åren. I en metaanalys av 24 av dessa studier, omfattande 313 patienter, dras slutsatsen att behandlingen kan ge ökad totalöverlevnad och ökad andel resektioner 356. I den nyligen publicerade randomiserade fas 2-studien ESPAC5F jämfördes direkt kirurgi följt av adjuvant cytostatikabehandling med neoadjuvant gemcitabin-kapecitabin, FOLFIRINOX eller kombinerad cytostatika- och strålbehandling (50,4 Gy parallellt med gemcitabin) hos patienter med gränsresektabla tumörer. Syftet var dock inte att jämföra de olika regimerna med varandra, utan neoadjuvant behandling med direkt kirurgi. Resultaten visade ingen skillnad i andel R0-resektioner (uppnåddes i cirka 20 % av fallen), men däremot en signifikant förlängd totalöverlevnad vid 12 månader hos patienter som fått neoadjuvant behandling jämfört med direkt kirurgi (78 % respektive 39 %) 357.
Sammantaget antyder resultaten att man till rimlig toxicitet uppnår en måttlig andel radikala resektioner och en relativt god medianöverlevnad, men de exakta metoderna bör utvärderas ytterligare i kontrollerade studier. I Sverige används de regimer som har visat sig vara de mest effektiva vid metastaserad sjukdom, dvs. i första hand mFOLFIRINOX alternativt gemcitabin-nab-paklitaxel hos patienter med något sämre funktionsstatus.
Beslut om konverteringsbehandling ska fattas på MDK, med deltagande av radiolog med stor erfarenhet av stadieindelning av pankreascancer samt kirurg och onkolog med erfarenhet av strategin. Behandlingen bör omfatta minst 2 månaders behandling följt av ny radiologisk (DT pankreas och DT torax), biokemisk (Ca19-9) och klinisk utvärdering samt ny bedömning på MDK. För att gå vidare till exploration krävs inte radiologisk tumörkrympning, utan även vid en radiologisk stationär bild kan en respons i vävnaden som underlättar R0-kirurgi vara ett faktum. Vid tydlig progress vid utvärdering uppstår däremot en palliativ situation. Detta bör genomföras inom ramen för studier. I Sverige bedrivs i dagsläget registerstudien SQUARE, med syftet att analysera behandlingsresultaten hos patienter med gränsresektabel sjukdom.
Patienter som får neoadjuvant behandling bör erbjudas adjuvant behandling så att totala behandlingstiden med cytostatikabehandling blir minst 6 månader, oavsett grad av patologisk tumörrespons (TRS).
Preoperativ konverteringsbehandling med kombinerad cytostatika- och strålbehandling inför resektionsförsök för patienter med gränsresektabla och lokalt avancerade tumörer har studerats i flera fas 2-studier genom åren 358. Tillägg av strålbehandling till cytostatikabehandling har bland annat testats i den nyligen genomförda ALLIANCE A021501-studien där patienter med gränsresektabla tumörer randomiserades till antingen 8 cykler mFOLFIRINOX eller 7 cykler mFOLFIRINOX följt av hyperfraktionerad strålbehandling 33–40 Gy i 5 fraktioner eller 25 Gy i 5 fraktioner. Patienter som opererades erbjöds sedan 4 cykler FOLFOX adjuvant 359. Studien hade svagheter och var inte dimensionerad för direkt jämförelse utan för att jämföra behandlingen med historiska referenser, men visade inte någon ytterligare förbättring vid tillägg av strålbehandling. Sammantaget saknas i dagsläget evidens för att kombinerad cytostatika- och strålbehandling ger bättre utfall än ren kombinationscytostatikabehandling, så kombinerad cytostatika- och strålbehandling i konverteringssyfte ska endast genomföras inom ramen för studier.
Patienter med initialt icke-resektabel lokalt avancerad sjukdom, som påbörjar palliativ cytostatikabehandling, kan i vissa fall få god respons vid uppföljande radiologisk utvärdering. I retrospektiva studier har det visat sig att intensiva regimer såsom FOLFIRINOX i många fall kan ge resektabilitet vid lokalt avancerade tumörer 360. Patienter med lokalt avancerad sjukdom som uppvisar god respons ska därför återanmälas till MDK och värderas för försök till resektion.
Adjuvant behandling
Adjuvant behandling, dvs. onkologisk behandling efter kurativt syftande resektion, ges som cytostatikabehandling under 6 månader. Behandlingen bör om möjligt initieras 4–8 veckor efter operation för bästa effekt 361, och målsättningen är att alla patienter ska starta sin behandling inom 12 veckor efter operation. För patienter som återhämtar sig långsamt efter kirurgi och som inte kan komma igång inom 12 veckor kan det ändå vara av värde att starta adjuvant behandling i ett senare skede 361.
Samtliga patienter med pankreascancer (≥ T1N0) ska erbjudas adjuvant behandling. Patienter med PS 0–1 och välbevarade organfunktioner bör i första hand erbjudas mFOLFIRINOX 362. Patienter med PS 1–2, hög biologisk ålder, och/eller kontraindikationer för FOLFIRINOX bör i stället erbjudas gemcitabin-kapecitabin 363. Singelbehandling med gemcitabin kan övervägas till patienter med PS 0–2 som inte bedöms tåla någon form av kombinationscytostatikabehandling 364. Vinsten med gemcitabin som singelbehandling är likvärdig den med 5-fu, men biverkningsprofilen är mer gynnsam för gemcitabin 364.
S-1 är en prodrog till 5-fu och har visat sig vara effektiv i asiatiska populationer 365. Prodrogen metaboliseras olika i olika etniska grupper och värdet av S-1 är inte tillräckligt testat i en västerländsk kontext, men den kan övervägas till patienter med asiatiskt ursprung.
APACT-studien jämförde gemcitabin med gemcitabin-nab-paklitaxel i den adjuvanta situationen, och vid 38 månaders uppföljning visade den ingen förbättrad sjukdomsfri överlevnad i kombinationsarmen jämfört med singelarmen. Vid långtidsuppföljning fanns dock en signifikant förlängd totalöverlevnad i kombinationsarmen (medianöverlevnad 42 månader jämfört med 38 månader, 5-årsöverlevnad 38 % jämfört med 31 %) 366. Detta kan innebära att kombinationen gemcitabin-nab-paklitaxel kan vara ett behandlingsalternativ att överväga för patienter som inte tolererar kombinationsbehandling med mFOLFIRINOX eller gemcitabin-kapecitabin, särskilt om de har DPYD-brist (se stycket om behandlingsprediktiva markörer nedan; avsnitt 13.8.4) eller vid samtida kliniskt signifikant hjärtsjukdom.
Patienter med periampullär cancer bör erbjudas adjuvant cytostatikabehandling efter kirurgisk resektion. Det är dock fortfarande oklart huruvida behandlingen resulterar i en överlevnadsvinst 367368369. Sjukdomens låga incidens och svårigheten i att urskilja tumörer med olika ursprung och histologiska subtyper gör att det framför allt finns retrospektiva data tillgängliga, och det kommer troligen inte att finnas bättre evidens från randomiserade prospektiva studier framöver. Därför bör rekommendationerna för duktal pankreascancer följas. I de retrospektiva studier som underbygger denna rekommendation tenderar man dock att stratifiera patienter med pankreatobiliärt differentierad cancer till gemcitabin-baserade behandlingar och patienter med interstinalt differentierade tumörer till fluoropyrimidin-baserade behandlingar 368370. Adjuvant behandling av patienter som inte kan behandlas med mFOLFIRINOX kan därför anpassas enligt denna strategi.
Prognos- och behandlingsprediktiva markörer
Inför behandlingsstart rekommenderas att nivåerna av CA19-9 kontrolleras. Kvarstående förhöjda nivåer postoperativt är en negativ prognostisk faktor, men inte en prediktiv faktor för svar på den adjuvanta behandlingen 161.
Våren 2020 gick EMA och Läkemedelsverket ut och rekommenderade DPYD-test på alla patienter som ska inleda behandling med fluoropyrimidin eftersom vissa individer saknar enzymet eller har genotyper med försämrad enzymfunktion och därför är särskilt känsliga för fluoropyrimidin. Detta rekommenderas alltså även vid behandling med fluoropyrimidin-innehållande regimer mot pankreascancer. Beroende på vilken genotyp individen uppvisar ska man avstå från behandling med fluoropyrimidiner eller reducera dosen.
Efter neoadjuvant behandling bedöms tumörens respons på cytostatikabehandling enligt Tumor Regression Score (TRS), se Tabell 4 i bilaga 2 Kvalitetsdokument för patologi. I dagsläget har detta graderingssystem begränsat prediktivt värde. Oberoende av TRS efter neoadjuvant behandling bör patienten erbjudas adjuvant behandling så att totalt 6 månaders cytostatikabehandling uppnås (neoadjuvanta + adjuvanta regimer).
I dag finns inga behandlingsprediktiva strategier för val av adjuvant cytostatikabehandling, men det kan ändras eftersom Sverige kommer att delta i den pågående studien ESPAC-6. Syftet med denna adjuvanta studie är att låta tumörens genuttrycksprofil avgöra om patienten ska erbjudas gemcitabinbaserad behandling (gemcitabin-kapecitabin) eller oxaliplatinbaserad adjuvant behandling (mFOLFIRINOX) efter kirurgi.
Omvårdnad och rehabilitering vid pankreaskirurgi
Rekommendationer
Följande omvårdnadsinsatser ska göras i olika delar av den kirurgiska processen:
- Ge patienten preoperativ undervisning om den kirurgiska vårdtiden. Det är centralt för god kirurgisk vård.
- Gör följande specifika observationer och värderingar i den direkta postoperativa fasen:
- vitalparametrar och vikt för att upptäcka blödning och störd vätskebalans
- mätning och bedömning av dränagevätska för att upptäcka anastomosläckage och fistulering
- bedömning av nutrition och illamående för att upptäcka ventrikelretention
- mätning av glukosnivå för optimal behandling av hyperglykemi.
- Håll ett postoperativt utskrivningssamtal med betoning på de långvariga symtomen och deras påverkan på dagligt välbefinnande samt på egenvårdsåtgärder.
- Utforma vården baserat på multimodala vårdprogram, s.k. ”enhanced recovery programmes”. (++)
I detta avsnitt beskrivs omvårdnaden efter operation mer detaljerat. I övrigt hänvisas till vårdprogrammet för palliativ omvårdnad och cancerrehabilitering. En hälsoskattning alternativt en bedömning med distresstermometer bör övervägas för att fånga upp rehabiliteringsbehovet tidigt i sjukdomsförloppet.
Det kirurgiska vårdförloppet innefattar preoperativ inskrivning, direkt postoperativvård på vårdavdelning och postoperativ återhämtning i hemmet.
I den preoperativa fasen ska utgångsvärden för vitalparametrar och kroppsvikt registreras. Patienten ska också få individuellt utformad preoperativ undervisning där både den kirurgiska vårdprocessen och möjligheten till cancerrehabilitering tas upp 371372.
I direkt postoperativ vård för pankreaskirurgi är det viktigt att tidigt identifiera specifika komplikationer, främst blödning, anastomosläckage eller pankreasfistel, ventrikelretention och endokrin och exokrin svikt 373.
Sjuksköterskans kontinuerliga observation och övervakning av patienten ska vara systematisk och ändamålsenlig för att tidigt upptäcka tecken på att patientens tillstånd försämras 374. För att standardisera uppföljningen bör ett s.k. ”track and trigger”-förfarande användas, t.ex. National Early Warning Score 2 (NEWS 2)375376377. Blödning kan inträffa under det postoperativa förloppet och manifesterar sig primärt som takykardi, sjunkande systoliskt blodtryck och ökad andningsfrekvens. Drän och ventrikelsonder bör regelbundet inspekteras för att upptäcka eventuell blödning.
Tecken på postoperativ vätskeretention är framför allt viktökning till följd av bland annat övervätskning och en generell kirurgisk inflammation, vilket i sin tur leder till ökad risk för komplikationer 378. Därför ska patientens vikt följas dagligen under det postoperativa förloppet på sjukhus.
Ökat flöde från dränage eller förändrad färg (brunaktig eller gallfärgad) på vätskan kan tala för anastomosläckage eller pankreasfistulering. Därför ska dränvätskan mätas och färgen bedömas och rapporteras. Detta gäller under varje arbetspass och varje dag under hela vårdtiden när drän finns applicerade.
Förluster via ventrikelsond, och i förekommande fall kräkning, ska dagligen mätas, och utseendet ska bedömas. Efter kirurgiformen förekommer även ventrikelretention, dvs. ringa avflöde från ventrikelområdet, vilket ger illamående och kräkningar som oftast är svårkuperade med farmakologisk behandling. Sjuksköterskan bör ha detta i åtanke i sin bedömning eftersom detta kan tala för att man återinsätter ventrikelsond och ordinerar förlängd fasta med parenteral näringstillförsel.
Endokrin svikt i form av insulinbrist och insulinresistens är vanligt postoperativt, och därför ska kapillärt p-glukos följas rutinmässigt flera gånger per dag under den första postoperativa fasen på sjukhus 373. Exokrin svikt förekommer också som ett resultat av kirurgin, vilket manifesterar sig som steatorré och diarré samt över längre tid malabsorption vilket leder till undernäring.
För att främja patientens återhämtning efter pankreatoduodenektomi kan man tillämpa ett multimodalt och multidisciplinärt vårdprogram, ett s.k. ”enhanced recovery”- eller ”fast track”-program. Det medför färre komplikationer och en tidigare återgång till fast föda och normaliserad mag-tarmfunktion.
Med sådana vårdprogram har man också minskat vårdtid och vårdkostnader utan någon ökning av dödlighet, reoperationer eller återinläggningar 379.
Vid postoperativ utskrivning ska ett samtal föras mellan läkare och
patienten för att informera om risker för långtidsbiverkningar av operationen. Vid utskrivningen ska sjuksköterskan på den opererande enheten ha kontakt med patientens ordinarie kontaktsjuksköterska genom aktiv överlämning, och patienten ska informeras om vart hon eller han ska vända sig vid frågor och problem 380. Dietistkontakt ska vara etablerad före utskrivning.
Efter kirurgi i pankreas är smärta, fatigue och diarré de mest rapporterade symtomen, men även illamående, sömnsvårigheter och nutritionsproblem med aptitlöshet är vanligt förekommande 381. Patienten och de närstående måste få information om detta och förslag på egenvård för att hantera sådana besvär. Därför ska undervisningsmaterial finnas framtaget inför utskrivningssamtalet. Det är också mycket viktigt att förklara effekterna av den exokrina enzymbrist som blir följden av total pankreatektomi, och förklara de endokrina konsekvenserna relaterat till diabetessjukdom. Den postoperativa informationen ska utformas för att möta individens behov av kunskap och förståelse, och om det behövs ska den ges vid upprepade tillfällen innan patienten skrivs ut från sjukhuset 382.