Behandling av återfall
Kirurgi
Återfallskirurgi i vulva
Rekommendationer
- Ett misstänkt återfall bör verifieras med biopsi och mapping av vulva. (++)
- Återfall kan ofta opereras med lokal resektion i vulva. (+)
- Vid tidigare använd SLN-teknik, eller inget tidigare utfört lymfkörtelingrepp, bör fullständig lymfkörtelutrymning utföras. (+)
- Bilddiagnostik bör utföras för att utesluta regionala metastaser och fjärrmetastaser. (++)
Cirka 25 % av patienterna utvecklar ett lokalt återfall efter primär behandling 307 308 . Merparten av återfallen utvecklas inom 2 år från insjuknandet. Sena återfall förekommer hos upp till 40 % t.o.m. 10 år efter primärinsjuknandet 52 . Dessa torde ha en annan genes än de tidiga, och betraktas t.o.m. som nya primära tumörer 167 . HPVoberoende cancer orsakad vulvatumör har större risk att få återfall än de som är HPV-positiva. Ickeradikalt borttagen cancer, snäv marginal eller dVIN i resektionskanten ökar risken för lokala recidiv. Man har inte med säkerhet kunnat avgöra vilken marginal vid kirurgisk behandling som krävs för att minska risken för återfall, se avsnitt 12.1.3 Fria marginalers betydelse 167 . Förekomst av inguinala lymfkörtelmetastaser ökar risken för lokala återfall i vulva och är den mest betydande prognostiska riskfaktorn.
Det misstänkta återfallet verifieras med biopsi. Mapping av vulvaområdet kan vara av värde vid ett lokalt återfall, för att inte missa en multifokal sjukdom. Att ha haft ett återfall ökar risken för att ha ytterligare ett återfall med 28–40 % 52 .
Vid ett lokalt återfall är behandlingen i de flesta fallen kurativ och 5årsöverlevnaden upp till 60 % 52 .
Vid ett lokalt återfall bör man utreda patienten diagnostiskt för tumörmanifestationer regionalt eller för fjärrmetastaser (se Kapitel 8), i första hand med DT torax-buk eller PET/DT. Lokoregionalt kan MRT ge svar på eventuell spridning till närliggande organ (uretra, vagina, rektum, anus och skelett).
Ett lokalt återfall behandlas i första hand med kirurgi, antingen med tumöranpassad resektion eller ett större ingrepp. Vid återfallskirurgi bör man tillämpa de vanliga kirurgiska principer som vid primärkirurgi.
Vid tidigare använd SLN-teknik vid primärkirurgi, bör fullständig lymfkörtelutrymning genomföras vid lokalt återfall i vulva. Hos patienter som tidigare inte genomgått lymfkörtelutrymning utan enbart fått strålbehandling mot ljumskar, kan kompletterande lymfkörtelutrymning övervägas.
Inför en exenteration bör man utreda om det finns fjärrmetastasering eller regional metastasering i ljumskarna. Fallen bör utredas med PET-DT (se Kapitel 12 Primär behandling). FGD-PET med tillägg till DT är en tämligen ny metod för denna typ av diagnostik, och undersökningsresultaten bör tolkas med försiktighet (se avsnitt 8.4.1.5 Positronemissionstomografi (PET-DT)). Patienter som visar sig ha fjärrmetastasering bör inte bli föremål för avancerad kirurgi.
Vid återfall efter tidigare strålbehandling är exenterationskirurgi anpassad till tumören det enda möjliga kurativa alternativet. Vid återfall i uretraområdet kan en främre exenteration med cystektomi och blåsrekonstruktion vara ett kurativt alternativ. Om tumören omfattar bakre vulva, är multifokal eller om patienten tidigare behandlats för precancerösa tillstånd vid anus, kan bakre exenteration vara en kurativ möjlighet. Kirurgi och rekonstruktion kan planeras i förväg, men patienten får noga informeras att man inte med säkerhet kan uppskatta ingreppets omfattning förrän på operationsbordet.
Återfallskirurgi i ljumskar
Rekommendationer
- Ett misstänkt lymfkörtelåterfall i ljumsken bör verifieras med FNP. (+++)
- Vid diagnostiserat återfall i ljumsken bör fullständig restaging utföras, vilket omfattar klinisk undersökning, gynekologisk undersökning, ev. biopsering i vulva (suspekta områden), MRT bäcken samt DT torax-buk. PET-DT kan övervägas. (+)
- Behandlingsintentionen bör vara kurativ initialt. (+)
- Vid isolerade lymfkörtelåterfall förefaller kombinationsbehandling (kirurgi följt av radiokemoterapi) vara effektivast. (+)
- Kirurgi kan innebära antingen ”debulking” av förstorade lymfkörtlar, eller en systematisk utrymning av ljumsken. (+)
Upp till en tredjedel av alla återfall utgörs av körtelåterfall i ljumskar. Risken är särskilt hög (30–40 %) när det redan vid primärdiagnosen finns metastasering till inguinala lymfkörtlar 52 , medan patienter utan lymfkörtelmetastaser vid diagnos har mycket liten risk för ljumskåterfall (0–2 %).
Misstanke om återfall i ljumsken föreligger vid nytillkommen palpabel tumör, avvikande ultraljudsfynd i ljumsken, nytillkommen trombos eller lymfödem och/eller lokala besvär. Utredningen bör omfatta finnålspunktion av området. Ytterligare tumörmanifestationer (lymfkörtlar i bäckenet eller paraaortalt, lokalt återfall i vulva, hematogena metastaser) bör uteslutas med bilddiangostik (se ovan). Risken för ljumskåterfall kan minskas avsevärt med adjuvant strålbehandling till ljumskar och bäcken efter körtelkirurgi 164 266 .
Återfall av vulvacancer i ljumskens körtlar är en allvarlig sjukdomsmanifestation med en 5-årsöverlevnad efter ett isolerat lymfkörtelåterfall i ljumsken mellan 0 och 50 %, enligt olika äldre retrospektiva kohortstudier. Har dock visat att ett återfall i ljumsken kan behandlas ganska framgångsrikt 309 . I studien överlevde 50 % av patienterna med ljumskåterfall mer än 7 år. Patienter som fick en multimodal behandling hade bättre överlevnad. En sämre överlevnad observerades också om patienterna redan vid diagnos hade spridning till ljumskarna.
Övriga äldre studier omfattar små kohorter på 6–30 patienter, och är mera deskriptiva i sitt sätt utan strikta jämförelser mellan olika behandlingar. I en svensk studie från 1984 ingick 12 patienter med inguinala återfall. Förutom en patient, som fick en kombinationsbehandling med kirurgi och radioterapi, dog alla i sin tumörsjukdom 310 . I en amerikansk retrospektiv observationsstudie följde man 10 patienter med ett inguinalt återfall, där 4 patienter behandlades med enbart kirurgi och 6 patienter med en kombination av kirurgi och strålbehandling. Alla 10 patienterna dog i sin tumörsjukdom 266 .
Data på behandling med enbart cytostatika är sparsamma, men visar på en mycket dålig överlevnad52 311 312 . Enbart cytostatikabehandling kan därför inte rekommenderas.
Utifrån detta rekommenderas i två översikter från 2002 och 2015 vid inguinalt en kombination av kirurgi och radioterapi eller kemoradioterapi som förstahandsbehandling 52 313 .
Det finns inga publicerade studier som jämförde överlevnaden efter en fullständig utrymning jämfört med enbart debulking av förstorade lymfkörtlar i en återfallssituation. I den adjuvanta situationen finns enbart en retrospektiv observationsstudie som analyserade den frågan och inte fann någon fördel vare sig för fullständiga utrymningar eller enbart debulking vid bulky nodes i ljumskarna 199 .
Onkologisk behandling
Radioterapi
Lokala och lokoregionala återfall: Patienter som inte tidigare fått radioterapi där ytterligare kirurgi inte är möjlig kan behandlas med kurativt syftande radiokemoterapi enligt samma principer som vid primärinsjuknandet, förutsatt att samsjukligheten tillåter; se avsnitt 11.5 52 . Isolerat ljumskåterfall behandlas med radiokemoterapi, om tekniskt möjligt eventuellt föregånget av kirurgisk exstirpation av bulky nodes. I en studie av 30 patienter med bulky nodes som fått multimodal behandling har man kunnat visa en överlevnad på mer än 5 år för ungefär hälften av patienterna som fått multimodal behandling 309 .
Hos patienter med omfattande samsjuklighet eller mycket avancerad tumörutbredning kan palliativ, begränsad radioterapi ändå vara aktuell i symtomlindrande syfte, såväl primärt som vid återfall, om patienten tidigare inte fått radioterapi och botande behandling inte bedöms möjlig, se Kapitel 12 Primär behandling. Dessa patienter bör diskuteras på nMDK. s T.ex. kan blödningsstillande och/eller tumörkrympande radioterapi övervägas, där fraktionering 3 Gy x 10 har använts, men bör individanpassas. Vid denna typ av palliativ insats måste man noga beakta omfattningen av akuta biverkningar och behandlingstid i förhållande till uppnådd symtomlindring för patienten.Det finns ingen evidens för att brachyterapi har en plats vid återfallsbehandling av vulvacancer. Risken för nekros i tidigare strålbehandlat område anses stor.
I en review artikel har man gått igenom kunskapsläget gällande brachyterapi vid vulvacancer. Finns enbart några få retrospektiva studier där man använt interstitiell brachyterapi vid lokalt återfall i vulva och tidigare genomgången strålbehandling där kirurgi ej är möjligt. God effekt har rapporterats vid små tumörer, men begränsad erfarenhet föreligger gällande stråldoser och toxicitet vid brachyterapi av vulvatumörer 314 .
Patienter med återfall av vulvacancer där palliativ radioterapi kan komma i fråga bör diskuteras vid nMDK. För patienter med omfattande samsjuklighet eller mycket avancerad tumörutbredning kan palliativ radioterapi vara aktuell. T.ex. kan blödningsstillande och/eller tumörkrympande radioterapi övervägas, där fraktionering 3 Gy x 10 har använts, men bör individanpassas. Vid denna typ av palliativ insats måste man noga beakta omfattningen av akuta biverkningar och behandlingstid i förhållande till uppnådd symtomlindring för patienten 315 .
Kemoterapi
Behandling med enbart kemoterapi vid lokalt eller lokoregionalt återfall hos tidigare strålbehandlad patient har ingen säkert dokumenterad effekt och kan inte rekommenderas som enskild terapi utom i undantagsfall. Vid generaliserad vulvacancer är behandlingen palliativ. Cytostatika kan i individuella fall övervägas, men evidens för behandlingsvinster saknas 125 316 . Regimer baserade på platinum, paklitaxel, bleomycin eller 5-FU är vad som oftast återfinns i litteraturen. De studier som finns tillgängliga i litteraturen inkluderade samtliga färre än 30 patienter, och de studerade, kemoterapiregimerna är heterogena 316 . Behandlingsregimer extrapoleras ofta från de vid livmoderhalscancer (se Nationellt vårdprogram för livmoderhalscancer avsnitt 10.3 för individuella val av kemoterapi).
Målstyrda läkemedel
En första fas II-studie av tyrosinkinashämmare, erlotinib 150 mg dagligen, till patienter med vulvacancer har publicerats 315 med en observation av “overall clinical benefit rate” på 67,5 % med måttliga, men acceptabla, biverkningar. 41 patienter inkluderades i studien varav 24 patienter hade metastaserad sjukdom. Responsen bedömdes med digitalfoto eller RECIST. Effekten i form av partiell respons och stabil sjukdom uppmättes, men var kortvarig, och fler kliniska studier behövs för att utvärdera om erlotinib eller andra liknande preparat har en plats i behandlingen av vulvacancer.
En nyligen genomförd fas II-studie med 101 inkluderade patienter med recidiverande skivepitelcancer i vulva har publicerats 317 . Etthundraen patienter med obotlig vulvacancer som varit resistent mot annan behandling eller givit svåra biverkningar inkluderades. Pembrolizumab (en anti-PD-1 monoklonal antikropp), 200mg iv, gavs var tredje vecka tills progression inträffade eller oacceptabla biverkningar tillkom (eller max 35 cykler). Patienternas PD-L1 status evaluerades före start (majoriteten av tumörerna var PD-L1 positiva). Totalt svarade 10.9 % av patienterna på behandlingen (oavsett PD-L1 status). Klinisk nytta (komplett/partiell remission eller stabil sjukdom) noterades hos 28.7 % av patienterna. Duration av behandlingssvaret var 20.4 månader (median).
En minskning av tumören jämfört med baseline noterades hos 43.6 % av patienterna. Beträffande biverkningar, var de flesta milda eller moderata. Totalt 11.9 % av biverkningarna var av grad 3-5 och 5 % av patienterna avbröt behandlingen på grund av dessa. Detta kan öppna ytterligare en möjlighet till de patienter som prövat alla andra typer av behandlingar 317 .
Det är viktigt att påpeka att inga av dessa immunmodulerande behandlingar idag ges utanför kliniska studier och det är ännu för tidigt att säga om några av dessa behandlingar kommer att vara aktuella i kliniken i framtiden.