Kategorisering av tumören
Rekommendationer
- Biopsier från vulva behöver vara tillräckligt stora och helst skickas in orienterade för bästa förutsättningar för histopatologisk bedömning inklusive eventuell mätning av invasionsdjup.
- Operationspreparat bör tydligt beskrivas, orienteras och gärna nålas upp på platta ifall de skickas in i formalin. Formalinmängden ska motsvara minst 10 gånger preparatets volym.
- Vid diagnostik av intraepiteliala skivepitellesioner och skivepitelcancer tillämpas klassificiering enligt WHO 2020 i HPV-associerade respektive HPV-oberoende lesioner/skivepitelcancer.
- P16-färgning bör utföras på all invasiv skivepitelcancer. Molekylär HPV-testning är indicerad i vissa fall.
- P53-färgning bör utföras på all invasiv skivepitelcancer och svaras ut som antingen wild type eller aberrant/abnormal.
Patologins roll i den diagnostiska processen
Den nationella cancerstrategin från 2009 understryker patientens perspektiv och fokuserar på den totala patientprocessen. Vulvacancerpatienten handläggs i multidisciplinära team med kirurger, röntgenläkare, patologer, onkologer, sjuksköterskor och andra berörda yrkeskategorier.
Patologens uppgift är att utifrån insänt material komma fram till en histopatologisk diagnos som klinikerna kan använda till att bedöma prognos och därmed vidare handläggning av patienten. Patologen gör en sammantagen morfologisk bedömning av förändringarnas utbredning och gradering, vilket förutsätter kliniska data på remissen samt tillräcklig mängd och kvalitet på det insända materialet. I den diagnostiska processen är därför kommunikation mellan klinikerna och patologen av största vikt.
Detta kan uppnås med standardisering av remisser och svar, men också genom att kvalitetssäkra bedömningen av morfologiska, prognostiska och prediktiva parametrar. Standardiserade svar garanterar att all relevant information finns med i utlåtandet och är lättläst. Detta bidrar till att fler patienter behandlas enligt vårdprogrammet.
Anvisningar för provtagarens hantering av provet
Cytologi
Cytologiprover från vulva i form av smear, swab eller liknande rekommenderas inte. Borstprov för diagnostik av humant papillomvirus (HPV) kan tas från vulva 137 138 . Vid cytologisk provtagning från en misstänkt metastas, exempelvis i ljumsken, kan direktutstryk och/eller vätskebaserad cytologi användas enligt de rutiner som gäller för respektive patologavdelning.
Biopsi
Biopsier bör omedelbart fixeras i 10 % neutral buffrad formalin (4 % formaldehyd). Materialet ska helst skickas orienterat på papper. Vid små biopsier kan det annars bli svårt att orientera materialet på labb, och det kan ha negativ påverkan på bedömningen av eventuell invasion och mätning av invasionsdjup. HPV-diagnostik kan göras från biopsier, både på färskt och formalinfixerat material.
Excisioner och partiell eller total vulvektomi
Om inte preparatet kan levereras färskt till laboratoriet, rekommenderas att det monteras på korkplatta vid operationsavdelningen före formalinfixering. Formalinvolymen bör motsvara 10 gånger preparatets volym för optimal fixering. Fixeringen blir bättre om preparatet inte sitter alltför tätt mot plattan, så att formalinet kan tränga in på undersidan. Det är viktigt att ett preparat inte står ofixerat i rumstemperatur. Ett preparat bör inte heller stå i +4° C mer än 24 timmar. Hanteringen utformas i dialog mellan respektive laboratorium och kvinnosjukvården.
En skiss eller foto som visar anatomiskt varifrån excisionen kommer, samt orientering och markering av kritiska resektionsränder, underlättar hanteringen på labbet. Om preparatet inkluderar anatomiska strukturer såsom labia minora, labia majora, clitoris o.s.v., bör detta anges och gärna markeras ut. Om preparatet någonstans har delats så att kanter som inte är äkta resektionsränder bildats, bör detta anges i remissen och gärna markeras ut på preparatet.
Figur 2:
Mindre excisionspreparat uppnålat på korkplatta (A), medelstort excisionspreparat uppnålat på korkplatta (B) och posterior partiell vulvektomi (C). Om vissa anatomiska strukturer eller resektionsränder är av intresse, kan dessa med fördel markeras med särskild färg på nålen eller med tusch.
Sentinel lymph node (portvaktskörtel)
Sentinel lymph nodes (SLN) bör inte skickas för fryssnitt utom vid undantagsfall, t.ex. när man misstänker metastasering där. Undersökningen bör omfatta enbart lymfkörtlar som har radioaktivitet. De lymfkörtlar som uppvisar aktivitet från 10 % och uppåt jämfört med lymfkörteln med högst radioaktivitet bör undersökas med ultrastaging För fryssnitt och imprint måste vävnaden skickas färsk. Annars läggs den i 4 % buffrad formaldehydlösning. Körtlarna läggs i separata markerade burkar i en ordning som bestäms av kirurgen, som också avgör vad som är SLN och non-SLN. Molekylära metoder används för närvarande endast i studier.
Övriga lymfkörtlar
Om ytterligare lymfkörtlar exstirperas, genomgår dessa patologisk analys enligt standardprotokoll för lymfkörtlar. Vävnaden läggs i 4 % buffrad formaldehydlösning i separata burkar markerade vänster respektive höger ljumske.
Anamnestisk remissinformation
För optimal morfologisk bedömning krävs i anamnesdelen:
- Klinisk frågeställning och indikation för åtgärden.
- tidigare behandling och provtagning.
- Relevanta tidigare patologisk anatomisk diagnos (PAD)/cytologisk diagnos (CD), röntgen-/labbfynd.
- graviditet, smittsamma sjukdomar, hormonbehandling.
- Klinisk beskrivning av förändringen/förändringarna.
- Typ av operation/undersökning.
- Preparatbeskrivning inklusive märkningar. Eventuellt med standardskiss, foto eller stämpel.
- SLN:
- Antal SLN med uppgift om lokalisation och sida.
- Önskad undersökning (svar efter formalinfixering, fryssnitt/imprint endast undantagsvis).
Intraepiteliala skivepitellesioner
För en utförlig beskrivning av HPV-associerade intraepiteliala skivepitellesioner hänvisas till Svensk Förening för Patologi och Kvalitets- och standardiserings-dokumentet för cervixpatologi. I vulva utgör HPV-associerad cancer endast en andel av all skivepitelcancer. Intraepiteliala skivepitellesioner i vulva klassificeras också utifrån de kriterier som anges i LAST-projektet och WHO med tillägget av HPV-oberoende VIN som inte finns i cervix 139140.
Låggradig intraepitelial skivepitellesion (LSIL)
Koilocytiska, platta låggradiga HPV-förändringar med och utan "atypi" bör diagnostiseras som LSIL. Båda dessa har ett gemensamt biologiskt ursprung. De flesta LSIL är varken dysplastiska eller neoplastiska, utan motsvarar HPV-infektion, varför termen "lesion" rekommenderas. Papillomatösa låggradiga lesioner såsom condyloma acuminatum och skivepitelpapillom räknas inte in i LSIL enligt WHO 2020 38139140 .
Följande tidigare benämningar bör fasas ut:
- lätt/lindrig skivepiteldysplasi/VIN1
- platt kondylom
- ”koilocytos”
- ”koilocytisk atypi”
- HPV-effekt
Höggradig intraepitelial skivepitellesion (HSIL)
Följande tidigare benämningar bör fasas ut:
- måttlig skivepiteldysplasi/VIN2
- grav skivepiteldysplasi/VIN3
- skivepitelcancer in situ
HPV-oberoende VIN
Den vanligaste HPV-oberoende intraepiteliala lesionen är differentierad VIN (dVIN). Den förekommer oftare hos äldre kvinnor jämfört med HSIL och är i många fall associerad till inflammatoriska tillstånd i vulva, framför allt lichen sclerosus 140 141. Risken för progression till cancer är större och tidsförloppet från dVIN till invasiv cancer är kortare än vid HSIL. Diagnosen ställs i de flesta fall i efterhand och dVIN ses ofta i anslutning till redan invasiv cancer. Många fall av dVIN har mutationer i TP53-genen och har avvikande (aberrant) infärgningsmönster i immunhistokemi för p53. Det har föreslagits att mutation i TP53 är obligat för diagnos av dVIN, men inget sådant kriterium är fastställt i riktlinjer. Observera att p53 kan uppvisa vissa mönster av överuttryck även i inflammatoriska, ischemiska och HPV-relaterade tillstånd 46 54 140 141142 .
Andra typer av HPV-oberoende intraepiteliala lesioner med association till skivepitelcancer i vulva har på senare år beskrivits: vulvar acanthosis with altered differentiation (VAAD), differentiated exophytic vulvar intraepithelial lesion (DEVIL) och verruciform lichen simplex chronicus (vLSC). Det har föreslagits att dessa ska samlas som grupp med två förslag på benämning: vulvar aberrant maturation (VAM) eller verruciform acantotic vulvar intraepithelial neoplasia (vaVIN) där den senare benämningen verkar vinna mark 26 29 54 .
De karaktäriseras båda av frånvaro av cellulär atypi och har istället framträdande arkitektoniska avvikelser såsom exofytisk växt och acantotisk eller verruciform arkitektur. De har vanligtvis inte mutationer i TP53 och färgar p53 wild-type samt negativt eller ospecifikt i p16. Denna typ av HPV-oberoende lesioner kan dock ha avvikelser i andra cancerdrivande gener, exempelvis PIK3CA, HRAS, NOTCH1 och ARID2 54 140 143 144 .
En andel av de intraepiteliala skivepitellesionerna har morfologiskt överlappande bild och det finns HPV-oberoende VIN med utseende av HSIL och tvärtom. Vid överlappande morfologi eller diskrepans mellan morfologisk bild och immunhistokemiskt utfall kan PCR eller annan metod för påvisande av HPV bli avgörande för klassificeringen av lesionen 145 146 147 148 .
Tabell 1. Typer av skivepitelcancer i vulva.
|
|
HPV-oberoende (HPVi) |
HPV-associerad (HPVa) |
|
|
Prekusor |
vaVIN |
dVIN |
HSIL |
|
p53 IHC |
p53 wild-type |
p53 abnormal/aberrant |
p53 wild-type |
|
p16 IHC |
- |
-/(+) |
+ |
|
Mutationer |
Olika |
TP53 |
|
|
Associerade tillstånd |
Oklart (vanligast hos patienter med hög ålder) |
Inflammatoriska tillstånd såsom lichen sclerosus |
HPV-lesioner urogenitalt |
|
Typisk morfologi skivepitelcancer (stor grad av överlapp) |
Verrukös skivepitelcancer |
Keratiniserande skivepitelcancer |
Lågt differentierad, basaloid eller vårtig skivepitelcancer |
IHC = immunhistokemi
vaVIN = verruciform acantotic vulvar intraepithelial neoplasia
dVIN = differentierad VIN
HSIL = Höggradig intraepitelial skivepitellesion
i = independent
Epiteliala tumörer
Skivepitelcancer
Skivepitelcancer, HPV-associerad
HPV-associerad skivepitelcancer i vulva är ofta exofytisk och multifokalitet är vanligare än vid andra typer. Den är oftast måttligt till lågt differentierad och basaloid samt vårtig (warty/condylomatous) typ är klassiska. Keratinisering ses dock i en tredjedel av fallen och blandad morfologi är vanligt 140.
Skivepitelcancer, HPV-oberoende
Denna cancer är mestadels keratiniserade och har oftast fibromyxoid dermal reaktion samt är oftast associerad med TP53-mutation och dVIN. Verrukös typ, som i randzonen ofta är associerad med vaVIN eller lågrisk-HPV (HPV6), tillhör också denna grupp 143 . Den kan ibland infiltrera djupt och lokalt destruktivt men ger endast sällan lymfkörtelmetastaser. Denna renodlat verrukösa subtypen är mycket ovanlig och diagnosen kan endast ställas i frånvaro av områden med mer klassiskt infiltrerande cancer 140 149 .
Prognostiska faktorer i skivepitelcancer
Prognostiska faktorer är invasionsdjup, storlek, kärlinväxt och lymfkörtelmetastasering men inte differentieringsgrad. Numera står det också klart att HPV-oberoende skivepitelcancer har sämre prognos än HPV-associerad. Förekomst av TP53-mutation är prognostiskt ogynnsamt 67 .
Enligt WHO är blockpositivitet i p16-immunhistokemi en acceptabel surrogatmarkör för engagemang av högrisk-HPV i vulva 140 . P16- och p53-status i invasiv skivepitelcancer i vulva bör rapporteras och p53 svaras ut som antingen wildtype eller aberrant/abnormal färgning förenlig med mutation. Ett observandum är att blockpositivitet eller överuttryck i p16 kan ses som en konsekvens av TP53-mutation 150 . I tveksamma fall, t ex keratiniserande cancer eller svårtolkad p16-färgning, kan påvisande av högrisk-HPV med PCR eller annan mer specifik metod vara av värde.
Basalcellscancer
Basalcellscancer är en invasivt växande tumör uppbyggd främst av celler som liknar basalceller från epidermis och har perifer palissadering. Tumören kan uppvisa skivepiteldifferentiering 151 .
Morbus Paget
Primär Mb Paget är ovanlig och drabbar vanligtvis personer över 60 år. Cytoplasmarika atypiska celler med körteldifferentiering vandrar upp i skivepitelet. Lesionen är oftast primär och endast intraepitelial i vulva men i en mindre andel av fallen finns ett underliggande adenocarcinom. Så kallad sekundär Mb Paget med ursprung i carcinom i exempelvis cervix, urinblåsa, anus eller rectum är sällsynt.
Tumörcellerna är keratinpositiva och slemförande (PAS- alt. mucikarmin-positiva). Immunhistokemi i primär Mb Paget visar framför allt positivitet i CK7 och GATA3 men även EMA- och CEA-positivitet samt CK20- och ER-negativitet 140 152 153 .
Adenokarcinom i vulvakörtlar
Maligniteter med ursprung i Bartholinikörtlar kan vara av olika epiteltyper. Skivepitelcancer respektive adenokarcinom av olika slag ses i 40 % vardera. Resterande består av adenoidcystisk, adenoskvamös, uroepitelial och småcellig cancer. Maligniteter kan även uppstå ur andra körtelstrukturer i vulva. En viktig differentialdiagnos är papillärt hidradenom 151 154.
Melanom
Melanom utgör 5–10 % av alla maligna vulvatumörer (WHO). För detaljer kring parametrar att bedöma och svara ut, hänvisas till Kvastdokumentet för malignt melanom .
Mjukdelstumörer
I nedre gyntrakten finns flera platsspecifika mesenkymala tumörtyper. Specifikt bör nämnas det aggressiva angiomyxomet som har ett utpräglat infiltrativt växtsätt och som ofta recidiverar lokalt. Denna entitet anmäls till tumörregistret.