Kategorisering av tumören

Cytologiprover från vulva i form av smear, swab eller liknande rekommenderas inte. Borstprov för diagnostik av humant papillomvirus (HPV) kan tas från vulva (Roberts et al., 2009; Sahasrabuddhe et al., 2014). Vid cytologisk provtagning från en misstänkt metastas, exempelvis i ljumsken, kan direktutstryk och/eller vätskebaserad cytologi användas enligt de rutiner som gäller för respektive patologavdelning.

Biopsier bör omedelbart fixeras i 10 % neutral buffrad formalin (4 % formaldehyd). Materialet ska helst skickas orienterat på papper. Vid små biopsier kan det annars bli svårt att orientera materialet på labb, och det kan ha negativ påverkan på bedömningen av eventuell invasion och mätning av invasionsdjup. HPV-diagnostik kan göras från biopsier, både på färskt och formalinfixerat material.

Om inte preparatet kan levereras färskt till laboratoriet, rekommenderas att det monteras på korkplatta vid operationsavdelningen före formalinfixering. Formalinvolymen bör motsvara 10 gånger preparatets volym för optimal fixering. Fixeringen blir bättre om preparatet inte sitter alltför tätt mot plattan, så att formalinet kan tränga in på undersidan. Det är viktigt att ett preparat inte står ofixerat i rumstemperatur. Ett preparat bör inte heller stå i +4° C mer än 24 timmar. Hanteringen utformas i dialog mellan respektive laboratorium och kvinnosjukvården.

En skiss eller foto som visar anatomiskt varifrån excisionen kommer, samt orientering och markering av kritiska resektionsränder, underlättar hanteringen på labbet. Om preparatet inkluderar anatomiska strukturer såsom labia minora, labia majora, clitoris o.s.v., bör detta anges och gärna markeras ut. Om preparatet någonstans har delats så att kanter som inte är äkta resektionsränder bildats, bör detta anges i remissen och gärna markeras ut på preparatet.

Figur 1: Mindre excisionspreparat uppnålat på korkplatta (A), medelstort excisionspreparat uppnålat på korkplatta (B) och posterior partiell vulvektomi (C). Om vissa anatomiska strukturer eller resektionsränder är av intresse, kan dessa med fördel markeras med särskild färg på nålen eller med tusch.

Sentinel nodes bör inte skickas för fryssnitt utom vid undantagsfall, t.ex. när man misstänker metastasering där. Undersökningen bör omfatta maximalt 4 sentinel nodes. För fryssnitt och imprint måste vävnaden skickas färsk. Annars läggs den i 4 % buffrad formaldehydlösning. Körtlarna läggs i separata markerade burkar i en ordning som bestäms av kirurgen, som också avgör vad som är sentinel nodes och non-sentinel nodes. Molekylära metoder används för närvarande endast i studier.

Om ytterligare lymfkörtlar exstirperas, genomgår dessa patologisk analys enligt standardprotokoll för lymfkörtlar. Vävnaden läggs i 4 % buffrad formaldehydlösning i separata burkar markerade vänster respektive höger ljumske.

För en utförlig beskrivning av HPV-associerade intraepiteliala skivepitellesioner hänvisas till KVAST-dokumentet för cervixcancer. I vulva utgör HPV-associerad cancer endast en del av all skivepitelcancer. Intraepiteliala skivepitellesioner i vulva klassificeras också utifrån de kriterier som anges i LAST-projektet och WHO med tillägget av differentierad VIN (dVIN) som inte finns i cervix (Darragh et al., 2013; R. Kurman et al., 2014).

Koilocytiska, låggradiga HPV-förändringar med och utan ”atypi” bör diagnostiseras som LSIL. Båda dessa har ett gemensamt biologiskt ursprung. De flesta LSIL är varken dysplastiska eller neoplastiska, utan endast en diagnos av HPV-infektion, varför termen ”lesion” rekommenderas. Det råder ingen konsensus kring om skivepitelpapillom och seborroiska keratoser i vulva ska räknas till LSIL-kategorin, även om det har visats att flertalet av dessa är HPV-associerade (Bornstein et al., 2016; Darragh et al., 2013).

Följande tidigare benämningar bör fasas ut:

• lätt/lindrig skivepiteldysplasi/VIN1
• platt kondylom
• ”koilocytos”
• ”koilocytisk atypi”
• HPV-effekt

Följande tidigare benämningar bör fasas ut:

• måttlig skivepiteldysplasi/VIN2
• grav skivepiteldysplasi/VIN3
• skivepitelcancer in situ

Differentierad VIN (dVIN) är HPV-negativ och förekommer oftare hos äldre kvinnor jämfört med HSIL. Den är associerad till Lichen sclerosus, Lichen planus och keratiniserande skivepitelcancer (WHO). Risken för progression till cancer är större och tidsförloppet från dVIN till invasiv cancer är kortare än vid HSIL. Diagnosen ställs ofta i efterhand, och dVIN ses ofta i anslutning till redan invasiv cancer. P53 är positiv eller helt negativ i de flesta fall av dVIN, men kan även visa positivitet i reaktiva tillstånd (Hoang et al., 2016; R. Kurman et al., 2014; McAlpine et al., 2017; Reyes et al., 2014).

Det bör poängteras att det förekommer en del fall med överlappande bild där morfologi och p16-positivitet/engagemang av högrisk-HPV inte är överensstämmande, exempelvis morfologisk dVIN som är p16-positiv och har högrisk-HPV. Det har även föreslagits en tredje grupp med premaligna skivepitellesioner som är både HPV- och p53-negativa (Nooij et al., 2017). 

Skivepitelcancer i vulva har varierande relation med HPV. De som är relaterade till högrisk-HPV föregås ofta av HSIL och är p16-positiva. Dessa patienter är i genomsnitt yngre än de som drabbas av icke-HPV-relaterad skivepitelcancer. P16-positiviteten ses ofta i histologiskt basaloida och vårtiga (warty/condylomatous) typer. Man ser ofta tendens till multifokalitet och association med cervixneoplasi (R. Kurman et al., 2014; R. J. Kurman, 2010).

Ca 60 % av skivepitelcancerfallen är istället associerade med inflammatoriska dermatoser, t.ex. Lichen simplex chronicus, Lichen sclerosus, andra akantoser med ”altered differentiation” och dVIN. Dessa är mestadels keratiniserade och har oftast fibromyxoid dermal reaktion samt är ofta associerade med p53-mutation. Verrukös typ, som i randzonen kan vara associerad med VAAD (vulvar acanthosis with altered differentiation) och/eller lågrisk-HPV (HPV 6), tillhör denna grupp (Nascimento et al., 2004). Verrukös cancer kan infiltrera djupt och lokalt destruktivt, men ger endast sällan lymfkörtelmetastaser (R. Kurman et al., 2014; R. J. Kurman, 2010).

Skivepitelcancer med jämn gräns mot stromat (s.k. pushing border) kan vara svår att diagnostisera som invasiv, framför allt i biopsimaterial. Denna typ av invasion har visats metastasera mindre ofta än diffus eller fingerliknande infiltration (R. J. Kurman, 2010).

Prognostiska faktorer är

• invasionsdjup
• storlek
• kärlinväxt
• lymfkörtelmetastasering.

Differentieringsgrad är inte en prognostisk faktor (R. Kurman et al., 2014).

Det finns studier som visar en bättre prognos för HPV-associerad jämfört med icke-HPV-associerad skivepitelcancer i vulva, men detta kan inte ännu anses helt vedertaget (Dong et al., 2015; Hay et al., 2016; Hinten et al., 2018; L. J. Lee et al., 2016; McAlpine et al., 2017; Nooij et al., 2017). P16 som surrogatmarkör för engagemang av högrisk-HPV i invasiv skivepitelcancer anses enligt nationella vårdprogramsgruppen för vulvacancer vara av värde och bör rapporteras. Positiv p16-färgning innebär inte obligat association med högrisk-HPV och i tveksamma fall, t.ex. keratiniserande cancer eller svårtolkad p16-färgning, kan påvisande av högrisk-HPV med polymerase chain reaction (PCR) vara av värde. 

Basalcellscancer är en invasivt växande tumör uppbyggd främst av celler som liknar basalceller från epidermis och har perifer palissadering. Tumören kan uppvisa skivepiteldifferentiering (R. Kurman et al., 2014).

Morbus Paget representerar 1 % av vulvatumörerna. Cancerceller med körteldifferentiering vandrar upp i skivepitelet. Tumören är oftast primär och endast intraepitelial i vulva, men i en mindre andel av fallen finns ett underliggande adenokarcinom, vanligen i hudens adnexorgan. S.k. sekundär morbus Paget med ursprung i karcinom i exempelvis cervix, urinblåsa, anus eller rektum är sällsynt.

Tumörcellerna är keratinpositiva och slemförande (PAS- alt. mucikarmin-positiva). Immunhistokemi i primär morbus Paget visar framför allt positivitet i CK7 och GATA3, men även EMA- och CEA-positivitet samt CK20- och ER-negativitet (R. Kurman et al., 2014; Morbeck et al., 2017; Zhao et al., 2017).

Maligniteter med ursprung i Bartholinikörtlar kan vara av olika epiteltyper. Skivepitelcancer respektive adenokarcinom av olika slag ses i 40 % vardera. Resterande består av adenoidcystisk, adenoskvamös, uroepitelial och småcellig cancer. Maligniteter kan även uppstå ur andra körtelstrukturer i vulva. En viktig differentialdiagnos är papillärt hidradenom (R. Kurman et al., 2014; Ouldamer et al., 2013).

Melanom utgör 5–10 % av alla maligna vulvatumörer (WHO). För detaljer kring parametrar att bedöma och svara ut, hänvisas till Kvastdokumentet för malignt melanom.

I nedre gyntrakten finns flera platsspecifika mesenkymala tumörtyper. Specifikt bör nämnas det aggressiva angiomyxomet som har ett utpräglat infiltrativt växtsätt och som ofta recidiverar lokalt. Denna entitet anmäls till tumörregistret.