Premaligna tillstånd i vulva

Omkring 90 % av dysplasierna är HPV-relaterade, s.k. HSIL. De drabbar vanligtvis yngre kvinnor och är ofta multifokala (de Sanjose et al., 2013; Lawrie et al., 2016). Rökning, multifokalitet, större lesioner samt immunsuppression är kopplat till ökad progressionsrisk och återfall (Lawrie et al., 2016). Risken för invasiv vulvacancer har rapporterats vara 9–15 % utan behandling (van Seters et al., 2005) och cirka 3 % hos behandlade patienter (van Seters et al., 2005). Epidemiologiskt liknar HSIL andra HPV-associerade intraepiteliala lesioner såsom i cervix. HPV-inducerad dysplasi kan förekomma samtidigt på andra lokaler, som cervix, vagina eller anus. Studier har visat bättre prognos för vulvacancer associerad till HPV-infektion, vilket överensstämmer med HPV-relaterade maligniteter i orofarynx (McAlpine et al., 2017; Wakeham et al., 2017). Immunhistokemi med p16-positivitet indikerar engagemang av högrisk-HPV och kan vara till hjälp vid diagnostik (Rakislova et al., 2017).

Differentierad VIN (dVIN) är inte relaterad till HPV-infektion. Den ses företrädesvis hos postmenopausala kvinnor med kroniska hudsjukdomar, framförallt Lichen sclerosus som i sig innebär en risk på 3–5 % för invasiv vulvacancer (A. Lee et al., 2015; Micheletti et al., 2016).

I litteraturen rapporteras dVIN utgöra 2–10 % av samtliga vulvadysplasier (Micheletti et al., 2016), men är i betydligt högre grad relaterad till invasiv cancer än HPV-associerad HSIL (Del Pino et al., 2013; Eva et al., 2009). Omkring 70–80 % av vulvacancerfallen är HPV-negativa, och dVIN antas vara associerad till majoriteten av skivepitelcancer i vulva (de Sanjose et al., 2013). En stor andel patienter med dVIN har rapporterats ha samtidig invasiv cancer (Del Pino et al., 2013; Eva et al., 2009; van de Nieuwenhof et al., 2009). 

P.g.a. hög celldifferentiering och subtila förändringar är dVIN mer svårdiagnostiserat histologiskt och kan misstas för benign hudsjukdom. Det har spekulerats i om eventuell underdiagnostik kan förklara den låga frekvensen av dVIN (Nooij, Brand, et al., 2016). Även snabbare utveckling till invasiv cancer misstänks vara en orsak till den låga förekomsten av dVIN jämfört med HSIL (Nooij, Brand, et al., 2016). 

Det finns nu stöd för att aktivare behandling av Lichen sclerosus kan förhindra utvecklingen till dVIN och invasiv vulvacancer (A. Lee et al., 2015).

Lokal kirurgi är standardbehandling för HSIL (Preti et al., 2014) med målet att bevara anatomi och funktion i så stor utsträckning som möjligt. Men för yngre kvinnor med HSIL och multifokala lesioner kan kirurgi innebära risk för framtida morbiditet. Alternativa metoder som t.ex. ablativ koldioxidlaser kan användas om mikroinvasion har uteslutits för att nå bättre kosmetiska resultat, dock kan det innebära ökad risk för behandlingssvikt och återfall (Lawrie et al., 2016).

Laserbehandling bör undvikas i områden med behåring där hårfolliklarna kan nå ner till över 3 millimeters djup.

Viss evidens finns för att behandla HSIL konservativt med lokal medicinsk behandling i organsparande syfte när invasiv sjukdom har uteslutits.

Imikvimod: Topikal imikvimod 5 % (immunmodulerande) är den mest väldokumenterade behandlingen. Studier har visat upp till 50 % komplett remission, men långtidsdata saknas (Lawrie et al., 2016). Behandlingen sker 3 gånger i veckan i upp till 16 veckor. Biverkningar i form av lätt till måttlig rodnad och erosion på appliceringsstället är vanliga. För att minska biverkningarna kan ett upptrappningsschema användas med applicering 1 gång i veckan i 2 veckor, därefter 2 gånger i veckan i 2 veckor, för att sedan trappa upp till 3 gånger i veckan.

5-flourouracil (5-FU): Topikal 5-FU kräm (cytostatikum) har även använts för behandling av HSIL med varierande respons. Behandlingen tolereras dock sämre p.g.a. lokala bieffekter i form av kraftig inflammation, ödem och sårigheter (Lawrie et al., 2016).

Behandling med PDT har i enstaka studier visat effekt (Hillemanns et al., 2006; Tosti et al., 2018).

För behandling av dVIN rekommenderas excision p.g.a. stor progressionsrisk och hög association till invasiv cancer.

Återfallsrisken för HSIL efter all behandling varierar mellan 9 och 50 % (Lawrie et al., 2016). Risken är större vid icke-radikala excisioner, multipla lesioner, större utbredning och vid immunsuppression (Lawrie et al., 2016). Uppföljningsstudier saknas, men risk för återfall samt 3–4 % risk för invasiv vulvacancer kvarstår livslångt ("Committee Opinion No.675: Management of Vulvar Intraepithelial Neoplasia," 2016; van Seters et al., 2005). Tätare uppföljning rekommenderas första året, därefter årliga kontroller ("Committee Opinion No.675: Management of Vulvar Intraepithelial Neoplasia," 2016; Preti et al., 2015). Risken för HPV-inducerad dysplasi på andra lokaler som cervix, vagina och analkanal bör även uppmärksammas (Eva, 2012).

Endast ett fåtal studier finns om återfallsrisken för dVIN respektive icke-HPV-relaterad vulvacancer. Data finns dock som tyder på att progressions- och återfallsrisken för HPV-negativ vulvacancer är högre (McAlpine et al., 2017). 

Återfallsrisken för vulvacancer har rapporterats till runt 40 % efter 10 år, och risken ser inte ut att plana ut över tid (Te Grootenhuis et al., 2018). På grund av många förändringar av klassifikationen för dysplasi i vulva genom åren, den senaste från 2015 enligt ISSVD (26), har tidigare studier inte kunnat göra någon skillnad mellan HPV-relaterad och icke-HPV-relaterad vulvacancer. Det finns hittills ingen evidens för några faktorer som kan identifiera vilka patienter som har en ökad risk för återfall (Te Grootenhuis et al., 2018). Dock tyder pågående studier på att patienter med dVIN och HPV-negativ skivepitelcancer bör följas upp mer noggrant.

Ett abstrakt av Pouwer vid kongressen för European College for The Study of Vulval Disease (ECSVD 2018) följde upp 257 opererade vulvacancerpatienter där samtliga återfall registrerades. Tumörerna kategoriserades som HPV-positiva respektive HPV-negativa utifrån immunhistokemisk färgning för p16. Patienter med p16-negativa tumörer hade signifikant fler lokala återfall än patienter med p16-positiva tumörer, 52 % jämfört med 26 % efter 10 år (HR 2,7 (95 % CI 1,4–5,2) p = 0,004) (F. W. Pouwer et al., 2018). 

Ytterligare en studie på samma kohort av 288 kvinnor med en genomsnittlig uppföljningstid på 79 månader (0–204 månader), där 26,6 % respektive 42,7 % uppvisade återfall 5 år respektive 10 år efter primärtumören. Storleken på den patologiska marginalen (8–1 mm) var inte relaterad till ökad risk för återfall. Univariatanalys visade istället att dVIN, med eller utan Lichen sclerosus, i den kirurgiska marginalen innebar ökad risk för återfall jämfört med ingen dysplasi i kanten (HR 3,34 (95 % CI 1,86–6,01)). HSIL i marginalen påverkade däremot inte risken för återfall (te Grootenhuis).

Under samma kongress presenterades även ett abstrakt av Thujis från en nederländsk registerstudie av 1 150 kvinnor med VIN med eller utan Lichen sclerosus, som diagnostiserades mellan 1991 och 2011 (Thuijs, 2018). Den kumulativa incidensen för vulvacancer hos kvinnor med VIN var signifikant högre för kvinnor med Lichen sclerosus jämfört med kvinnor utan Lichen sclerosus 37,1 % jämfört med 9,1 % (p < 0,001) och risken för återfall ökade med åldern. En subgruppsanalys visade att kvinnor med HPV-negativ VIN hade högre cancerrisk än HPV-positiv VIN, 39,1 % jämfört med 17,4 % (p = 0,021). 

Detta tyder på att kvinnor med dVIN löper ökad risk för vulvacancer och återfall.

I dagsläget finns det ingen studie som undersökt om behandling av Lichen sclerosus hos kvinnor med tidigare vulvacancer kan minska risken för återfall. Data finns dock om att aktiv behandling av Lichen sclerosus i form av underhållsbehandling med lokala steroider kan minska malignitetsrisken (A. Lee et al., 2015). Kvinnor med Lichen sclerosus och tidigare skivepitelcancer i vulva bör rekommenderas aktiv behandling av kvarvarande Lichen sclerosus i efterförloppet. 

Noggrannare uppföljning av dessa kvinnor kan vara indicerad med tanke på ökad risk för återfall, en risk som ökar med åldern, samt misstanke om att dVIN har kort latenstid till utveckling av invasiv cancer. Se vidare kapitel 17 om uppföljning.

Lichen sclerosus är en inflammatorisk hudsjukdom med oklar men troligen autoimmun genes (Halonen et al., 2017). Vid undersökning ses en typisk blekhet i huden kring vulva (Vulvovaginala sjukdomar, 2013), vita förtjockade eller atrofiska områden, ekymoser eller purpura och förlust av anatomisk arkitektur. Symtomen är intensiv klåda, sår, dyspareuni, urinvägssymtom eller inga symtom alls (Vulvovaginala sjukdomar, 2013). Diagnosen verifieras med biopsi och vid histologi ses hyperkeratos, degenererade basalceller, omvandling av bindväv samt inflammation (Vulvovaginala sjukdomar, 2013).

Studier har kunnat visa ett samband mellan LS och vulvacancer (Halonen et al., 2017; Micheletti et al., 2016). Risken för malignifiering är cirka 3–5 % (A. Lee et al., 2015; Micheletti et al., 2016). En finsk studie av 7 616 kvinnor med Lichen sclerosus visade 33,6 gånger ökad risk för vulvacancer (Halonen et al., 2017).

Behandling är nödvändigt för att förhindra ärrbildning och för symtomlindring. Behandling har även visat sig minska risken för utveckling av skivepitelcancer (A. Lee et al., 2015). I första hand rekommenderas topikal extrastark kortison enligt standardschema. Salvberedning är att föredra (van der Meijden et al., 2017). Underhållsbehandling i form av applicering med lokal steroid kan minska malignitetsutveckling (A. Lee et al., 2015). Max 30 g extrastark kortison bör användas under 3 månader. En begränsad mängd potenta lokala steroider är säkert vid graviditet och amning. 

Vid välbehandlad Lichen sclerosus rekommenderas uppföljning årligen (van der Meijden et al., 2017). 

Patienten bör informeras om att det finns en viss malignitetsrisk, samt uppmanas att söka vård om hon får sår som inte läker eller förändrade symtom trots behandling.

Lichen planus är en inflammatorisk sjukdom som förekommer i hud, hår, naglar, genitalt eller i munslemhinnan. Esofagus, ögon och yttre hörselgångar kan också vara engagerade, men det är ovanligt (van der Meijden et al., 2017). Lichen planus och Lichen sclerosus kan förekomma samtidigt. Symtom är klåda, irritation, sveda, dyspareuni, urinvägssymtom och flytning, men åkomman kan även vara asymtomatisk.

Anogenitalt finns det tre varianter av Lichen planus:

• Den klassiska med papler på huden
• Den hypertrofiska med verrukösa förtjockade plack ofta i perineum och perianalt, men sällan med engagemang i vagina
• Den erosiva som orsakar områden med eroderad slemhinna och är den vanligaste varianten som ger symtom från vulva.

Engagemang i vagina kan leda till ärrbildning och stenosering, och behandling bör därför inledas så snart som möjligt. Viss ökad risk för utveckling av skivepitelcancer har rapporterats på 1–3 % (Simpson et al., 2012).

Evidens för optimal behandlingsregim saknas (van der Meijden et al., 2017). Extrastark lokal steroid rekommenderas i första hand, och underhållsbehandling kan behövas. Vid vaginala symtom används framför allt hydrokortison i form av Colifoam rektalskum med applikator. Vid svåra symtom kan systemisk behandling övervägas.

Patienten bör informeras om att det finns en liten ökad risk för malignitet i vulva, och uppmanas söka vård om knölar uppstår eller sår som inte läker eller symtom som inte lindras av behandling.

Vid stabil sjukdom rekommenderas uppföljning årligen. Undantag kan göras för välinformerade kvinnor med god sjukdomskontroll som uppmanas söka vid behov (van der Meijden et al., 2017).

Extramammar Paget är ett intraepitelialt adenokarcinom av oklar genes som utgör 1–2 % av vulvamaligniteterna (Delport, 2013). Histologiskt liknar det mammar Paget men uppstår på andra hudområden rika på apokrina svettkörtlar, oftast genitalt eller perianalt. Majoriteten av extramammar Paget, 65–80 %, återfinns i vulva hos framförallt postmenopausala kaukasiska kvinnor (Delport, 2013; van der Linden et al., 2016). 

Symtomen karakteriseras av klåda, sveda och brännande smärta, men åkomman kan även vara asymtomatisk. Vid undersökning ses ofta en skarpt avgränsad eksematös förändring som kan vara hypopigmenterad, fjällande och eventuellt ulcererad (Vulvovaginala sjukdomar, 2013). Både patienten och doktorn kan vara källa till sen diagnos. Diagnosen ställs histologiskt efter biopsitagning. Vid stora lesioner kan flera biopsier behövas.

Wilkinsson och Brown har försökt att klassificera morbus Paget utifrån primär extramammar Paget (EMP) och sekundär EMP (Wilkinson et al., 2002). Primär EMP är kutan och utgör 75–96 % av alla fall, och sekundär EMP är icke-kutan utgående från en malignitet i gastrointestinalkanalen eller urogenitalt (Borghi et al., 2018). 

Histologiskt ses s.k. Pagetceller, intraepiteliala stora ovala celler med ljus cytoplasma och stor cellkärna, som kan ligga perifert (signetringstecken). Sekundär morbus Paget som utgår från en anorektal malignitet liknar gastrointestinala körtlar, och uroteliala celler ses vid morbus Paget utgående från uroteliala karcinom. Immunhistokemi kan vara av värde för att skilja primär från sekundär EMP (Delport, 2013; van der Linden et al., 2016).

Primär EMP delas in i 

• 1a: endast epitelial sjukdom (75–81 %), 
• 1b: dermal invasion (16–19 %) 
• 1c: underliggande adenokarcinom i vulva (4–17 %) (van der Linden et al., 2016).

Sekundär EMP delas in i adenokarcinom utgående från mag-tarmkanalen eller urogenitala organ.

Majoriteten av EMP utgörs av primär typ 1a – endast intraepitelial sjukdom med mycket god prognos, 5-årsöverlevnad > 95 % (Dogan et al., 2017). Risken för lokala återfall efter behandling är dock hög, 35–60 % (Nitecki et al., 2018). 

Invasiv extramammar Paget (primär typ 1b + 1c och sekundär EMP) har rapporterats i cirka 20 % av fallen (van der Linden et al., 2016). Tydlig definitionen av mikroinvasiv extramammar Paget saknas, men beskrivs framförallt som dermalinvasion (<) 1 mm (Delport, 2013). 5-årsöverlevnaden vid invasion > 1 mm är lägre, cirka 72 % (Borghi et al., 2018). En studie har visat att ökad tumörtjocklek kan vara ett bättre prognostiskt mått än invasionsdjup, vilket korrelerar med att nodulära förändringar har visat sämre prognos (Ito et al., 2015). Antal lymfkörtlar med metastasering samt perianal lokalisation är också associerade med sämre prognos (Ito et al., 2015).

Association till andra maligniteter i bröst, vagina, cervix, uterus, ovarier, gallblåsa, lever och rektum finns rapporterat hos 11–54 %, men säkra data saknas p.g.a. att olika definitioner av associerade och underliggande maligniteter använts samt att åldersstandardiserade kontroller saknas i de studier som finns (Londero et al., 2013; van der Linden et al., 2016). Viss ökad risk för malignitet har även setts första året efter diagnos (van der Linden et al., 2016).

Det finns ingen konsensus om hur kvinnor som diagnostiseras med morbus Paget bör screenas för andra maligniteter. Internationellt finns rekommendationer om att utreda kvinnor, som diagnostiserats med morbus Paget i vulva, med hjälp av undersökningar urogenitalt (gynekologisk undersökning, cellprov och cystoskopi), gastrointestinalt (rektoskopi eller koloskopi) samt bröstundersökning, eller alternativt rekommendera dessa patienter förbättrad följsamhet till vedertagna screeningprogram (Borghi et al., 2018; van der Linden et al., 2016). En ny studie ifrågasätter dock rutinscreening av samtliga patienter med morbus Paget, eftersom man inte hittade någon association mellan kutan icke-invasiv morbus Paget och andra maligniteter (van der Linden et al., 2018).

I första hand rekommenderas lokal excision med lymfkörtelutrymning om invasionsdjupet överstiger 1 mm (invasiv Paget). Återfallsrisken är hög trots radikalitet, och det är vanligt med positiva kirurgiska marginaler trots aggressiv kirurgi (Nitecki et al., 2018). Det är oklart vad som är den optimala kirurgiska marginalen.

Sentinel node: Det finns endast ett fåtal studier om sentinel node biopsi vid Pagets sjukdom men dessa tyder på att det kan vara av värde vid mikroinvasiv sjukdom (Ogata et al., 2016). I dessa studier är dock få kvinnor med extramammar Paget inkluderade.

Laserbehandling: Koldioxidlaser har beskrivits vid ytlig morbus Paget och även i kombination med kirurgi (Delport, 2013). Laserbehandling bör undvikas i områden med behåring eftersom lesionerna kan nå djupare, ner till 3 mm längs hårfolliklar och svettkörtlar.

Imikvimod 5 % är bäst dokumenterat vid icke-invasiv Paget, och fullständig remission har rapporterats hos cirka 70 % samt partiell hos knappt 20 % (Dogan et al., 2017). Behandlingslängden varierar dock mellan 5 och 26 veckor, applikationsfrekvensen från dagligen till 2 gånger i veckan och uppföljningsstudier saknas. Upprepad imikvimodbehandling har använts vid återfall (Nitecki et al., 2018).

5-Fluoruracil (cytostatikum): Topikal 5-FU har beskrivits i enstaka studier (Delport, 2013). Även topikalt bleomycin har provats (van der Linden et al., 2016).

Det finns enstaka fallrapporter som visat respons, men uppföljningstiden har varit kort (Dogan et al., 2017).

Det finns ingen konsensus om uppföljning vid morbus Paget i vulva. Återfallsrisken oavsett behandling är dock hög, och återfall kan komma efter flera år (Nitecki et al., 2018).