Premaligna tillstånd i vulva
Definition av dysplasi i vulva
Följande terminologi bör användas för skivepiteldysplasi i vulva:
HPV-associerade:
- High-grade Intraepitelial Lesion (HSIL)
HPV-oberoende:
- Differentierad VIN (dVIN)
- Verruciform acanthotic VIN (vaVIN)/ Vulvar Aberrant Maturation (VAM)
Det finns olika definitioner av dysplasi eller cellförändringar i vulva, och terminologin har ändrats många gånger sedan 1958 då begreppet cancer in situ i vulva först introducerades 38. Majoriteten av premaligna lesioner i vulva utgörs av förstadier till skivepitelcancer, s.k. Vulvar Intraepithelial Neoplasia (VIN), som kan progrediera till invasiv skivepitelcancer 39, medan morbus Paget och melanoma in situ är ovanligare.
Begreppet VIN introducerades 1982 och Världshälsoorganisationen (WHO) definierar dysplasi som VIN-1, VIN-2 och VIN-3 utifrån hur stor del av epitelet som utgörs av atypier från basen räknat 40. Sedan dess har två oberoende varianter av VIN erkänts, dels varianten associerad med HPV-infektion, tidigare kallad usual VIN (uVIN), dels den HPV-oberoende varianten, differentierad VIN (dVIN). International Society for the Study of Vulvovaginal Disease (ISSVD) klassifikationen från 2015 innehåller termerna Low-grade squamous intraepithelial lesion (LSIL), High-grade squamous intraepithelial lesion (HSIL) och dVIN 23. År 2020 delade WHO ytterligare in HPV-oberoende VIN i dVIN, differentiated exophytic vulvar intraepithelial lesion (DEVIL) och vulvar acanthosis with altered differentiation (VAAD) 41. ISSVD föreslog senare att slå ihop DEVIL och VAAD i begreppet "vulvar aberrant maturation (VAM) 42. Eftersom de skiljer sig i immunohistopatologin från dVIN blev den senaste rekommenderad termen HPV-oberoende, p53 wild-type verruciform/acanthotic vulvar intraepithelial neoplasi (vaVIN) 42.
ISSVD klassifikation 2015:23 26
- LSIL (vulvar LSIL, platt kondylom, HPV effekt) LSIL (vulvar LSIL, platt kondylom, HPV effekt)
- HSIL (vulvar HSIL, uVIN)
- dVIN
2020 WHO terminologi 41
HPV-associerade lesioner
- HSIL, High grade Intraepitelial Lesion (tidigare uVIN, VIN2-3)LSIL, Low grade Intraepitelial Lesion (tidigare VIN-1)
HPV-oberoende dysplasi:
- dVIN, differentierad VIN, relaterad till hudsjukdom
- Differentiated exophytic vulvar intraepithelial lesion (DEVIL)
- Vulvar acanthosis with altered differentiation (VAAD)
Enligt senaste terminologin klassificeras inte längre LSIL (tidigare VIN-1) som någon premalign lesion, utan anses vara en HPV-effekt. En ny WHO klassifikation av kvinnliga genitala tumörer väntas under 2026 inkluderande vaVIN, se avsnitt 9.4.3 HPV-oberoende VIN.
Vulvadysplasi: HSIL och dVIN
Förekomst
HSIL
Omkring 90 % av dysplasierna är HPV- associerade s.k. HSIL. De drabbar vanligtvis yngre kvinnor och är ofta multifokala 2243. Rökning, multifokalitet, större lesioner samt immunsuppression är kopplat till ökad progressionsrisk och återfall 43. Risken för invasiv vulvacancer har rapporterats vara 9–15 % utan behandling 39 och cirka 3 % hos behandlade patienter 39. Epidemiologiskt liknar HSIL andra HPV-associerade intraepiteliala lesioner såsom i cervix. Över 70 % av de HPV-beroende fallen är relaterade till HPV 16 44. HPV-inducerad dysplasi kan förekomma samtidigt på andra lokaler, som cervix, vagina eller anus. Studier har visat bättre prognos för vulvacancer associerad till HPV-infektion, vilket överensstämmer med HPV-relaterade maligniteter i orofarynx 4546. Immunhistokemi med p16-positivitet indikerar engagemang av högrisk-HPV och kan vara till hjälp vid diagnostik 47 och kan vara av prognostiskt värde 48.
dVIN
Differentierad VIN (dVIN) är inte relaterad till HPV-infektion. Den ses företrädesvis hos postmenopausala kvinnor med kroniska hudsjukdomar, framförallt lichen sclerosus och i lägre utsträckning lichen planus 3031.
I litteraturen rapporteras dVIN utgöra 2–10 % av samtliga vulvadysplasier 31, men är i betydligt högre grad relaterad till invasiv cancer än HSIL 4950. Omkring 70–80 % av vulvacancerfallen är HPV-oberoende, och dVIN antas vara associerad till majoriteten av skivepitelcancer i vulva 22. En stor andel patienter med dVIN har rapporterats ha samtidig invasiv cancer 495051. Incidensen har rapporterats stiga senaste decennierna. En snabbare utveckling till invasiv cancer misstänks vara en orsak till den låga förekomsten av dVIN jämfört med HSIL 52.
Det finns nu stöd för att mer aktiv behandling av lichen sclerosus med extra stark kortisonsalva kan förhindra utvecklingen till dVIN och invasiv vulvacancer 30.
vaVIN
Mer sällsynta HPV-oberoende entiteter, tidigare vulvar acanthosis with altered differenciation (VAAD), differentiated exophytic vulvar intraepithelial lesion (DEVIL) och verruciform lichen simplex chronicus (vLSC) samlas nu under namnen VAM (vulvar aberrant maturation) eller vaVIN (verruciform acantotic vulvar intraepithelial neoplasia). Deuppstår via en p53-oberoende väg till skillnad från dVIN. VAM är mer kliniskt orienterad term föreslagen av ISVVD 53 medan begreppet vaVIN respektive HPV-independent(p53-wt) VIN är nyare baserad på molekylära karakteristika mer vägledande för behandlingsstrategi 42.
Lesioner är oftast asymtomatiska men klåda eller sveda kan förekomma. De bildar diskreta exofytiska plaques. Man har rapporterad upp till 64% återfallsrisk samt 46% cancerrisk varför excision rekommenderas. I verrukös skivepithelcancer noteras samma mutationer som NOTCH1, HRAS, PIK3CA, ARID och andra som driver vaVIN 54.
Figur 1. Subklassificering av precancerösa förändringar i skivepitel enligt p53 och p16 immunhistokemiska utfall och relation till cancerutveckling. Det har också beskrivits överlappning mellan dessa entiteter.
Behandling av HSIL
Lokal kirurgi
Lokal kirurgi är standardbehandling för HSIL 55 med målet att bevara anatomi och funktion i så stor utsträckning som möjligt. Men för yngre kvinnor med HSIL och multifokala lesioner kan kirurgi innebära risk för framtida morbiditet. Alternativa metoder som t.ex. ablativ koldioxidlaser kan användas om mikroinvasion har uteslutits för att nå bättre kosmetiska resultat, dock kan det innebära ökad risk för behandlingssvikt och återfall 43 .
Laserbehandling bör undvikas i områden med behåring där hårfolliklarna kan nå ner till över 3 millimeters djup.
Topikal behandling
Evidens finns för att behandla HSIL konservativt med lokal medicinsk behandling i organsparande syfte när invasiv sjukdom har uteslutits.
Imikvimod: Topikal imikvimod 5 % (immunmodulerande) är den mest väldokumenterade behandlingen. Senaste data tyder på likvärdig effekt av imiquimod som vid kirurgi 43 56 57 . Behandlingen sker 3 gånger i veckan i upp till 16 veckor. Biverkningar i form av lätt till måttlig rodnad och erosion på appliceringsstället är vanliga. För att minska biverkningarna kan ett upptrappningsschema användas med applicering 1 gång i veckan i 2 veckor, därefter 2 gånger i veckan i 2 veckor, för att sedan trappa upp till 3 gånger i veckan.
5-flourouracil (5-FU): Topikal 5-FU kräm (cytostatikum) har även använts för behandling av HSIL med varierande respons. Behandlingen tolereras dock sämre p.g.a. lokala bieffekter i form av kraftig inflammation, ödem och sårigheter 43 .
Fotodynamisk behandling (PDT)
Behandling av dVIN
För behandling av dVIN rekommenderas excision p.g.a. stor progressionsrisk och hög association till invasiv cancer.
Uppföljning
Rekommendation
- Vid nyupptäckt lichen sclerosus i samband med vulvacancerbehandling ska livslång behandling med extra stark kortisonsalva av kvarvarande lichen sclerosus initieras
- Efter dVIN diagnos bör kontroller ske tätare under de första åren (förslagsvis var 4:e månad i 2 år).
- Icke radikalt borttagen dVIN bör reexcideras eller om inte möjligt rekommenderas täta kontroller (var 3:e månad med friskostig mapping).
- Icke radikalt borttagen HSIL behöver ej reexcideras om inga kvarvarande förändringar ses makroskopiskt utan kontrolleras efter 4-6 månader.
- Vid välbehandlad HSIL årlig uppföljning i 2 år och därefter kan patienten rekommenderas självmonitorering
HSIL
Återfallsrisken för HSIL efter all behandling varierar mellan 9 och 50 % 43. Risken är större vid icke-radikala excisioner, multipla lesioner, större utbredning och vid immunsuppression 43. Uppföljningsstudier saknas, men risk för återfall samt 3–4 % risk för invasiv vulvacancer kvarstår livslångt 3960. Tätare uppföljning rekommenderas första året, därefter årliga kontroller 2860. Risken för HPV-inducerad dysplasi på andra lokaler som cervix, vagina och analkanal bör även uppmärksammas 6162.
dVIN
Endast ett fåtal studier finns om återfallsrisken för dVIN respektive HPV-oberoende vulvacancer. Data finns dock som tyder på att progressions- och återfallsrisken för HPV-negativ vulvacancer är högre 6364.
Återfallsrisken för HPV-oberoende vulvacancer med samtidigt dVIN har i en systematisk review rapporterats till 32-94% med mediantid för progression till vulvacancer är 9-23 månader 65. På grund av att klassifikationen för dysplasi i vulva genomgått återkommande förändringar de senaste åren (senast 2015 enligt ISSVD 23, har tidigare studier inte kunnat göra någon skillnad mellan HPV-relaterad och icke-HPV-relaterad vulvacancer. Det finns hittills ingen evidens för några faktorer som kan identifiera vilka patienter som har en ökad risk för återfall förutom HPV-oberoende dysplasi med TP53 mutation 65. I en studie följdes 287 opererade vulvacancerpatienter upp där samtliga återfall registrerades. Tumörerna kategoriserades som HPV-associerade respektive HPV-oberoende. Patienter med p16-negativa tumörer hade signifikant fler lokala återfall än patienter med p16-positiva tumörer, 76,4% (med både LS och dVIN) jämfört med 28,1% (med HSIL) efter 10 år 64. Samma studie visade att dVIN, med eller utan lichen sclerosus, i den kirurgiska marginalen innebar ökad risk för återfall jämfört med ingen dysplasi i resektionskanten (HR 3,32 (95 % CI 1,79–6,16)) 64. HSIL i marginalen påverkade däremot inte risken för återfall 6364.
Detta tyder på att patienter med dVIN och HPV-oberoende skivepitelcancer bör följas upp oftare än de med HPV- associerade lesioner och cancer 66.
En nederländsk registerstudie av 1 148 kvinnor med dysplasi med eller utan lichen sclerosus, som diagnostiserades mellan 1991 och 2011 har analyserats 67. Den kumulativa incidensen för vulvacancer hos kvinnor med dysplasi var signifikant högre för kvinnor med lichen sclerosus jämfört med kvinnor utan lichen sclerosus, 50,0 % jämfört med 9,7 % (p < 0,001). Risken för återfall ökade med åldern 26. Data finns dock om att aktiv behandling av lichen sclerosus i form av underhållsbehandling med lokala steroider kan minska malignitetsrisken 30. Kvinnor med lichen sclerosus och tidigare skivepitelcancer i vulva bör rekommenderas aktiv behandling av kvarvarande lichen sclerosus i efterförloppet. Noggrannare uppföljning av dessa kvinnor kan vara indicerad med tanke på ökad risk för återfall, en risk som ökar med åldern, samt misstanke om att dVIN har kort latenstid till utveckling av invasiv cancer. Se vidare kapitel 18 om uppföljning.
Mb Paget
Extramammar Paget är ett intraepitelialt adenokarcinom av oklar genes som utgör 1–2 % av vulvamaligniteterna 68. Histologiskt liknar detta mammar Paget men uppstår på andra hudområden rika på apokrina svettkörtlar, oftast genitalt eller perianalt. Majoriteten av extramammar Paget, 65–80 %, återfinns i vulva hos framförallt postmenopausala kaukasiska kvinnor 686970.
Symtomen karakteriseras av klåda, sveda och brännande smärta, men åkomman kan även vara asymtomatisk. Vid undersökning ses ofta en skarpt avgränsad eksematös förändring som kan vara fjällande och eventuellt ulcererad 20. Både patienten och doktorn kan bidra till sen diagnos. Diagnosen ställs histologiskt efter biopsitagning. Vid stora lesioner kan flera biopsier behövas.
Wilkinsson och Brown har försökt att klassificera morbus Paget utifrån primär extramammar Paget (EMP) och sekundär EMP 71 . Primär EMP är kutan och utgör 75–96 % av alla fall, och sekundär EMP är icke-kutan utgående från en malignitet i gastrointestinalkanalen eller urogenitalt 72 .
Histologiskt ses s.k. Pagetceller, intraepiteliala stora ovala celler med ljus cytoplasma och stor cellkärna, som kan ligga perifert (signetringstecken). Sekundär morbus Paget som utgår från en anorektal malignitet liknar gastrointestinala körtlar, och uroteliala celler ses vid morbus Paget utgående från uroteliala karcinom. Immunhistokemi kan vara av värde för att skilja primär från sekundär EMP 69 .
Primär EMP delas in i:
- 1a: endast epitelial sjukdom (75–81 %),
- 1b: invasion (16–19 %)
- 1c: underliggande adenokarcinom i vulva (4–17 %) 70 .
Sekundär EMP delas in i adenokarcinom utgående från mag-tarmkanalen eller urogenitala organ.
Majoriteten av EMP utgörs av primär typ 1a – endast intraepitelial sjukdom med mycket god prognos, 5-årsöverlevnad > 95 % 73. Risken för lokala återfall efter behandling är dock hög, 35–60 % 74 .
Invasiv extramammar Paget (primär typ 1b + 1c och sekundär EMP) har rapporterats i cirka 20 % av fallen 70 . Tydlig definitionen av mikroinvasiv extramammar Paget saknas, men beskrivs framförallt som dermalinvasion (<) 1 mm 68. 5-årsöverlevnaden vid invasion > 1 mm är lägre, cirka 72 % 72 . En studie har visat att ökad tumörtjocklek kan vara ett bättre prognostiskt mått än invasionsdjup, vilket korrelerar med att nodulära förändringar har visat sämre prognos 75. Antal lymfkörtlar med metastasering samt perianal lokalisation är också associerade med sämre prognos 75.
Association till andra maligniteter i bröst, vagina, cervix, uterus, ovarier, gallblåsa, lever och rektum finns rapporterat hos 11–54 %, men säkra data saknas p.g.a. att olika definitioner av associerade och underliggande maligniteter använts samt att åldersstandardiserade kontroller saknas i de studier som finns 70 75. Viss ökad risk för malignitet har även setts första året efter diagnos 70 .
Det finns ingen konsensus om hur kvinnor som diagnostiseras med morbus Paget bör screenas för andra maligniteter. Internationellt finns rekommendationer om att utreda kvinnor, som diagnostiserats med morbus Paget i vulva, med hjälp av undersökningar urogenitalt (gynekologisk undersökning, cellprov och cystoskopi), gastrointestinalt (rektoskopi eller koloskopi) samt bröstundersökning, eller alternativt rekommendera dessa patienter förbättrad följsamhet till vedertagna screeningprogram 70 72 . En ny studie ifrågasätter dock rutinscreening av samtliga patienter med morbus Paget, eftersom man inte hittade någon association mellan kutan icke-invasiv morbus Paget och andra maligniteter 77 .
Behandling
Kirurgisk behandling
I första hand rekommenderas lokal excision med lymfkörtelutrymning om invasionsdjupet överstiger 1 mm (invasiv Paget). Återfallsrisken är hög trots radikalitet, och det är vanligt med positiva kirurgiska marginaler trots aggressiv kirurgi 74. Det är oklart vad som är den optimala kirurgiska marginalen.
Sentinel node: Det finns endast ett fåtal studier om sentinel node biopsi vid Pagets sjukdom men dessa tyder på att det kan vara av värde vid mikroinvasiv sjukdom 6978. I dessa studier är dock få kvinnor med extramammar Paget inkluderade.
Laserbehandling: Koldioxidlaser har beskrivits vid ytlig morbus Paget och även i kombination med kirurgi 68. Laserbehandling bör undvikas i områden med behåring eftersom lesionerna kan nå djupare, ner till 3 mm längs hårfolliklar och svettkörtlar.
Topikal behandling
Imikvimod 5 % är bäst dokumenterat vid icke-invasiv Paget, och fullständig remission har rapporterats hos cirka 70 % samt partiell hos knappt 20 % 73. Behandlingslängden varierar dock mellan 5 och 26 veckor, applikationsfrekvensen från dagligen till 2 gånger i veckan och uppföljningsstudier saknas. Dosen styrs av hur mycket lokala besvär patienten får och kan inledas med två gånger i veckan och trappas upp om tolereras. Upprepad imikvimodbehandling har använts vid återfall 74.
5-Fluoruracil (cytostatikum): Topikal 5-FU har beskrivits i enstaka studier 68. Även topikalt bleomycin har provats 70.
Fotodynamisk behandling (PDT)
Det finns enstaka fallrapporter som visat respons, men uppföljningstiden har varit kort 73.
Uppföljning
Det finns ingen konsensus om uppföljning vid morbus Paget i vulva. Återfallsrisken oavsett behandling är dock hög, och återfall kan komma efter flera år 74.
Basalcellscancer
Basalcellscancer (benämns även som basaliom) förekommer inte enbart på solbelyst hud, utan utgör cirka 2–3 % av all vulvacancer. Det drabbar främst äldre kvinnor med en medelålder på cirka 70 år 79. I första hand åtgärdas basalcellscancer i vulva med excision. Inför detta rekommenderas biopsi för att avgöra histopatologisk gradering vilket ger stöd för vilken marginal som ska väljas. Superficiella och nodulära basalcellscancer kan excideras med snävare marginal (förslagsvis 3-4 mm), medan medel- och högaggressiva basalcellscancer tas bort med större marginal (förslagsvis 5-10 mm), se nationellt vårdprogram för Basalcellscancer. Återfall kan förekomma, främst om tumören inte är radikalt borttagen, men metastasering är ytterst ovanligt. Vid aggressiva, recidiverande basalcellscancer eller basalcellscancer på känslig lokal, vid klitoris, anges i internationell litteratur att Mohs-kirurgi kan övervägas 80, men i Sverige utförs Mohs-kirurgi endast vid aggressiv basalcellscancer i ansiktet.
Basalcellscancer i vulva kodas som D28.0 och registreras av patologlab i basalscellscancerregistret . Det ska inte registreras i vuvlacancerregistret i SQRGC. Det bedöms inte som en vulvacancer och behöver inte remitteras till nMDK vulvacancer såtillvida att det är en stor lesion som kräver tumörkirurgisk kompetens för excision.