Primär prevention och screening
Fakta
Vaccin mot HPV ger ett gott skydd mot HPV-associerad dysplasi och cancer (+++).
Primär prevention – vaccination
Vaccination är preventivt enbart för HPV-associerad dysplasi och cancer och inte för HPV-oberoende cancer.
HPV-vaccin har tagits fram för att skydda mot livmoderhalscancer, men har effekt även på andra HPV-orsakade cancerformer, som exempelvis vulvacancer, vaginalcancer och analcancer.
Det vaccin som numera används i Sverige är det nanovalenta vaccinet Gardasil9, som ger skydd mot HPV-genotyperna 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 och 58. HPV 16, 18, 45 är s.k. hög onkogena genotyper HPV 31, 33, 52 och 58 är s.k. medelonkogena HPV-genotyper. HPV 6 och 11 tillhör inte gruppen högrisk HPV och orsakar inte cancer, men orsakar 90% av alla kondylom. Var god se Nationellt vårdprogram för Livmoderhalscancerprevention.
I länder som infört vaccinering mot HPV har man sett en kraftig nedgång av HPV-relaterade sjukdomar 81. Förekomsten av kondylom är en markör för effekten av vaccinet i vaccinerade populationer. En markant nedgång av förekomsten av kondylom har noterats hos kvinnor som är HPV-vaccinerade innan 20 års ålder, jämfört med kvinnor som inte vaccinerats, särskilt hos dem som vaccinerats före 16 års ålder 82. En studie, gjord på en svensk population innan vaccination infördes i skolhälsovården men där cirka 30 % vaccinerats opportunistiskt, visar en nedgång på 19 % i förekomsten av kondylom i åldrarna 15–19 år. I en populationsbaserad registerstudie med data från Skandinavien, har man uppskattat andelen premaligna och malinga förändringar i cervix, vagina som förorsakade av HPV 16 och 18. Vaccination mot HPV 16 och 18 skulle enligt beräkningar i denna studie ge effekten att VIN2–3 minskar med 65–80 %, och att HPV-orsakad vulvacancer minskar med 30–40 % 83. I en studie med registerdata från 13 höginkomstländer har man uppskattat att incidensen av vulvacancer hos kvinnor < 60 år kommer att minska med 33–44 % i dessa länder om vaccinering mot HPV 16 och 18 införs, om samma andel av vulvacancer orsakas av HPV som tidigare. Minskningen av incidensen är beroende av täckningsgraden i populationen och är denna 100 % kan incidensen minska ytterligare 6–11%. Om det nanovalenta vaccinet införs i vaccinationsprogrammen uppskattas incidensen vulvacancer minska ytterligare 1–2 % 84. I en systematisk översikt och metaanalys fann man att Gardasil 9 ger skydd mot de HPV-genotyper, som orsakar HPV-relaterad VIN (LSIL och HSIL) och 40% av all vulvacancer 24. I en annan systematisk översikt och metaanalys konstaterades att HPV 16 och HPV 33 var de vanligaste HPV genotyperna som förekom i VIN och vulvacancer 2444. I båda publikationerna drar man slutsatsen att vaccin som Gardasil9 ger ett gott skydd mot HPV-orsakad VIN och HPV-orsakad vulvacancer. I en nationell studie från USA innefattande registerdata från 2001-2018 rapporterades en minskad incidens ca in situ/VIN3 hos kvinnor 20-65+. Incidensen vulvacancer minskade bland kvinnor som var 20-40 år gamla medan incidens ökade bland de som var 45 år och äldre. I denna studie förklarade man den minskade incidensen av vulvacancer bland kvinnor 20-40 år med en hög vaccinationstäckning av HPV-vaccin, även om minskad rökning i denna ålderskohort också kan vara en orsak 85.
Sammanfattningsvis förefaller nanovalent HPV vaccin ge ett gott skydd mot HPV orsakad vulvadysplasi och HPV orsakad vulvacancer. Enligt en litteraturöversikt utförd av medlemmar i ESGO finns det i nuläget ingen evidens att generellt rekommendera patienter som diagnosticerats med eller behandlats för HPV-relaterad gynekologisk cancer att vaccineras med HPV vaccin. Man rekommenderas dock att göra individuell bedömning beroende på kvinnans ålder och prognos. Det är viktigt att tydliggöra att vaccinets effekt minskar med åldrarna. Man framhåller dock att studier behövs för att klargöra om HPV vaccin kan ha någon effekt hos kvinnor med HPV-orsakad cancer 86. HPV-vaccination av barn och unga med hivinfektion har visat god effekt. Antikroppstitern för aktuella HPV-stammar efter vaccination är dock lägre än hos hivnegativa kontroller men högre än vid naturlig infektion, och studierna har genomförts hos personer med tillfredsställande nivåer av CD4-celler 87. Som ovan nämnts har Folkhälsomyndighten rekommenderat vaccination av alla som lever med hiv upp till 26 års ålder. Se även Nationellt vårdprogram för livmoderhalscancerprevention.
Sekundär prevention
Enligt en litteraturöversikt utförd av medlemmar i ESGO finns det i nuläget ingen evidens att generellt rekommendera patienter som diagnosticerats med eller behandlats för HPV-relaterad gynekologisk cancer att vaccineras med HPV vaccin. Man rekommenderas dock att göra individuell bedömning beroende på kvinnans ålder och prognos. Det är viktigt att tydliggöra att vaccinets effekt minskar med åldern. Man framhåller dock att studier behövs för att klargöra om HPV vaccin kan ha någon effekt hos kvinnor med HPV-orsakad cancer 86. Det finns en prospektiv studie på 149 patienter ≤ 45 år med HSIL och kirurgisk behandling där man fann en minskad reaktivering av HPV i den vaccinerade gruppen, men ingen statistisk signifikant skillnad avseende recidivfrekvens 88.
Screening
Metoder för screening
Det finns inget screeningtest eller några specifika markörer för premaligna förändringar eller invasiv cancer i vulva. För diagnos krävs klinisk inspektion samt biopsitagning av makroskopiska förändringar. Även om det inte finns någon screening för vulvacancer, finns rekommendationer i flera länder om täta kontroller avseende premaligna förändringar i vulva hos vissa riskgrupper 35.
Svenska rekommendationer finns för cervixcancerprevention riktat till kvinnor med hiv, transplanterade kvinnor samt vissa andra grupper av immunsupprimerade kvinnor så som SLE, reumatiod arthrit och inflammatoriska tarmsjukdomar. Kontroller bör göras regelbundet hos en specialkunnig gynekolog och innefattar även inspektion av yttre genitalia. (Se Nationellt vårdprogram Livmoderhalscancerprevention, avsnitt 18.1) Dessa kvinnor har även ökad risk för HPVrelaterad analcancer 89.
Kvinnor som röker har en ökad risk för HPV-relaterad malignitet i vulva, varför rökavvänjning bör rekommenderas 90.
Kvinnor som lever med hiv
Rekommendationer
Screening av kvinnor som lever med hiv bör ske på en mottagning med särskild erfarenhet och kompetens. I samband med undersökning vid diagnos samt vid uppföljande kontroller bör inspektion av vulva, perianalområdet, perineum, vagina och cervix utföras.
Kvinnor med välkontrollerad hivinfektion screenas enligt Nationellt vårdprogram för livmoderhalscancerprevention.
Kvinnor som lever med hiv och som har HPV-relaterade lesioner i yttre genitalia kontrolleras årligen.
Idag behandlas hivinfektioner med antiviral behandling (HAART), med minskad morbiditet och mortalitet till följd. Kvinnor som lever med hiv har ofta persisterande infektion med en eller flera genotyper av högrisk-HPV. Detta leder till en ökad risk att utveckla HPV-relaterade multifokala och premaligna förändringar i yttre genitalia. En metaanalys har dock visat minskad prevalens av högrisk-HPV samt minskad förekomst av cervixdysplasi och invasiv cervixcancer hos patienter som behandlas med HAART, och tidigt insättande av antiviralbehandling rekommenderas 91.
Se vidare Nationellt vårdprogram för cervixcancerprevention, avsnitt 18.2.
Transplanterade kvinnor
Transplanterade kvinnor innefattar organ- och allogent stamcellstransplanterade.
Rekommendation i samband med transplantation:
Före transplantation:
- Inför transplantation bör gynekologisk bedömning göras, vilket inkluderar inspektion av yttre genitalia och perianalområdet samt genomgång av screeninghistorik. Cellprov för analys av HPV och cytologi bör alltid göras, om det inte är taget inom det senaste sceeningintervallet. Cervixdysplasi bör handläggas enligt cervixvårdprogrammet och behandlas innan transplantation.
- Särskilt inför allogen stamcellstransplantation bör inspektion av vulva göras även med avseende på lichen sclerosus- eller lichen planus-liknande förändringar som utgångsstatus om GVHD (graft versus host disease) senare skulle uppkomma.
Efter transplantation:
- Organtransplanterade och allogent stamcellstransplanterade som innan transplantation är HPV-negativ med normal cytologi bör gynekologisk undersökning, inklusive inspektion av vulva och cellprovtagning, göras vart tredje år, livslångt hos specialkunnig gynekolog, företrädesvis vid kvinnoklinik. Vid dysplasi bör kvinnan behandlas och kontrolleras i samråd med behandlande läkare, som transplantationskirurg respektive hematolog.
- Kvinnor som inför allogen stamcellstransplantation är HPV positiva men cytologinegativa bör kontrolleras med nytt HPV test och cytologprov efter ett år efter stamcellstransplantation för att undersöka om cytologiavvikelse uppstått efter transplantationen. Dysplasi kan debutera tidigare hos dessa kvinnor jämfört med organtransplanterade. Vid undersökning av vulva och vagina bör även tecken på GVHD noteras för ställningstagande av eventuellt behov av behandling. Risken för GVHD bedöms som störst under de första 2 åren efter allogen transplantation, men kan också uppstå flera år efter stamcellstransplantation 92.
Organtransplanterade patienter lever längre p.g.a. förbättrad behandling av infektioner och kardiovaskulära riskfaktorer samt förbättrad immunsuppression. Den immunsuppressiva behandlingstiden blir allt längre och patienter transplanteras vid högre ålder, vilket innebär ökad risk för malignitet 93. Det föreligger även en ökad risk för utveckling av anogenital dysplasi hos organtransplanterade 94. I en dansk studie såg man att det förelåg en avsevärt ökad risk för anogenital dysplasi och anogenital cancer under 27 år efter njurtransplantation 95.
Patienter som genomgått organtransplantation löper 3–4 gånger ökad risk för malignitet överlag och risken ökar med tiden från transplantation 96. Malignitet kan framöver bli den främsta dödsorsaken hos transplanterade patienter 96.
Majoriteten av maligniteterna är relaterade till virusinfektioner 97. Ökad förekomst av infektioner med högrisk-HPV samt multifokal dysplasi i yttre genitalia har setts hos organtransplanterade patienter 9899100. Det finns flera studier som visar ökad risk för anogenitala maligniteter efter transplantation 89101.
Ökad förekomst av HPV-infektioner vid immunsuppression beror på reaktivering av latenta infektioner, försämrad utläkning samt nyförvärvade infektioner. HPV-prevalensen i befolkningen visar ett bimodalt mönster med ökad andel HPV-infektioner hos unga kvinnor samt en ökning hos kvinnor 40–50 år. Det innebär att även äldre kvinnor med immunsuppression löper risk för HPV-relaterad dysplasi.
I en svensk studie, omfattande olika typer av organtransplantationer, fann man en signifikant ökning av vulva- och vaginalcancer samt cancer in situ på cervix, men ingen ökning av cervixcancer 102.
Risken för vulvacancer har rapporterats vara särskilt hög, 23–50 gånger ökad risk har setts efter organtransplantation 9397100102. Vulvacancer efter transplantation drabbar yngre kvinnor, diagnostiseras i mer avancerat stadium och uppvisar större återfallsrisk 89101102103104.
I genomsnitt har vulvacancer rapporterats först 10 år efter transplantation. Det är HPV-associerad vulvacancer som ökar vid immunsuppression. I befolkningen anses 20–40 % av vulvacancern vara inducerad av HPV-infektioner, men vid immunsuppression är > 90 % av vulvacancern HPV-positiv 100101.
Detta styrker att screening hos organtransplanterade bör göras livslångt och bör innefatta cellprov samt inspektion av yttre genitalia och perianalregionen.
Endast en studie visar incidens av vulvacancer hos allogent stamcellstransplanterade. I en stor internationell multicenterstudie där man inkluderat data från totalt 4 269 stamcellstransplanterade patienter varav 2 833 behandlats för leukemi eller myelodysplastiskt syndrom, fann man en signifikant ökad förekomst av vulvacancer (SIR 18,55 p = 0,01) 92.
Risken är ökad vid högre stråldoser i samband med helkroppsbestrålning, yngre ålder vid stamcellstransplantation samt vid kronisk GVHD som i hög grad förekommer genitalt 92. Prevalensen av genital GVHD hos patienter efter stamcellstransplantation har rapporterats vara hög, 49 % eller mer 105.
Övriga immunsupprimerande tillstånd
Rekommendationer
- Evidens finns inte för att rekommendera särskilda screeningrutiner vid immunsuppression p.g.a. inflammatoriska sjukdomar, utöver vad som anges i Nationellt vårdprogram för livmoderhalscancerprevention.
- När immunsupprimerande behandling sätts in bör den behandlande läkaren fråga kvinnan om hon tagit cellprov enligt screeningrutinen. Om detta är oklart rekommenderas kvinnan att kontakta en gynekolog- eller barnmorskemottagning.
- Om kvinnan har normalt cellprov kan hon fortsätta kontrolleras inom den gynekologiska cellprovskontrollen (GCK).
- Utredning och behandling av avvikande cellprover i GCK sker enligt vårdprogrammet för livmoderhalscancerprevention. Vid gynekologisk bedömning bör även yttre genitalia och perianalområdet undersökas, eftersom kvinnor med immunsupprimerande behandling har en ökad risk för multifokal dysplasi genitalt. Bedömningen kan med fördel göras av en gynekolog med särskild kunskap om dysplasi hos immunsupprimerade kvinnor, i samråd med den behandlande läkaren.
Den medicinska utvecklingen på det immunologiska området har ökat behandlingsmöjligheterna av inflammatoriska sjukdomar, och allt fler patienter står på långvarig immunsuppression. Det finns endast ett fåtal studier om sambandet mellan immunsupprimerande antiinflammatorisk behandling och risken för maligniteter genitalt.
SLE
I en dansk studie fann man en ökning av HPV-relaterade maligniteter anogenitalt med en signifikant ökad risk för vulvacancer hos kvinnor med systemisk lupus erythematosus (SLE) (SIR 9,1, 95 % CI 2,30–36,50) 106. I en metaanalys innefattande 59,662 SLE patienter såg man en relativ risk på 3.67(95% CI, 2.80–4.81) för vaginal/vulvar cancer 107.
En internationell multicenterstudie innefattande drygt 16 400 patienter visade ökad incidens av vulvacancer (SIR 3,78, 95 % CI 1,52–7,78) 108. Patienter med SLE har ökad risk för infektioner med multipla HPV-typer samt ökad risk för högrisk-HPV 109. Det är inte klarlagt om den ökade cancerrisken beror på sjukdomen i sig eller på den immunsuppressiva behandlingen hos kvinnor med SLE 109.
Individuell bedömning bör göras i samråd med behandlande läkare om särskild screening av nedre genitalia behövs.
Inflammatoriska tarmsjukdomar
Enstaka studier har visat ökad incidens för vulvacancer hos kvinnor med inflammatoriska sjukdomar, medan andra studier har visat en viss ökad risk för utveckling av cervixdysplasi 110111112113. I en studie från Nederländerna kunde man inte påvisa någon ökad incidens av vulvacancer hos kvinnor med inflammatorisk tarmsjukdom även hos dem som fått immunsupprimerande behandling. I denna studie drar man slutsatsen att det inte finns stöd för att etablera särskild screeningrutin avseende vulvacancer för denna patientgrupp 114.
Reumatologiska sjukdomar
Kvinnor med reumatologiska sjukdomar har i vissa studier visats ha en ökad risk att utveckla cervixdysplasi och cervixcancer. Några studier med avseende på incidens av vulvacancer vid reumatologiska sjukdomar finns inte 115116.
Ärftlighet
Ökad förekomst av vulvacancer i vissa familjer i Sverige och bland unga aboriginska kvinnor i Australien kan tala för att det finns ärftliga faktorer som ökar risken att utveckla denna typ av cancer 117118. Man har också funnit en ökad förekomst av vulvacancer vid registerstudier av kvinnor med Fanconis anemi, som är genetisk sjukdom, där man tror att genetiska faktorer bidrar till den ökade förekomsten 119120.