Kategorisering av tumören
Rekommendationer
- Biopsier från vulva behöver vara tillräckligt stora och helst skickas in orienterade för bästa förutsättningar för histopatologisk bedömning inklusive eventuell mätning av invasionsdjup.
- Operationspreparat bör tydligt beskrivas, orienteras och gärna nålas upp på platta ifall de skickas in i formalin. Formalinmängden ska motsvara minst 10 gånger preparatets volym.
- Vid diagnostik av intraepiteliala skivepitellesioner och skivepitelcancer tillämpas klassificiering enligt WHO 2020 i HPV-associerade respektive HPV-oberoende lesioner/skivepitelcancer.
- P16-färgning bör utföras på all invasiv skivepitelcancer. Molekylär HPV-testning är indicerad i vissa fall.
- P53-färgning bör utföras på all invasiv skivepitelcancer och svaras ut som antingen wild type eller aberrant.
- Maximalt 4 sentinel nodes (2 från varje ljumske) skickas in och dessa undersöks med nivåsnittning och immunhistokemi.
Patologins roll i den diagnostiska processen
Den nationella cancerstrategin från 2009 understryker patientens perspektiv och fokuserar på den totala patientprocessen. Vulvacancerpatienten handläggs i multidisciplinära team med kirurger, röntgenläkare, patologer, onkologer, sjuksköterskor och andra berörda yrkeskategorier.
Patologens uppgift är att utifrån insänt material komma fram till en histopatologisk diagnos som klinikerna kan använda till att bedöma prognos och därmed vidare handläggning av patienten. Patologen gör en sammantagen morfologisk bedömning av förändringarnas utbredning och gradering, vilket förutsätter kliniska data på remissen samt tillräcklig mängd och kvalitet på det insända materialet. I den diagnostiska processen är därför kommunikation mellan klinikerna och patologen av största vikt.
Detta kan uppnås med standardisering av remisser och svar, men också genom att kvalitetssäkra bedömningen av morfologiska, prognostiska och prediktiva parametrar. Standardiserade svar garanterar att all relevant information finns med i utlåtandet och är lättläst. Detta bidrar till att fler patienter behandlas enligt vårdprogrammet.
Anvisningar för provtagarens hantering av provet
Cytologi
Cytologiprover från vulva i form av smear, swab eller liknande rekommenderas inte. Borstprov för diagnostik av humant papillomvirus (HPV) kan tas från vulva 129130. Vid cytologisk provtagning från en misstänkt metastas, exempelvis i ljumsken, kan direktutstryk och/eller vätskebaserad cytologi användas enligt de rutiner som gäller för respektive patologavdelning.
Biopsi
Biopsier bör omedelbart fixeras i 10 % neutral buffrad formalin (4 % formaldehyd). Materialet ska helst skickas orienterat på papper. Vid små biopsier kan det annars bli svårt att orientera materialet på labb, och det kan ha negativ påverkan på bedömningen av eventuell invasion och mätning av invasionsdjup. HPV-diagnostik kan göras från biopsier, både på färskt och formalinfixerat material.
Excisioner och partiell eller total vulvektomi
Om inte preparatet kan levereras färskt till laboratoriet, rekommenderas att det monteras på korkplatta vid operationsavdelningen före formalinfixering. Formalinvolymen bör motsvara 10 gånger preparatets volym för optimal fixering. Fixeringen blir bättre om preparatet inte sitter alltför tätt mot plattan, så att formalinet kan tränga in på undersidan. Det är viktigt att ett preparat inte står ofixerat i rumstemperatur. Ett preparat bör inte heller stå i +4° C mer än 24 timmar. Hanteringen utformas i dialog mellan respektive laboratorium och kvinnosjukvården.
En skiss eller foto som visar anatomiskt varifrån excisionen kommer, samt orientering och markering av kritiska resektionsränder, underlättar hanteringen på labbet. Om preparatet inkluderar anatomiska strukturer såsom labia minora, labia majora, clitoris o.s.v., bör detta anges och gärna markeras ut. Om preparatet någonstans har delats så att kanter som inte är äkta resektionsränder bildats, bör detta anges i remissen och gärna markeras ut på preparatet.
Figur 1:
Mindre excisionspreparat uppnålat på korkplatta (A), medelstort excisionspreparat uppnålat på korkplatta (B) och posterior partiell vulvektomi (C). Om vissa anatomiska strukturer eller resektionsränder är av intresse, kan dessa med fördel markeras med särskild färg på nålen eller med tusch.
Sentinel node (portvaktskörtel)
Sentinel nodes bör inte skickas för fryssnitt utom vid undantagsfall, t.ex. när man misstänker metastasering där. Undersökningen bör omfatta enbart lymfkörtlar som har radioaktivitet. De lymfkörtlar som uppvisar aktivitet från 10% och uppåt jämfört med lymfkörteln med högst radioaktivitet bör undersökas med ultrastaging För fryssnitt och imprint måste vävnaden skickas färsk. Annars läggs den i 4 % buffrad formaldehydlösning. Körtlarna läggs i separata markerade burkar i en ordning som bestäms av kirurgen, som också avgör vad som är sentinel nodes och non-sentinel nodes. Molekylära metoder används för närvarande endast i studier.
Övriga lymfkörtlar
Om ytterligare lymfkörtlar exstirperas, genomgår dessa patologisk analys enligt standardprotokoll för lymfkörtlar. Vävnaden läggs i 4 % buffrad formaldehydlösning i separata burkar markerade vänster respektive höger ljumske.
Anamnestisk remissinformation
För optimal morfologisk bedömning krävs i anamnesdelen:
- Klinisk frågeställning och indikation för åtgärden.
- Ev. tidigare behandling och provtagning.
- Relevanta tidigare patologisk anatomisk diagnos (PAD)/cytologisk diagnos (CD), röntgen-/labbfynd.
- Ev. graviditet, smittsamma sjukdomar, hormonbehandling.
- Klinisk beskrivning av förändringen/förändringarna.
- Typ av operation/undersökning.
- Preparatbeskrivning inklusive märkningar. Eventuellt med standardskiss, foto eller stämpel.
- Fraktionsbeteckningar.
- Sentinel nodes:
- Antal sentinel nodes med uppgift om lokalisation och sida.
- Önskad undersökning (svar efter formalinfixering, fryssnitt/imprint endast undantagsvis).
Intraepiteliala skivepitellesioner
För en utförlig beskrivning av HPV-associerade intraepiteliala skivepitellesioner hänvisas till Svensk Förening för Patologi och Kvalitets- och standardiserings-dokumentet för cervixpatologi. I vulva utgör HPV-associerad cancer endast en andel av all skivepitelcancer. Intraepiteliala skivepitellesioner i vulva klassificeras också utifrån de kriterier som anges i LAST-projektet och WHO med tillägget av HPV-oberoende VIN som inte finns i cervix 131132.
Låggradig intraepitelial skivepitellesion (LSIL)
Koilocytiska, platta låggradiga HPV-förändringar med och utan "atypi" bör diagnostiseras som LSIL. Båda dessa har ett gemensamt biologiskt ursprung. De flesta LSIL är varken dysplastiska eller neoplastiska, utan motsvarar HPV-infektion, varför termen "lesion" rekommenderas. Papillomatösa låggradiga lesioner såsom condyloma acuminatum och skivepitelpapillom räknas inte in i LSIL enligt WHO 2020 23131132.
Följande tidigare benämningar bör fasas ut:
- lätt/lindrig skivepiteldysplasi/VIN1
- platt kondylom
- ”koilocytos”
- ”koilocytisk atypi”
- HPV-effekt
Höggradig intraepitelial skivepitellesion (HSIL)
Följande tidigare benämningar bör fasas ut:
- måttlig skivepiteldysplasi/VIN2
- grav skivepiteldysplasi/VIN3
- skivepitelcancer in situ
HPV-oberoende VIN
Den vanligaste HPV-oberoende intraepiteliala lesionen är differentierad VIN (dVIN). Den förekommer oftare hos äldre kvinnor jämfört med HSIL och är i många fall associerad till inflammatoriska tillstånd i vulva, framför allt lichen sclerosus 132133. Risken för progression till cancer är större och tidsförloppet från dVIN till invasiv cancer är kortare än vid HSIL. Diagnosen ställs i de flesta fall i efterhand och dVIN ses ofta i anslutning till redan invasiv cancer. Många fall av dVIN har mutationer i TP53-genen och har avvikande infärgningsmönster i immunhistokemi för p53. Observera att p53 kan uppvisa vissa mönster av överuttryck även i inflammatoriska, ischemiska och HPV-relaterade tillstånd och HPV 28132134135
Två andra typer av HPV-oberoende intraepiteliala lesioner med association till skivepitellesioner finns beskrivna: vulvar acanthosis with altered differentiation (VAAD) och differentiated exophytic vulvar intraepithelial lesion (DEVIL). Det har föreslagits att dessa ska gå samlas under benämningen vulvar aberrant maturation (VAM) 136137. De karaktäriseras båda av frånvaro av cellulär atypi och har istället framträdande arkitektoniska avvikelser såsom exofytisk växt och acantotisk eller verruciform arkitektur. DEVIL och VAAD har vanligtvis inte mutationer i TP53 132138139140.
En andel av de intraepiteliala skivepitellesionerna har morfologiskt överlappande bild och det finns HPV-oberoende VIN med utseende av HSIL och tvärtom. Vid överlappande morfologi eller diskrepans mellan morfologisk bild och immunhistokemiskt utfall kan PCR eller annan metod för påvisande av HPV bli avgörande för klassificeringen av lesionen 141142143144.
Epiteliala tumörer
Skivepitelcancer
Skivepitelcancer, HPV-associerad
HPV-associerad skivepitelcancer i vulva är ofta exofytisk och multifokalitet är vanligt. Den är oftast måttligt till lågt differentierad och basaloid samt vårtig (warty/condylomatous) typ är klassiska. Keratinisering ses dock i en tredjedel av fallen och blandad morfologi är vanligt 132.
Skivepitelcancer, HPV-oberoende
HPV-oberoende skivepitelcancer är i vår del av världen vanligare än HPV-associerad, men prevalensen varierar beroende på HPV-förekomst. Ca 60 % av skivepitelcancer är istället associerad med inflammatoriska dermatoser t.ex. lichen simplex chronicus, lichen sclerosus och HPV-oberoende VIN. Denna cancer är mestadels keratiniserade och har oftast fibromyxoid dermal reaktion samt är ofta associerade med p53-mutation. Verrukös typ, som i randzonen ofta är associerad med VAAD (Vulvar acanthosis with altered differentiation) och lågrisk-HPV (HPV6), tillhör denna grupp 138. Den kan infiltrera djupt och lokalt destruktivt men ger endast sällan lymfkörtelmetastaser. Denna subtyp är mycket ovanlig och diagnosen kan endast ställas i frånvaro av områden med mer klassiskt infiltrerande cancer 132145.
Prognostiska faktorer i skivepitelcancer
Prognostiska faktorer är invasionsdjup, storlek, kärlinväxt och lymfkörtelmetastasering men inte differentieringsgrad. Numera står det också klart att HPV-oberoende skivepitelcancer har sämre prognos än HPV-associerad. TP53-mutationsstatus har föreslagits ha prognostisk betydelse men detta är ännu inte säkert fastslaget. Enligt WHO är blockpositivitet i p16-immunhistokemi en acceptabel surrogatmarkör för engagemang av högrisk-HPV i vulva 132 P16- och p53-status i invasiv skivepitelcancer i vulva bör rapporteras och p53 svaras ut som antingen wild type eller aberrant mutationsinfärgning. Ett observandum är att blockpositivitet eller överuttryck i p16 kan ses som en konsekvens av TP53 mutation 146. I tveksamma fall, t ex keratiniserande cancer eller svårtolkad p16-färgning, kan påvisande av högrisk-HPV med PCR eller annan mer specifik metod vara av värde.
Basalcellscancer
Basalcellscancer är en invasivt växande tumör uppbyggd främst av celler som liknar basalceller från epidermis och har perifer palissadering. Tumören kan uppvisa skivepiteldifferentiering 147.
Morbus Paget
Primär Mb Paget är ovanlig och drabbar vanligtvis personer över 60 år. Cytoplasmarika atypiska celler med körteldifferentiering vandrar upp i skivepitelet. Lesionen är oftast primär och endast intraepitelial i vulva men i en mindre andel av fallen finns ett underliggande adenocarcinom. Så kallad sekundär Mb Paget med ursprung i carcinom i exempelvis cervix, urinblåsa, anus eller rectum är sällsynt.
Tumörcellerna är keratinpositiva och slemförande (PAS- alt. mucikarmin-positiva). Immunhistokemi i primär Mb Paget visar framför allt positivitet i CK7 och GATA3 men även EMA- och CEA-positivitet samt CK20- och ER-negativitet 132148149.
Adenokarcinom i vulvakörtlar
Maligniteter med ursprung i Bartholinikörtlar kan vara av olika epiteltyper. Skivepitelcancer respektive adenokarcinom av olika slag ses i 40 % vardera. Resterande består av adenoidcystisk, adenoskvamös, uroepitelial och småcellig cancer. Maligniteter kan även uppstå ur andra körtelstrukturer i vulva. En viktig differentialdiagnos är papillärt hidradenom 147150.
Melanom
Melanom utgör 5–10 % av alla maligna vulvatumörer (WHO). För detaljer kring parametrar att bedöma och svara ut, hänvisas till Kvastdokumentet för malignt melanom
Mjukdelstumörer
I nedre gyntrakten finns flera platsspecifika mesenkymala tumörtyper. Specifikt bör nämnas det aggressiva angiomyxomet som har ett utpräglat infiltrativt växtsätt och som ofta recidiverar lokalt. Denna entitet anmäls till tumörregistret.