Premaligna tillstånd i vulva
Definition av dysplasi i vulva
Följande terminologi bör användas för skivepiteldysplasi i vulva:
HSIL: High-grade Intraepitelial Lesion (tidigare uVIN, VIN-2-3) associerad till HPV-infektion
dVIN: diffrentierad VIN, HPV oberoende dysplasi
Det finns olika definitioner av dysplasi eller cellförändringar i vulva, och terminologin har ändrats många gånger sedan 1958 då begreppet cancer in situ i vulva först introducerades 23. Majoriteten av premaligna lesioner i vulva utgörs av förstadier till skivepitelcancer, s.k. Vulvar Intraepithelial Neoplasia (VIN), som kan progrediera till invasiv skivepitelcancer, medan morbus Paget och melanoma in situ är ovanligare 24.
Begreppet VIN introducerades 1982 och Världshälsoorganisationen (WHO) definierar dysplasi som VIN-1, VIN-2 och VIN-3 utifrån hur stor del av epitelet som utgörs av atypier från basen räknat 25. Sedan dess har två oberoende varianter av VIN erkänts, dels varianten associerad med HPV-infektion, tidigare kallad usual VIN (uVIN), dels den icke-HPV-associerade varianten, differentierad VIN (dVIN).
International Society for the Study of Vulvovaginal Disease (ISSVD) enades 2015 om att följande terminologi ska gälla för dysplasi i vulva 23:
- HPV-associerad dysplasi:
- HSIL, High grade Intraepitelial Lesion (tidigare uVIN, VIN2-3)
- LSIL, Low grade Intraepitelial Lesion (tidigare VIN-1)
- Icke-HPV-associerad dysplasi:
- dVIN, differentierad VIN, relaterad till hudsjukdom
Enligt senaste terminologin klassificeras inte längre LSIL (tidigare VIN-1) som någon premalign lesion, utan anses vara en HPV-effekt eller platt kondylom.
Vulvadysplasi: HSIL och dVIN
Förekomst
Omkring 90 % av dysplasierna är HPV-relaterade, s.k. HSIL. De drabbar vanligtvis yngre kvinnor och är ofta multifokala 1826. Rökning, multifokalitet, större lesioner samt immunsuppression är kopplat till ökad progressionsrisk och återfall 26. Risken för invasiv vulvacancer har rapporterats vara 9–15 % utan behandling 24 och cirka 3 % hos behandlade patienter 24. Epidemiologiskt liknar HSIL andra HPV-associerade intraepiteliala lesioner såsom i cervix. HPV-inducerad dysplasi kan förekomma samtidigt på andra lokaler, som cervix, vagina eller anus. Studier har visat bättre prognos för vulvacancer associerad till HPV-infektion, vilket överensstämmer med HPV-relaterade maligniteter i orofarynx 2728. Immunhistokemi med p16-positivitet indikerar engagemang av högrisk-HPV och kan vara till hjälp vid diagnostik 29.
Differentierad VIN (dVIN) är inte relaterad till HPV-infektion. Den ses företrädesvis hos postmenopausala kvinnor med kroniska hudsjukdomar, framförallt Lichen sclerosus som i sig innebär en risk på 3–5 % för invasiv vulvacancer 3031.
I litteraturen rapporteras dVIN utgöra 2–10 % av samtliga vulvadysplasier 31, men är i betydligt högre grad relaterad till invasiv cancer än HPV-associerad HSIL 3233. Omkring 70–80 % av vulvacancerfallen är HPV-negativa, och dVIN antas vara associerad till majoriteten av skivepitelcancer i vulva 18. En stor andel patienter med dVIN har rapporterats ha samtidig invasiv cancer 323334.
P.g.a. hög celldifferentiering och subtila förändringar är dVIN mer svårdiagnostiserat histologiskt och kan misstas för benign hudsjukdom. Det har spekulerats i om eventuell underdiagnostik kan förklara den låga frekvensen av dVIN 35. Även snabbare utveckling till invasiv cancer misstänks vara en orsak till den låga förekomsten av dVIN jämfört med HSIL 35.
Det finns nu stöd för att aktivare behandling av Lichen sclerosus med stark kortisonsalva kan förhindra utvecklingen till dVIN och invasiv vulvacancer 30.
Behandling av HSIL
Lokal kirurgi
Lokal kirurgi är standardbehandling för HSIL 36 med målet att bevara anatomi och funktion i så stor utsträckning som möjligt. Men för yngre kvinnor med HSIL och multifokala lesioner kan kirurgi innebära risk för framtida morbiditet. Alternativa metoder som t.ex. ablativ koldioxidlaser kan användas om mikroinvasion har uteslutits för att nå bättre kosmetiska resultat, dock kan det innebära ökad risk för behandlingssvikt och återfall 26.
Laserbehandling bör undvikas i områden med behåring där hårfolliklarna kan nå ner till över 3 millimeters djup.
Topikal behandling
Viss evidens finns för att behandla HSIL konservativt med lokal medicinsk behandling i organsparande syfte när invasiv sjukdom har uteslutits.
Imikvimod: Topikal imikvimod 5 % (immunmodulerande) är den mest väldokumenterade behandlingen. Studier har visat upp till 50 % komplett remission, men långtidsdata saknas 26. Behandlingen sker 3 gånger i veckan i upp till 16 veckor. Biverkningar i form av lätt till måttlig rodnad och erosion på appliceringsstället är vanliga. För att minska biverkningarna kan ett upptrappningsschema användas med applicering 1 gång i veckan i 2 veckor, därefter 2 gånger i veckan i 2 veckor, för att sedan trappa upp till 3 gånger i veckan.
5-flourouracil (5-FU): Topikal 5-FU kräm (cytostatikum) har även använts för behandling av HSIL med varierande respons. Behandlingen tolereras dock sämre p.g.a. lokala bieffekter i form av kraftig inflammation, ödem och sårigheter 26.
Fotodynamisk behandling (PDT)
Behandling av dVIN
För behandling av dVIN rekommenderas excision p.g.a. stor progressionsrisk och hög association till invasiv cancer.
Uppföljning
Rekommendation
Kvinnor med Lichen sclerosus och tidigare skivepitelcancer i vulva bör rekommenderas aktiv behandling av kvarvarande Lichen Sclerosus med stark kortisonsalva.
Studier indikerar att risken för invasiv vulvacancer samt återfall skiljer sig mellan HSIL och dVIN, vilket kan innebära olika behov av uppföljning 3233. Nyare rön tyder på att just dVIN inducerad vulvacancer har högre risk för lokala återfall och kräver uppföljning och profylax mot nya återfall inte minst vid resektionskanterna 39.
HSIL
Återfallsrisken för HSIL efter all behandling varierar mellan 9 och 50 % 26. Risken är större vid icke-radikala excisioner, multipla lesioner, större utbredning och vid immunsuppression 26. Uppföljningsstudier saknas, men risk för återfall samt 3–4 % risk för invasiv vulvacancer kvarstår livslångt 2440. Tätare uppföljning rekommenderas första året, därefter årliga kontroller 4041. Risken för HPV-inducerad dysplasi på andra lokaler som cervix, vagina och analkanal bör även uppmärksammas 42.
dVIN
Endast ett fåtal studier finns om återfallsrisken för dVIN respektive icke-HPV-relaterad vulvacancer. Data finns dock som tyder på att progressions- och återfallsrisken för HPV-negativ vulvacancer är högre 3940.
Återfallsrisken för vulvacancer har rapporterats till runt 40 % efter 10 år, och risken ser inte ut att plana ut över tid 44. På grund av många förändringar av klassifikationen för dysplasi i vulva genom åren, den senaste från 2015 enligt ISSVD (26), har tidigare studier inte kunnat göra någon skillnad mellan HPV-relaterad och icke-HPV-relaterad vulvacancer. Det finns hittills ingen evidens för några faktorer som kan identifiera vilka patienter som har en ökad risk för återfall förutom HPV oberoende dysplasi 44. Dock tyder pågående studier på att patienter med dVIN och HPV-oberoende skivepitelcancer bör följas upp oftare än HPV- beroende.
I en studie följdes 287 opererade vulvacancerpatienter upp där samtliga återfall registrerades. Tumörerna kategoriserades som HPV-beroende respektive HPV-oberoende. Patienter med p16-negativa tumörer hade signifikant fler lokala återfall än patienter med p16-positiva tumörer, 76,4%(med både LS och dVIN) jämfört med 28,1%(med HSIL) efter 10 år (HR 2,58 (95 % CI 1.55-4.32) p = 0,004) 43.
Samma studie visare att dVIN, med eller utan Lichen sclerosus, i den kirurgiska marginalen innebar ökad risk för återfall jämfört med ingen dysplasi i resektionskanten (HR 3,32 (95 % CI 1,79–6,16)). HSIL i marginalen påverkade däremot inte risken för återfall 45.
En nederländsk registerstudie av 1 148 kvinnor med dysplasimed eller utan Lichen sclerosus, som diagnostiserades mellan 1991 och 2011 46. Den kumulativa incidensen för vulvacancer hos kvinnor med dysplasi var signifikant högre för kvinnor med Lichen sclerosus jämfört med kvinnor utan Lichen sclerosus 50,0 % jämfört med 9,7 % (p < 0,001). Risken för återfall ökade med åldern.
Detta tyder på att kvinnor med dVIN löper ökad risk för vulvacancer och återfall.
I dagsläget finns det ingen studie som undersökt om behandling av Lichen sclerosus hos kvinnor med tidigare vulvacancer kan minska risken för återfall. Data finns dock om att aktiv behandling av Lichen sclerosus i form av underhållsbehandling med lokala steroider kan minska malignitetsrisken 30. Kvinnor med Lichen sclerosus och tidigare skivepitelcancer i vulva bör rekommenderas aktiv behandling av kvarvarande Lichen sclerosus i efterförloppet.
Noggrannare uppföljning av dessa kvinnor kan vara indicerad med tanke på ökad risk för återfall, en risk som ökar med åldern, samt misstanke om att dVIN har kort latenstid till utveckling av invasiv cancer. Se vidare kapitel 18 om uppföljning.
Lichen sclerosus
Klinisk bild och symtom
Lichen sclerosus är en inflammatorisk hudsjukdom med oklar men troligen autoimmun genes 47. Vid undersökning ses en typisk blekhet i huden kring vulva 16, vita förtjockade eller atrofiska områden, ekymoser eller purpura och förlust av anatomisk arkitektur. Symtomen är intensiv klåda, sår, dyspareuni, urinvägssymtom eller inga symtom alls 16. Diagnosen verifieras med biopsi och vid histologi ses hyperkeratos, degenererade basalceller, omvandling av bindväv samt inflammation 16.
Studier har kunnat visa ett samband mellan LS och vulvacancer 3147. Risken för malignifiering är cirka 3–5 % 3031. En finsk studie av 7 616 kvinnor med Lichen sclerosus visade 33,6 gånger ökad risk för vulvacancer 47.
Behandling
Behandling är nödvändigt för att förhindra ärrbildning och för symtomlindring. Behandling har även visat sig minska risken för utveckling av skivepitelcancer 30. I första hand rekommenderas topikal extrastark kortison enligt standardschema. Salvberedning är att föredra 48. Underhållsbehandling i form av applicering med lokal steroid kan minska malignitetsutveckling 30. Max 30 g extrastark kortison bör användas under 3 månader. En begränsad mängd potenta lokala steroider är säkert vid graviditet och amning.
Vid välbehandlad Lichen sclerosus rekommenderas uppföljning årligen 48.
Patienten bör informeras om att det finns en viss malignitetsrisk, samt uppmanas att söka vård om hon får sår som inte läker eller förändrade symtom trots behandling.
Lichen planus
Symtom och fynd
Lichen planus är en inflammatorisk sjukdom som förekommer i hud, hår, naglar, genitalt eller i munslemhinnan. Esofagus, ögon och yttre hörselgångar kan också vara engagerade, men det är ovanligt 48. Lichen planus och Lichen sclerosus kan förekomma samtidigt. Symtom är klåda, irritation, sveda, dyspareuni, urinvägssymtom och flytning, men åkomman kan även vara asymtomatisk.
Anogenitalt finns det tre varianter av Lichen planus:
- Den klassiska med papler på huden
- Den hypertrofiska med verrukösa förtjockade plack ofta i perineum och perianalt, men sällan med engagemang i vagina
- Den erosiva som orsakar områden med eroderad slemhinna och är den vanligaste varianten som ger symtom från vulva.
Engagemang i vagina kan leda till ärrbildning och stenosering, och behandling bör därför inledas så snart som möjligt. Viss ökad risk för utveckling av skivepitelcancer har rapporterats på 1–3 % 49.
Behandling
Evidens för optimal behandlingsregim saknas 48. Extrastark lokal steroid rekommenderas i första hand, och underhållsbehandling kan behövas. Vid vaginala symtom används framför allt hydrokortison i form av supp Predisolon. Vid svåra symtom kan systemisk behandling övervägas.
Patienten bör informeras om att det finns en liten ökad risk för malignitet i vulva, och uppmanas söka vård om knölar uppstår eller sår som inte läker eller symtom som inte lindras av behandling.
Vid stabil sjukdom rekommenderas uppföljning årligen. Undantag kan göras för välinformerade kvinnor med god sjukdomskontroll som uppmanas söka vid behov 48.
Morbus Paget
Symtom och fynd
Extramammar Paget är ett intraepitelialt adenokarcinom av oklar genes som utgör 1–2 % av vulvamaligniteterna 50. Histologiskt liknar det mammar Paget men uppstår på andra hudområden rika på apokrina svettkörtlar, oftast genitalt eller perianalt. Majoriteten av extramammar Paget, 65–80 %, återfinns i vulva hos framförallt postmenopausala kaukasiska kvinnor 5051.
Symtomen karakteriseras av klåda, sveda och brännande smärta, men åkomman kan även vara asymtomatisk. Vid undersökning ses ofta en skarpt avgränsad eksematös förändring som kan vara hypopigmenterad, fjällande och eventuellt ulcererad 16. Både patienten och doktorn kan vara källa till sen diagnos. Diagnosen ställs histologiskt efter biopsitagning. Vid stora lesioner kan flera biopsier behövas.
Wilkinsson och Brown har försökt att klassificera morbus Paget utifrån primär extramammar Paget (EMP) och sekundär EMP 52. Primär EMP är kutan och utgör 75–96 % av alla fall, och sekundär EMP är icke-kutan utgående från en malignitet i gastrointestinalkanalen eller urogenitalt 53.
Histologiskt ses s.k. Pagetceller, intraepiteliala stora ovala celler med ljus cytoplasma och stor cellkärna, som kan ligga perifert (signetringstecken). Sekundär morbus Paget som utgår från en anorektal malignitet liknar gastrointestinala körtlar, och uroteliala celler ses vid morbus Paget utgående från uroteliala karcinom. Immunhistokemi kan vara av värde för att skilja primär från sekundär EMP 5051.
Primär EMP delas in i
- 1a: endast epitelial sjukdom (75–81 %),
- 1b: dermal invasion (16–19 %)
- 1c: underliggande adenokarcinom i vulva (4–17 %) 51.
Sekundär EMP delas in i adenokarcinom utgående från mag-tarmkanalen eller urogenitala organ.
Majoriteten av EMP utgörs av primär typ 1a – endast intraepitelial sjukdom med mycket god prognos, 5-årsöverlevnad > 95 % 54. Risken för lokala återfall efter behandling är dock hög, 35–60 % 55.
Invasiv extramammar Paget (primär typ 1b + 1c och sekundär EMP) har rapporterats i cirka 20 % av fallen 51. Tydlig definitionen av mikroinvasiv extramammar Paget saknas, men beskrivs framförallt som dermalinvasion (<) 1 mm 50. 5-årsöverlevnaden vid invasion > 1 mm är lägre, cirka 72 % 53. En studie har visat att ökad tumörtjocklek kan vara ett bättre prognostiskt mått än invasionsdjup, vilket korrelerar med att nodulära förändringar har visat sämre prognos 56. Antal lymfkörtlar med metastasering samt perianal lokalisation är också associerade med sämre prognos 56.
Association till andra maligniteter i bröst, vagina, cervix, uterus, ovarier, gallblåsa, lever och rektum finns rapporterat hos 11–54 %, men säkra data saknas p.g.a. att olika definitioner av associerade och underliggande maligniteter använts samt att åldersstandardiserade kontroller saknas i de studier som finns 5157. Viss ökad risk för malignitet har även setts första året efter diagnos 51.
Det finns ingen konsensus om hur kvinnor som diagnostiseras med morbus Paget bör screenas för andra maligniteter. Internationellt finns rekommendationer om att utreda kvinnor, som diagnostiserats med morbus Paget i vulva, med hjälp av undersökningar urogenitalt (gynekologisk undersökning, cellprov och cystoskopi), gastrointestinalt (rektoskopi eller koloskopi) samt bröstundersökning, eller alternativt rekommendera dessa patienter förbättrad följsamhet till vedertagna screeningprogram 5153. En ny studie ifrågasätter dock rutinscreening av samtliga patienter med morbus Paget, eftersom man inte hittade någon association mellan kutan icke-invasiv morbus Paget och andra maligniteter 58.
Behandling
Kirurgisk behandling
I första hand rekommenderas lokal excision med lymfkörtelutrymning om invasionsdjupet överstiger 1 mm (invasiv Paget). Återfallsrisken är hög trots radikalitet, och det är vanligt med positiva kirurgiska marginaler trots aggressiv kirurgi 55. Det är oklart vad som är den optimala kirurgiska marginalen.
Sentinel node: Det finns endast ett fåtal studier om sentinel node biopsi vid Pagets sjukdom men dessa tyder på att det kan vara av värde vid mikroinvasiv sjukdom 59. I dessa studier är dock få kvinnor med extramammar Paget inkluderade.
Laserbehandling: Koldioxidlaser har beskrivits vid ytlig morbus Paget och även i kombination med kirurgi 50. Laserbehandling bör undvikas i områden med behåring eftersom lesionerna kan nå djupare, ner till 3 mm längs hårfolliklar och svettkörtlar.
Topikal behandling
Imikvimod 5 % är bäst dokumenterat vid icke-invasiv Paget, och fullständig remission har rapporterats hos cirka 70 % samt partiell hos knappt 20 % 54. Behandlingslängden varierar dock mellan 5 och 26 veckor, applikationsfrekvensen från dagligen till 2 gånger i veckan och uppföljningsstudier saknas. Upprepad imikvimodbehandling har använts vid återfall 55.
5-Fluoruracil (cytostatikum): Topikal 5-FU har beskrivits i enstaka studier 50. Även topikalt bleomycin har provats 51.
Fotodynamisk behandling (PDT)
Det finns enstaka fallrapporter som visat respons, men uppföljningstiden har varit kort 54.
Uppföljning
Det finns ingen konsensus om uppföljning vid morbus Paget i vulva. Återfallsrisken oavsett behandling är dock hög, och återfall kan komma efter flera år 55.
Basaliom
Basaliom förekommer inte enbart på solbelyst hud, utan utgör cirka 2–3 % av all vulvacancer. Det drabbar främst äldre kvinnor med en medelålder på cirka 70 år 60. Återfall är vanliga men metastasering ytterst ovanligt. Vid aggressiva, recidiverande basaliom eller basaliom på känslig lokal, vid klitoris, kan Mohs kirurgi övervägas vilket innebär att man intraoperativt kontrollerar radikaliteten vid excision av framför allt aggressiva basaliom. Detta utförs på vissa hudkliniker i landet 61.