Till sidinnehåll
Till cancercentrum.se
Sökordsförslag
Kunskapsbanken Vårdprogram Vårdförlopp Stöddokument
Vuxna Barn
Basfakta om läkemedel
Sök
Vårdprogram Vårdförlopp Stöddokument Läkemedelsregimer för vuxna Läkemedelsregimer för barn Basfakta om läkemedel Mitt konto Uppdateringar Kontakt

Allogen stamcellstransplantation (allo hSCT)

Rekommendationer

Indikation för samt utvärdering innan allo-HSCT i CR1

Ph-negativ T-ALL och B-ALL:

  • Enligt riskstratifiering i NOPHO ALL 2008 respektive ALLTogether.
  • Stabil remission inkluderande minst MRD < 0,01 % (+++), se även respektive protokoll 49.
  • Observera rekommendation om konditionering för patienter behandlade enligt ALLTogether.

LBL

  • Kvarstående aktivitet vid PET-DT dag 78 eller kvarstående MRD enligt riskklassifiering NOPHO ALL 2008
  • Stabil remission inklusive MRD < 0,01 % och negativ PET-DT

Ph-positiv ALL:

≤ 50 år:

  • Samtliga patienter anses ha indikation.
  • Stabil remission inkluderande minst MRD < 0,01 % med flödescytometri. Myeloablativ konditionering.

> 50 eller yngre med samsjuklighet:

  • Individuellt övervägande, vanligen indikation allo-HSCT.
  • Stabil remission inkluderande minst MRD < 0,01 % med flödescytometri. Reducerad konditionering.

Indikation för samt utvärdering innan allo-HSCT > CR 1

  • Samtliga patienter kan vara aktuella för HSCT efter återfall. Ålder, samsjuklighet och tid till återfall är viktiga faktorer som måste vägas samman. Se även avsnitt 17.4.1.3 Allo-HSCT.
  • Stabil remission inkluderande minst MRD < 0,01 %, negativ MRD eftersträvas.
  • Maximalt tolererbar, vanligen myeloablativ konditionering rekommenderas.
15.1

Bakgrund

Allo-HSCT rekommenderas vid högrisk-ALL i första remission till patienter upp till cirka 65 år 50. Allo-HSCT rekommenderas till patienter med Ph‑negativ B-ALL och T-ALL som behandlas i armen HR-HSCT enligt riskstratifieringen i NOPHO ALL 2008-protokollet eller ALLTogether samt till patienter med Ph-positiv ALL som i sig innebär högrisksjukdom.

TBI-innehållande myeloablativ konditionering (MAC) rekommenderas internationellt sedan flera studier visat bättre resultat med TBI jämfört med busulfan/cytostatikabaserad behandling i första remission vid både MRD‑positiv och -negativ sjukdom 5152. Randomiserade studier saknas för vuxna men en nylig pediatrisk studie, inkluderande patienter upp till 21 år, avbröts i förtid på grund av signifikant högre total överlevnad för etoposid/fTBI jämfört med cytostatikabaserad konditionering 53. Etoposidinnehållande konditionering, etoposid/fTBI, anses vara mer effektiv men också mer toxisk 54555657. För något äldre patienter, över 50 år, finns flera mindre studier med reducerad konditionering (RIC) till patienter i första remission med god sjukdomskontroll 585960. Genomgång av data från European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) och Center for International Blood and Marrow Transplant Research (CIBMTR) har visat jämförbara data för MAC och RIC när det gäller leukemifri överlevnad 6162.

Vid val av donator prioriteras HLA-identiskt syskon om ett sådan finns eller en acceptabelt matchad obesläktad donator (URD). Om en sådan inte kan identifieras kan en haploidentisk donator accepteras 63. Retrospektiva data från ALWP EBMT visar på jämförbara resultat med 10/10 eller 9/10 matchad URD respektive haploidentisk stamcellsdonator vid allo-HSCT i CR1.

Egna data för allo-HSCT vid Ph-positiv ALL har visat hög transplantationsrelaterad dödlighet för patienter över 55 år (31 % vid 1 år). Behandlingsresultaten var likvärdiga för patienter med och utan allo-HSCT i åldrarna 55–85 år, trots att merparten av de transplanterade patienterna var 55‑65 år 35.

En nyligen publicerad retrospektiv studie i Blood 64 visade ingen signifikant skillnad i total överlevnad eller återfallsfri överlevnad (RFS) för patienter med Ph-positiv ALL som genomgått allo-HSCT eller behandlats utan transplantation, under förutsättning att de uppnått snabb och djup remission (i studien definierat som MRD med BCR::ABL1 < 0,01 % inom 90 dagar från behandlingsstart. Nivå för 5-årsöverlevnad för grupperna var 61 respektive 68 % (ej signifikant skillnad) och användande av ponatinib var vanligare i gruppen som inte genomgick allo-HSCT.

Tillgängliga data talar således för att man kan identifiera en patientgrupp som uppnår en tidig, djup remission och som samtidigt saknar ogynnsamma genetiska faktorer, till exempel IKAROS-plus 252627. Detta tillsammans med behandling enligt nu pågående studier med immunterapi samt andra och tredje generationens TKI kan förhoppningsvis innebära långtidsöverlevnad utan allo-HSCT. I väntan på ytterligare data, och möjlighet att använda dessa läkemedel i primärbehandling, är det inte möjligt att ge en generell rekommendation att avstå från allo-HSCT. Däremot kan djupt tidigt svar och avsaknad av IKAROS-plus och mutationer i BCR::ABL1 ge stöd att avstå från transplantation för den något äldre patienten eller patienter med samsjuklighet.

15.2

Konditionering vid allo-hSCT

Konditionering vid allo-HSCT beslutas av transplantationscentrum i samråd med behandlande kliniker. Konditioneringen bör vanligen vara så intensiv som patienten kan tolerera och om möjligt innehålla helkroppsbestrålning i form av fraktionerad TBI. De svenska erfarenheterna med hög transplantations relaterad mortalitet vid MAC för patienter med Philadelphiapositiv ALL över 55 år bör beaktas.

MRD inför transplantation, typ av högriskkriterium som föreligger och inte minst tidpunkt för allo-HSCT (första eller senare remission) är viktiga faktorer att ta ställning till då konditionering beslutas. För patienter som behandlas enligt ALLTogether finns rekommendationer om konditionering i protokollet.

Bland möjliga konditioneringar noteras:

Myeloablativa konditioneringar

  • Etoposid/fTBI motsvarande 12 Gy (observera hög toxicitet för patienter över cirka 45 år).
  • Cyklofosfamid/fTBI motsvarande 8–12 Gy.

Reducerade konditioneringar

15.3

Betydelse av MRD inför allo-hSCT

Nivån av MRD före allo-HSCT har i en genomgång av EBMT-registerdata samt i en metaanalys 4952 visat sig vara direkt förknippad med återfallsfrekvens och överlevnad. I EBMT-studien var påvisbar MRD, definierat som MRD > 0,01, associerat med högre återfallsfrekvens och lägre total överlevnad. Berry at al. visar i metaanalysen 49 att negativ MRD (med känslighet MRD < 0,001 %) är associerat med bättre sjukdomsfri överlevnad och total överlevnad.

MRD minst < 0,01 %, om möjligt negativ MRD, med flödescytometri eller RQ-PCR bör eftersträvas innan allo-HSCT. Däremot kan för Ph-positiv ALL BCR::ABL1-positivitet på låg nivå förekomma i vissa fall utan att sämre prognos har kunnat visas 65.

15.4

Klinisk betydelse av MRD efter allo-hSCT

15.4.1

Monitorering av MRD efter allo-hSCT

Rekommendationer

Ph-negativ B-ALL eller T-ALL
Analys av MRD i benmärg med flödescytometri och RQ-PCR:

  • 3, 6, (9), 12 månader efter transplantation.
  • Vid högrisksjukdom, till exempel vid mätbar MRD innan allo-HSCT eller HSCT i CR 2, rekommenderas tätare provtagning där första benmärgsprovet bör tas vid tydlig regeneration efter cirka 1,5 månad.

Lymfoblastlymfom

  • Vid tidigare benmärgsengagemang görs analys av MRD
  • enligt schema för Ph-negativ ALL.
  • PET-DT kan övervägas 3, 6 och 12 månader efter transplantation.

Ph-positiv ALL
Analys av MRD med RT-PCR för BCR::ABL1 (flödescytometri vid behov):

  • Benmärg: 3, 6, 9 och 12 månader efter transplantation.
  • Blod: 1, 2, 4 och 5 månader efter transplantation, ytterligare provtagning planeras månad 6–12 om kliniskt behov.
  • > 12 månader efter transplantation sker kontroller med glesare intervall (perifert blod) varannan till var tredje månad fram till minst 2 år efter transplantation samt 1 år efter TKI:s utsättande. Därefter enligt lokal rutin.
15.4.2

Ph-negativ B-ALL eller T-ALL

Påvisad MRD innebär ökad risk för återfall, framför allt cirka 3 månader efter allo-HSCT 666768. Evidens saknas för om någon intervention kan minska återfallsrisken, men snabbt utsättande av immunsuppressiv behandling och DLI kan övervägas.

15.4.3

Ph-positiv ALL

RT-PCR BCR::ABL1 MRD-positivitet (liksom positiv MRD med flödescytometri) efter transplantation medför mycket hög risk för återfall. RT-PCR BCR::ABL1 rekommenderas i första hand för att följa MRD efter allo-HSCT.

Vid stigande nivå av MRD under pågående TKI eller kvarstående MRD-positivitet efter 2 månaders behandling med TKI bör man göra mutationsanalys + T315i och byta behandling till nästa generationens TKI. Behandlingen kan behöva justeras beroende på svaret på mutationsanalysen. DLI i kombination med TKI vid MRD-positivitet är ett behandlingsalternativ.  Patienten får diskuteras i varje enskilt fall där typ av donator och tidigare graft-versus-host disease (GvHD) är exempel på faktorer som får vägas in. Tidpunkter för analys av MRD görs enligt den rutin som föreslås ovan. Vid höga MRD-nivåer efter allo-HSCT bör kompletterande behandling och tätare monitorering övervägas. Se även avsnitt om återfall, avsnitt 17.6 Ph-positiv ALL – val av behandling.

15.5

Behandling med TKI efter allo-HSCT vid Ph-positiv ALL

Rekommendationer

Vid MRD-negativitet:

  • TKI bör sättas in 1,5–2 månader efter allo-HSCT (stabil benmärgsfunktion bör föreligga).
  • Val av TKI beror på tidigare behandlingssvar, intolerans, toxicitet och mutationsanalys.
  • Behandlingsduration minst 1 år, men 2 år bör eftersträvas vid god tolerans 69.

Vid återkomst av MRD-positivitet efter avslutad TKI-behandling:

Vanligen återinsätts TKI som långtidsbehandling. Kompletterande behandling kan vara aktuell beroende på MRD-nivå och dynamik. Se avsnitt 17.6 Ph-positiv ALL – val av behandling.

Vid MRD-positivitet vid första analys(er) efter allo-HSCT:

  • Andra eller tredje generationens TKI sätts vanligen in med dosreduktion.
  • Behandlingsduration minst 2 år eftersträvas.

Dosering av TKI efter allo-HSCT:

Rekommenderade doser (högre dosering eftersträvas vid MRD-positivitet)

  • Imatinib (400–) 600 mg
  • Dasatinib (20–) 50–100 mg
  • Ponatinib 15 (–30) mg

Behandling med TKI efter allo-HSCT görs rutinmässigt internationellt, men det finns ingen stark evidens för att ”upfront”-behandling (d.v.s. behandling utan påvisad kvarvarande sjukdom) är överlägsen MRD-triggad behandling om man har tät monitorering. Det finns endast en randomiserad studie som visat att upfront-behandling signifikant minskar risken för molekylärt återfall, samt att molekylärt återfall ger ökad risk för återfall, men den leukemifria överlevnaden och totala överlevnaden var likvärdig i båda grupperna 70. I en retrospektiv EBMT-studie fann man signifikant högre leukemifri och total överlevnad, samt att den kumulativa incidensen av akut GvHD var signifikant lägre när TKI gavs efter allo-HSCT 71. Studien jämför dock inte upfront-behandling med MRD-triggad TKI‑behandling. En analys av 97 patienter som har behandlats med TKI både upfront och MRD-triggad TKI efter allo-HSCT visade signifikant färre återfall vid en behandlingslängd av minst 2 år jämfört med kortare behandling 69.

Evidens saknas för val av TKI efter allo-HSCT upfront, där man i allmänhet rekommenderar fortsatt behandling med samma TKI som patienten har svarat på före allo-HSCT 3872 men beslutet påverkas av förekomst av BCR::ABL1-mutationer, interaktioner och biverkningar. Mindre retrospektiva studier har visat lovande resultat gällande dasatinib efter allo-HSCT (observera att reducerad dosering ofta använts). Förnyad mutationsanalys rekommenderas vid insättande av TKI vid MRD-positivitet 72.

På grund av detta rekommenderas behandling med TKI efter allo-HSCT i 2 år om den kliniska situationen tillåter, dock minst 1 år och MRD-negativitet bör ha förelegat under perioden. Den sammantagna effekten bedöms kunna vara positiv (möjlig minskad risk för återfall och sannolikt minskad risk för akut GvHD, det sistnämnda om imatinib används). Rekommendationen bygger också på att detta görs vid flera centrum och vi eftersträvar likvärdig handläggning i hela landet. Evidensgrad saknas.

En mindre subgrupp av patienter med Ph-positiv ALL med kvarvarande BCR::ABL1-transkript i RT-PCR (men negativ MRD med flödescytometri och RQ-PCR) har nyligen beskrivits som kronisk myeloisk leukemi-lik ALL, där BCR::ABL1 föreligger i flera cellslag än de leukemiska blasterna. Hos dessa fåtaliga patienter har BCR::ABL1-transkript kunnat påvisas i tidiga progenitorer efter att den leukemiska B-ALL-populationen framgångsrikt har behandlats 65. Det finns i nuläget inga diagnostiska möjligheter att i klinisk rutin identifiera dessa patienter och i nuläget rekommenderas inte tidsbegränsad TKI-behandling.

15.6

Kompletterande CNS-profylax

För de patienter som inte har fått alla planerade doser intratekal metotrexatprofylax innan transplantationen, rekommenderas fortsatt behandling efter transplantationen. Detta är särskilt viktigt för patienter som erhåller reducerad konditionering, vilket innebär begränsad CNS-behandling och ökad risk för CNS-återfall.

Kompletterande intratekal behandling ska påbörjas tidigast efter 3 månader, för att undvika kumulativ CNS-toxicitet och resterande behandling kan därefter ges varje till varannan månad. 

Föregående kapitel
14 Lymfoblastlymfom
Nästa kapitel
16 Autolog hematopoetisk stamcellstransplantation