Till sidinnehåll
Kunskapsbank för cancervården Till cancercentrum.se

Allogen stamcellstransplantation (allo hSCT)

Rekommendation

Allo-hSCT i CR 1


Ph-negativ T-ALL och B-ALL:

  • Enligt riskstratifiering i NOPHO ALL 2008 respektive ALLTogether-protokollen
  • Stabil remission med MRD minst < 0,1 % (+++), se även respektive protokoll
  • Observera konditioneringsrekommendationer för patienter behandlade enligt ALLTogether

Ph-positiv ALL:

≤ 50 år

  • Samtliga patienter
  • Stabil remission inkluderande låg/negativ MRD med flödescytometri eller RQ-PCR, ej krav på RT-PCR BCR-ABL1 MRD-negativitet då myeloablativ konditionering planeras

51–65 år eller yngre med samsjuklighet

  • Individuellt övervägande, vanligen indikation allo-hSCT,
  • Stabil remission inkluderande låg/negativ MRD med flödescytometri eller RQ-PCR, låg/negativ RT-PCR BCR-ABL1 eftersträvas då reducerad konditionering planeras

Burkitt leukemi: Rekommenderas vanligen inte

 

Allo-hSCT > CR 1

  • Samtliga patienter kan vara aktuella för hSCT efter relaps. Ålder, samsjuklighet och tid till relaps är viktiga faktorer som måste sammanvägas. Se även avsnitt 17.2.4.
  • Negativ MRD eftersträvas
  • Maximalt tolererbar, vanligen myeloablativ konditionering rekommenderas
15.1

Bakgrund

Allo-hSCT rekommenderas vid högrisk-ALL i första remission till patienter upp till cirka 65 år (Giebel et al., 2019). Allo-hSCT rekommenderas till patienter med Ph-negativ B-ALL och T-ALL som behandlas i armen HR-hSCT enligt riskstratifieringen i NOPHO-protokollet eller ALLTogether samt till patienter med Ph-positiv ALL som i sig innebär högrisksjukdom. Myeloablativ konditionering (MAC), helst innehållande TBI, rekommenderas internationellt sedan flera studier visat bättre resultat med TBI-innehållande än konditionering som bygger på busulfan/cytostatika baserad behandling i första remissionen vid både MRD-positiv och -negativ sjukdom (Giebel et al., 2018; Pavlu et al., 2019). Randomiserade studier saknas dock. Etoposidinnehållande konditionering, etoposid/fTBI, anses vara mer effektiv men också mer toxisk (Bruserud et al., 2012; Czyz et al., 2018; Jamieson et al., 2003; Marks et al., 2006). För något äldre patienter, över 50 år, finns flera mindre studier med reducerad konditionering (RIC) till patienter i första remission med god sjukdomskontroll (Bachanova et al., 2014; Hwang et al., 2015; Speziali et al., 2016). Genomgång av data från European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) och Center for International Blood and Marrow Transplant Research (CIBMTR) har visat jämförbara data för MAC och RIC när det gäller leukemifri överlevnad (Marks et al., 2010; Mohty et al., 2010). 

Om det inte finns en HLA-identisk syskondonator eller en acceptabelt matchad obesläktad donator, kan patienter med hög återfallsrisk behandlas med haploidentisk transplantation med post-transplantation cyklofosfamid (Shem-Tov et al., 2020). Retrospektiva data från ALWP EBMT visar acceptabel återfallsfri dödlighet (NRM) på 32 % vid 3 år samt 33 % totalöverlevnad och 31 % leukemifriöverlevnad (LFS). Resultaten var bättre hos patienter som transplanterades i första kompletta remissionen (Santoro et al., 2017). 

Egna data för allo-hSCT vid Ph-positiv ALL har visat hög transplantationsrelaterad dödlighet (TRM) för patienter över 55 år (31 % vid 1 år). Behandlingsresultaten var likvärdiga för patienter med och utan allo-hSCT i åldrarna 55–85 år, trots att merparten av de transplanterade patienterna var 55–65 år (Piotr Kozlowski et al., 2017).

15.2

Konditionering vid allo-hSCT

Konditionering vid allo-hSCT beslutas av transplantationscentra i samråd med behandlande kliniker. Konditioneringen bör vanligen vara så intensiv som patienten kan tolerera och om möjligt innehålla helkroppsbestrålning i form av fraktionerad TBI. De svenska erfarenheterna med hög TRM vid MAC för patienter med Philadelphia-positiv ALL över 55 år bör beaktas.

MRD inför transplantation, typ av högriskkriterie som föreligger och inte minst tidpunkt för allo-hSCT (första eller senare remission) är viktiga faktorer att ta ställning till då konditionering beslutas. För patienter som behandlas enligt protokollet ALLTogether finns rekommendationer gällande konditionering.

Bland möjliga konditioneringar noteras:

Myeloablativa konditioneringar

  • Etoposid/fTBI motsvarande 12Gy (observera hög toxicitet för patienter över ca 45 år)
  • Cyklofosfamid/fTBI motsvarande 12Gy


Reducerad konditioneringar

  • Fludarabin, Cyklofosfamid/fTBI motsvarande 6 Gy
  • Busulfan < 8 mg/kg baserad konditionering kan övervägas till patienter som inte lämpliga för fTBI (Mohty et al., 2010)
15.3

Betydelse av MRD inför allo-hSCT

15.3.1

Ph-negativ B-ALL eller T-ALL

Nivån av MRD före allo-hSCT har visat sig vara direkt förknippad med återfallsfrekvensen och överlevnaden, i en nylig genomgång av EBMT-registerdata (Pavlu et al., 2019). I studien var ej påvisbar MRD, definierat som MRD <0.01 % (undantag 1/56 center där nivå <0.1 % användes) associerat med högre relapsfrekvens och lägre OS. MRD negativitet bör eftersträvas innan HSCT, minst nivå <0.1 %.

15.3.2

Ph-positiv ALL

Vid transplantationstillfället bör patienten vara i en stabil remission. I en sammanställning av 441 patienter med Ph-positiv sjukdom hade patienter utan påvisbar RT-PCR BCR-ABL1, både inför allo-hSCT och efter 3 månader, utmärkt prognos med 5 års total överlevnad på 70 % (Candoni et al., 2019). RT‑PCR BCR-ABL1-negativitet är dock inte ett krav inför allo-hSCT, men man bör sträva efter stabil remission med negativ eller låg MRD med flödescytometri.

15.4

Klinisk betydelse av MRD efter allo-hSCT

15.4.1

Monitorering av MRD efter allo-hSCT

Rekommendation

Ph-negativ B-ALL eller T-ALL
Analys av MRD i benmärg:

  • 3, 6, (9), 12 månader efter transplantation
  • Vid högrisksjukdom, t.ex. vid mätbar MRD innan allo-hSCT, kan man även överväga prov efter 1,5 och 4,5 månader

Ph-positiv ALL
Analys av MRD:

  • Benmärg: 3, 6, 9 och 12 månader efter transplantation
  • Blod: 1, 2, 4 och 5 månader efter transplantation
  • Senare tidpunkter efter lokal rutin
15.4.2

Ph-negativ B-ALL eller T-ALL

Påvisad MRD innebär ökad risk för återfall, framför allt cirka 3 månader efter allo-hSCT (Spinelli et al., 2007; Uzunel et al., 2003; Zhao et al., 2012). Evidens saknas för om någon intervention kan minska återfallsrisken, men snabbt utsättande av immunsuppressiv behandling och DLI kan övervägas.

15.4.3

Ph-positiv ALL

RT-PCR BCR-ABL1 MRD-positivitet (liksom positiv MRD med flödescytometri) efter transplantation medför mycket hög risk för återfall. RT-PCR BCR-ABL1 rekommenderas i första hand för att följa MRD post hSCT.

Vid kvarstående MRD-positivitet efter 2 månaders behandling med TKI, eller stigande nivå av MRD, bör man starkt överväga att byta till annan tyrosinkinashämmare, och göra mutationsanalys. DLI i kombination med TKI vid MRD-positivitet får diskuteras i varje enskilt fall, beroende på typ av donator, tidigare Graft-versus-host disease (GvHD) etc. Tidpunkter för analys av MRD görs enligt den rutin som föreslås ovan. Vid MRD-positivet efter 6 månader bör man starkt överväga tätare provtagning än enligt förslaget, eftersom resultatet kan avgöra fortsatt behandling.

15.5

Behandling med TKI efter allo-hSCT

Rekommendation

TKI efter allo-hSCT vid en tidigare icke påvisad mutation med resistens mot imatinib

Vid MRD-negativitet:

  • Imatinib 400 mg x 1 insätts vid 1,5–2 månader efter allo-hSCT (stabil benmärgsfunktion bör föreligga)
  • Dosökning till imatinib 600 mg x 1 efter några veckor vid god tolerans
  • Behandlingsduration 1 år

Vid MRD-positivitet:

  • Imatinib 600 mg x 1 så snart som möjligt efter allo-hSCT
  • Behandlingsduration 1 år efter uppnådd MRD-negativitet

Återkomst av MRD-positivitet efter avslutad TKI-behandling:

  • Överväg att återinsätta imatinib 600 mg x 1, eller annan TKI beroende på mutationsanalys, som långtidsbehandling. 

TKI efter allog-hSCT vid tidigare påvisad mutation med resistens mot imatinib eller intolerans.

 

Vid MRD-negativitet:

  • Evidens saknas. Individuellt ställningstagande.

Vid MRD-positivitet:

  • Andra eller tredje generations TKI bör starkt övervägas.

Behandling med TKI efter allo-hSCT görs rutinmässigt på allt fler centrum internationellt, men det finns ingen stark evidens för att ”upfront”-behandling (d.v.s behandling utan påvisad kvarvarande sjukdom) är överlägsen MRD-triggad behandling om man har tät monitorering. Det finns endast en randomiserad studie (och det är osannolikt att fler kommer) som visat att upfront-behandling signifikant minskar risken för molekylärt återfall, samt att molekylärt återfall ger ökad risk för återfall, men den leukemifria överlevnaden och totala överlevnaden var likvärdig i båda grupperna (Pfeifer et al., 2013). I en retrospektiv EBMT-studie fann man signifikant högre leukemifri och total överlevnad, samt att den kumulativa incidensen av akut GvHD var signifikant lägre när TKI gavs efter allo-hSCT (Brissot et al., 2015). Studien jämför dock inte upfront-behandling med MRD-triggad TKI‑behandling.

På grund av detta rekommenderas behandling med imatinib efter allo-hSCT. Den sammantagna effekten bedöms kunna vara positiv (möjlig minskad risk för återfall och sannolikt minskad risk för akut GvHD). Rekommendationen bygger också på att detta görs vid flera centrum och vi eftersträvar likvärdig handläggning i hela landet. Evidensgrad saknas.

Evidens saknas för användande av andra och tredje generationens TKI post allo-hSCT upfront men används i kliniskt bruk vid MRD positivitet och relaps. Mindre retrospektiva studier har visat lovande resultat gällande dasatinib post hSCT (observera att reducerad dosering ofta använts). Förnyad mutationsanalys rekommenderas vid insättande av TKI vid MRD positivtet (Warraich et al., 2020).

Nästa kapitel
16 Autolog hematopoetisk stamcellstransplantation