Ph-negativ B-ALL och T-ALL
Rekommendationer
- ≤ 45 år – ALLTogether01.
- 46–70 år – dosreducerad NOPHO ALL 2008, två nivåer beroende på biologisk ålder. Vid högrisksjukdom övervägs allo-HSCT.
- > 70 år med kurativ intention – dosreducerat protokoll utan eskalering till blockbehandling och allo-HSCT.
- > 80 år eller icke-kurativ intention – steroidbaserad behandling med tillägg av till exempel vinkristin och/eller cyklofosfamid.
Behandling av patienter ≤ 45 år
Prognosen för ALL-patienter i de övre tonåren förbättras om behandlingen följer barnprotokoll i stället för vuxenprotokoll, vilket har visats i ett flertal jämförande studier 16. Toxiciteten ökar dock med stigande ålder. I en fransk studie noterades att patienter 18–60 år som följt ett barninspirerat protokoll hade en bättre överlevnad jämfört med historisk kontroll, och toxiciteten var acceptabel upp till 45 års ålder men steg sedan 17.
I NOPHO ALL 2008-protokollet stratifierades fler patienter i åldern 18–45 år till högre riskgrupper, framför allt jämfört med barn upp till 10 år. De vuxna patienterna har i huvudsak tolererat behandlingsprotokollet lika väl som barn, undantaget något högre frekvens av tromboser och osteonekroser, speciellt jämfört med yngre barn 1819. Sjukdomsfri överlevnad var 74 % efter 5 år för 221 patienter i Norden och Baltikum 18–45 år 20.
Sedan hösten 2019 behandlas patienter 18–45 år med Ph-negativ B-ALL eller T-ALL enligt ALLTogether01 som standardbehandling, initialt som pilotbehandling men numera studiebehandling inkluderande randomiseringar.
Villkor för behandling enligt ALLTogether
Inklusionskriterier:
- Ålder 18–45 år.
- Nydiagnostiserad Ph-negativ B-ALL eller T-ALL.
- Diagnostiken ska utföras på ett universitetssjukhus.
- Behandling ska ges på ett ackrediterat center.
- Patienterna måste vara invånare i landet eller asylsökande; turister omfattas inte.
- Sexuellt aktiva kvinnor måste ha ett negativt graviditetstest inom 2 veckor före behandlingsstart.
- Information och samtyckesformulär måste vara underskrivet (för registrering).
Exklusionskriterier:
- Ålder ≥ 46 år
- Patienter med sekundär ALL eller med tidigare cancer inkluderande melanom (undantag: annan hudcancer som har fått lokalbehandling).
- Predisponerande faktorer (till exempel Li-Fraumeni, germline ETV6-mutation). Screening behövs inte. Downs syndrom är inte ett exklusionskriterium.
- Återfall av ALL.
- Burkittleukemi, Mixed Phenotype Acute Leukemia (MPAL), Acute Leukemia of Ambiguous Lineage (ALAL) eller Acute Undifferentiated Leukemia (AUL).
- Ph-positiv ALL.
- Behandling med systemiska steroider i mer än 1 vecka innan behandlingsstart och/eller cytostatika under de senaste 4 veckorna.
- Samsjuklighet, till exempel svår hjärt- eller lungsjukdom eller diabetes mellitus med organskada. Vid samsjuklighet avgör behandlande läkare om det är en kontraindikation.
- Graviditet eller pågående amning.
- Sexuellt aktiva patienter som inte är villiga att använda adekvat preventivmedel.
Studier, etikprövning och rapportering
Etikprövning finns för att följa upp och utvärdera toxicitet, komplikationer och behandlingsresultat. Etikprövning och godkännande från Läkemedelsverket finns för de randomiserade studier som ingår i ALLTogether. Godkännande finns också för biobankning i NOPHO:s biobank.
- Patientinformation finns hos de deltagande klinikerna, och patienten tillfrågas om deltagande vid behandlingsstart samt vid eventuellt deltagande i en randomiserad studie.
- Rapportering sker i Castor (ALLTogethers rapporteringssystem) samt i INCA.
Om patienten deltar i ALLTogether bör man skicka biobanksmaterial från blod och benmärg till NOPHO:s biobank i Uppsala, efter patientens godkännande. Observera att biobankning kan ske även om inte diagnosprov kunnat sändas.
Utredning och start av behandling
Alla patienter 18–45 år ska utredas enligt ALLTogethers protokoll. Alla patienter startar induktionsbehandling enligt gruppering NCI högrisk (d.v.s. induktion för patienter över 10 år), se ALLTogethers protokoll, och registreras i Castor. Om patienten startat behandling och visar sig vara Ph-positiv exkluderas hen från ALLTogethers protokoll och går direkt över till riktlinjerna för Ph-positiv ALL (varvid dosen av vinkristin och daunorubicin i ABCDV-kuren reduceras, motsvarande de doser som redan har givits). Alternativt kan enbart steroider (högst 1 vecka) ges i väntan på besked om Philadelphiastatus. Vid lågproliferativ sjukdom kan man överväga exspektans under några dagar.
Behandling av CNS-leukemi, testisengagemang och mediastinal ”bulky disease”
Se information i protokollet ALLTogether.
Behandling av patienter 46–65 år (enligt NOPHO ALL 2008 med dosreduktion)
Sedan 2017 års uppdatering av vårdprogrammet rekommenderas patienter 46–65 år behandling enligt ett modifierat NOPHO ALL 2008-protokoll, på grund av goda behandlingsresultat med protokollet för patienter upp till 45 år 2021. Vuxna patienter har tolererat behandlingen nästan lika bra som barn, även om något fler patienter fått trombos och avaskulär osteonekros 21. Protokollet är modifierat med dosreduktioner för att minska toxicitet och har tillägg av rituximab vid CD20-positivitet på > 20 % av lymfoblasterna. GRAALL-gruppen har visat cirka 10 % bättre resultat med tillägg av rituximab till likartad behandling 22, vilket stämmer med tidigare retrospektiva jämförelser. UKALL 14 har visat tendens till högre 3-årsöverlevnad men utan att nå signifikans och konkluderar att behandling med rituximab behöver sträcka sig längre än enbart till induktionsbehandlingen för att vara effektivt 23.
Utredning
Information om utredning finns i Kapitel 7 Diagnostik.
Studier, etikprövning och rapportering
Etikprövning finns för att följa upp och utvärdera toxicitet och behandlingsresultat. Patientinformation finns hos de deltagande klinikerna, och patienten tillfrågas om deltagande vid behandlingsstart. Efter godkännande rapporteras data till NOPHO:s databas.
Rapportering sker också i INCA på sedvanligt sätt.
Behandlingsöversikt
Rekommendationer
Figur 4 NOPHO ALL 2008 med dosreduktion 46-70 år
Tre behandlingsarmar finns: standardrisk (SR), intermediär risk (IR) och högrisk med allo-HSCT (HR-HSCT). Valet av behandlingsprotokoll beror på fenotyp, leukocyttal vid diagnos, cytogenetiska avvikelser och MRD. Dosreduktion jämfört med ursprungligt behandlingsprotokoll görs efter patientens biologiska ålder (46–55 år respektive 56–70 år) och behandling återfinns i nationella regimbiblioteket. För patienter som behandlas enligt HR-HSCT-armen ges i normalfallet block A efterföljt av block B. Målet är att nå MRD med flödescytometri och RQ-PCR < 0,01 % (högst nivå ska vara vägledande om laboratoriet anser att analysen kunnat utföras adekvat).
Speciella behandlingsöverväganden för högriskgruppen
Efter block B kan ett individuellt val göras. Vid gott behandlingssvar med MRD < 0,01 % kan HSCT genomföras utan ytterligare behandling, alternativt kan block A, B eller C ges i väntan på HSCT. Observera att adekvat behandling och respons också måste föreligga vid eventuell extramedullär sjukdom.
Vid behandlingssvikt med MRD > 0,01 % får ett individuellt behandlingsval göras utifrån sjukdomens karaktäristiska och tidigare toxicitet. Block C (FLAG-idarubicin-asparaginas) kan ges både vid B- och T-ALL. Vid B-ALL kan blinatumomab eller inotuzumab övervägas som brygga till transplantation. Vid T-ALL kan nelarabin vara ett alternativ. Speciell hänsyn kan behöva tas om CNS eller annan extramedullär sjukdom föreligger, då till exempel ett upprepat B-block kan vara ett möjligt val om signifikant tumörreduktion erhölls vid den första behandlingen.
För patienter som behandlas enligt schemat med dosreduktion 55–70 år och där samsjuklighet anses kontraindicera delar av blockbehandlingen, får ett individualiserat behandlingsval göras. Om man ändå bedömer att allo-HSCT är genomförbart med reducerad konditionering, och sjukdom kvarstår, kan blinatumomab eller inotuzumab övervägas som brygga till allo-HSCT. Om i stället fortsatt cytostatikabehandling anses lämplig kan man övergå att behandla enligt IR-riskschemat med dosreduktioner.
Utvärdering med MRD
Utvärdering med MRD sker dag 29 och 79. Man bör eftersträva att följa både MRD med flödescytometri och RQ-PCR där högsta nivå, under förutsättning att laboratoriet bedömer provet tillförlitligt och utfört på adekvat material, utgör beslutsunderlag. Utfallet av MRD är avgörande för riskgruppering och val av behandlingsprotokoll. Provtagning bör också göras dag 15 för samtliga, även om det endast är riskklassificerande för patienter som erhåller högriskinduktion. Provet är av värde även för övriga patienter, då analys av dag 15-prov på laboratoriet innebär en förbättrad möjlighet till adekvat tolkning med god känslighet vad gäller följande prov.
Riskgruppering vid behandlingsstart
Rekommendationer
- B-ALL med LPK < 100 x 109/l = icke-högrisk induktionsbehandling (prednisolon).
- T-ALL och B-ALL med LPK > 100 x 109/l = högrisk induktionsbehandling (dexametason).
Riskgruppering efter behandlingsstart
Behandlingsprotokoll väljs efter en värdering av nedanstående parametrar (ett kriterium är tillräckligt för byte till högre riskgrupp). Riskgrupperingen är anpassad för att överensstämma mellan NOPHO ALL 2008 och ALLTogether01. Komplex karyotyp och near haploidi (< 30 kromosomer) innefattas för närvarande inte och enstaka patienter kan behöva diskuteras nationellt gällande riskgruppering.
B-ALL med LPK < 100 x 109/l
|
Behandlings-protokoll |
SR |
IR |
HR-HSCT |
|
MRD dag 29 |
< 0,1 % |
0,1–4,99 % |
> 5 % |
|
CNS-sjukdom |
Nej |
Ja |
|
|
Dic (9;20) |
Nej |
Ja (alt. ej utfört) |
|
|
t(1;19) |
Nej |
Ja (alt. ej utfört) |
|
|
Ic21 amp |
Nej |
Ja (alt. ej utfört) |
|
|
KMT2A/MLL |
Nej |
Ej utfört |
Ja |
|
Hypodiploidi 30–39 kromosomer* |
Nej |
Ej utfört |
Ja |
|
t(17;19) |
Nej |
Ej utfört |
Ja |
|
Förfas given** |
Nej |
|
|
|
MRD dag 79 |
< 0,01 % |
< 0,01 % |
≥ 0,01 % |
* Ny definition, skiljer sig från ursprunglig i NOPHO ALL 2008.
** Steroider < 7 dagar är tillåtet.
T-ALL och B-ALL med LPK > 100 x 109/l
|
Behandlings-protokoll |
IR |
HR-HSCT |
|
MRD dag 15 |
|
≥ 25 %* |
|
MRD dag 29* |
< 0,1 % |
≥ 0,1 % |
|
MLL |
Nej (alt. ej utfört) |
Ja |
|
Hypodiploidi |
Nej (alt. ej utfört) |
Ja |
|
MRD dag 79 |
< 0,01 % |
≥ 0,01 % |
*För T-ALL och B-ALL med LPK > 100 x 109/l vid diagnos med MRD dag 15 ≥ 25 % avbryts
induktionsbehandling och block A startas. MRD post block A ≥ 0,1 % innebär indikation för allo-HSCT.
Definitioner och behandling av CNS-leukemi, testikelengagemang och mediastinal ”bulky disease”
CNS-sjukdom
Grunden till CNS-klassificering är analys av cerebrospinalvätska med
- cellräkning (rutin laboratorium, klinisk kemi)
- morfologi av cytospinpreparat (patologbedömning).
Flödescytometri är ett möjligt komplement som kan ge stöd om de celler som ses vid morfologisk bedömning utgörs av leukemiska blaster, eller inte. Observera att förekomst av leukemiska blaster vid flödescytometrisk undersökning inte kan särskilja mellan CNS 1, 2 och 3.
Radiologisk undersökning, gärna MRT, utförs om neurologiska symtom föreligger.
CNS 1 = ingen CNS-sjukdom definieras som avsaknad av blaster i cerebrospinalvätska (morfologisk bedömning, cytospin) och inga andra tecken på CNS-sjukdom.
CNS 2 > 0 men < 5 x 106/l leukemiska blaster i cerebrospinalvätska, men inga andra tecken på CNS-sjukdom.
CNS 3 ≥ 5 x 106/l leukemiska blaster i cerebrospinalvätska eller andra tecken på CNS-sjukdom.
Vid traumatisk lumbalpunktion (erytrocyter > 10 x 106/l) följer patienten ovanstående regler om samtidig förekomst av leukemiska blaster.
För behandling och utvärdering av CNS-sjukdom, se bilaga 2 Ph-negativ ALL Dosreduktion av NOPHO ALL 2008.
Testikelengagemang av ALL
Testikelpalpation ingår i undersökning vid diagnos. Vid misstanke om förstorad testikel (uni- eller bilateralt) bör ultraljud utföras. Däremot rekommenderas inte biopsi om ultraljud ger misstanke om leukemiengagemang. Testikelengagemang är inte riskklassificerande i protokollet. Utvärdering sker enligt bilaga 2 Ph-negativ ALL
Dosreduktion av NOPHO ALL 2008.
Mediastinalt engagemang
Definieras som tumörmassa mer än 1/3 av torax diameter mätt i höjd med TH5. Mediastinalt engagemang är inte riskklassificerande i protokollet. Utvärdering sker enligt bilaga 2 Ph-negativ ALL
Dosreduktion av NOPHO ALL 2008.
11.3 Behandling av patienter med biologisk ålder över 70 år och kurativ intention
Rekommendation
- Dosreducerat protokoll rekommenderas för att undvika toxicitet. Ingen eskalering till blockbehandling vid högrisksjukdom.
Vid 2017 års uppdatering av vårdprogrammet ersattes det tidigare protokollet (ABCDV/VABA-protokoll och EWALL-backbone) av ett dosreducerat protokoll, eftersom de tidigare mer intensiva protokollen inte givit någon överlevnadsvinst 24. Protokollet är en modifierad behandling som utgår från NOPHO ALL 2008 och målet är att kunna ge en kurativt syftande behandling och samtidigt minska antalet tidiga behandlingsrelaterade dödsfall. Det är fortfarande för tidigt för att kunna utvärdera resultatet av de ändrade behandlingsrekommendationerna.
Behandlingsöversikt
Rekommendationer
Figur 5 Protokoll Ph-negativ B-ALL och T-ALL biologisk ålder över 70 år och kurativ behandlingsintention
- Förekomst av högriskkriterier eller kvarstående sjukdom innebär inte nödvändigtvis att behandlingen eskaleras, och eventuell stamcellstransplantation får värderas individuellt.
- Behandlingsprotokoll finns i bilaga 3 Ph-negativ ALL Behandlingsprotokoll för patienter över 70 år och kurativ intention.
Patientregistrering
Registrering och rapportering sker via INCA-ALL. Detta gäller både initial och uppföljande rapportering.
Studier och etikgodkännande
Inga kliniska behandlingsstudier pågår, och utvärdering av behandlingsresultat kommer ske via INCA. Det finns för närvarande ingen möjlighet till nationell biobankning.
Utvärdering med MRD
Utvärdering med MRD rekommenderas dag 29 och 79. Vid hög MRD-nivå kan övergång till palliativ behandling övervägas.
Behandling av CNS-leukemi, testisengagemang och mediastinal ”bulky disease”
Behandling av patienter med biologisk ålder över 80 år eller yngre med icke-kurativ intention
För patienter i de äldsta åldersgrupperna bör man värdera risk mot nytta med måttligt intensiv cytostatikabehandling, eftersom svenska nationella data har visat att resultaten är likvärdiga mellan mer intensiv remissionsinducerande och palliativ behandling 24. Till dessa patienter får behandlingen individualiseras och endast begränsade råd kan ges.
Behandlingsöversikt
Rekommendationer
Tänkbara behandlingsalternativ är:
- CHOP (cyklofosfamid, doxorubicin, oncovin/vinkristin, prednison), dosreducerad till cirka 75 %.
- VAD (oncovin/vinkristin, doxorubicin, dexametason).
- Vinkristin intravenöst 1 mg per vecka och dexametason peroralt 10 mg/m2 dag 1–4 varje vecka (VAD-lik regim).
Ett fåtal patienter kan förväntas uppnå komplett remission med sådan behandling, och då ges försiktig konsolidering och/eller peroral underhållsbehandling. Tillägg med rituximab kan övervägas för B-ALL-patienter med CD20-positiv sjukdom, men evidens saknas för denna åldersgrupp vid ALL. I övriga fall förordas palliativ behandling såsom enbart steroider. Vad gäller behandlingsprotokoll för CHOP hänvisas till nationella regimbiblioteket.