Ph-negativ B-ALL och T-ALL
Rekommendation
- ≤ 45 år – ALLTogether
- 46–65 år – dosreducerad NOPHO ALL 2008, två nivåer beroende på biologisk ålder. Eskalering till blockbehandling vid högrisksjukdom.
- > 65 år med kurativ intention – dosreducerat protokoll utan eskalering till blockbehandling.
- > 75 år eller icke kurativ intention – steroidbaserad behandling med tillägg av vinkristin och/eller cyklofosfamid.
Behandling av patienter ≤ 45 år
Prognosen för ALL-patienter i de övre tonåren förbättras om behandlingen följer barnprotokoll i stället för vuxenprotokoll (Boissel et al., 2015). Patienter 18–60 år som följt ett barninspirerat protokoll hade en bättre överlevnad jämfört med historisk kontroll. Toxiciteten var acceptabel upp till 45 års ålder men steg sedan. I NOPHO 2008-protokollet stratifierades fler patienter i åldern 18–45 år till högre riskgrupper, framför allt jämfört med barn upp till 10 år. De vuxna patienterna har i huvudsak tolererat behandlingsprotokollet lika väl som barn, undantaget något högre frekvens av tromboser och osteonekroser, speciellt jämfört med yngre barn (Mogensen et al., 2018; Rank et al., 2018). Sjukdomsfri överlevnad (EFS) var 74 % efter 5 år för 221 patienter i Norden/Baltikum 18–45 år (Toft et al., 2018).
Sedan hösten 2019 behandlas patienter 18–45 år med Ph-negativ B-ALL eller T-ALL enligt ALLTogether som standardbehandling (se protokoll ALLTogether). De randomiserade studierna i ALLTogether beräknas starta under 2020.
Villkor för behandling enligt ALLTogether
Inklusionskriterier:
- Ålder 18–45 år.
- Nydiagnostiserad Ph-negativ B-ALL eller T-ALL.
- Diagnostiken ska utföras på ett universitetssjukhus.
- Behandling ska ges på ett ackrediterat center.
- Patienterna måste vara invånare i landet eller asylsökande, turister omfattas inte.
- Sexuellt aktiva kvinnor måste ha ett negativt graviditetstest inom 2 veckor före behandlingsstart.
- Information och samtyckesformulär måste vara underskrivet (för registrering).
Exklusionskriterier:
- Ålder ≥ 46 år
- Patienter med sekundär ALL eller med tidigare cancer (undantag: annan hudcancer än melanom som har fått lokalbehandling)
- Predisponerande faktorer (t.ex. Li-Fraumeni, germline ETV6-mutation). Screening behövs inte. Downs syndrom är inte ett exklusionskriterium.
- Återfall av ALL
- Burkitt leukemi, Mixed Phenotype Acute Leukemia (MPAL), Acute Leukemia of Ambiguous Lineage (ALAL) eller Acute Undifferentiated Leukemia (AUL)
- Ph-positiv ALL
- Behandling med systemiska steroider i mer än 1 vecka innan behandlingsstart och/eller cytostatika under de senaste 4 veckorna
- Samsjuklighet, t.ex. svår hjärt- eller lungsjukdom eller diabetes mellitus med organskada. Vid samsjuklighet avgör behandlande läkare om det är en kontraindikation.
- Graviditet eller pågående amning
- Sexuellt aktiva patienter som inte är villiga att använda adekvat preventivmedel
Studier, etikprövning och rapportering
Etikprövning finns för att följa upp och utvärdera toxicitet, komplikationer och behandlingsresultat. Etikprövning och godkännande från Läkemedelsverket finns för de studier som ingår i ALLTogether och som beräknas starta 2020. Godkännande finns också för biobankning.
- Patientinformation finns hos de deltagande klinikerna, och patienten tillfrågas om deltagande vid behandlingsstart samt vid eventuellt deltagande i en randomiserad studie.
- Rapportering sker i Castor (ALLTogethers rapporteringssystem) och reducerad rapportering sker i INCA.
Om patienten är med i ALLTogether kan man skicka biobankmaterial från blod och benmärg till NOPHO:s biobank i Uppsala, efter patientens godkännande.
Utredning och start av behandling
Alla patienter 18–45 år ska utredas enligt ALLTogethers protokoll. Alla patienter startar induktionsbehandling enligt gruppering NCI högrisk (d.v.s. induktion för patienter över 10 år), se ALLTogethers protokoll, och registreras i Castor. Om patienten visar sig vara Ph-positiv exkluderas hen från ALLTogether’s protokoll och går direkt över till riktlinjerna för Ph-positiv ALL (varvid dosen av vinkristin och daunorubicin i ABCDV-kuren reduceras, motsvarande de doser som redan har givits).
Behandling av CNS-leukemi, testisengagemang och mediastinal ”bulky disease”
Se information i protokollet ALLTogether.
Behandling av patienter 46–65 år (enligt NOPHO ALL 2008 med dosreduktion)
Sedan 2017 års uppdatering av vårdprogrammet rekommenderas patienter 46–65 år behandling enligt ett modifierat NOPHO ALL 2008-protokoll, pga. goda behandlingsresultat med protokollet för patienter upp till 45 år (Toft et al., 2018; Toft et al., 2016). Vuxna patienter har tolererat behandlingen nästan lika bra som barn, även om något fler patienter fått trombos och avaskulär osteonekros (Toft et al., 2016). Protokollet är modifierat med dosreduktioner för att minska toxicitet och har tillägg av rituximab vid CD20-positivitet på > 20 % av lymfoblasterna. GRAALL-gruppen har visat cirka 10 % bättre resultat med tillägg av rituximab till likartad behandling (Maury et al., 2016), vilket stämmer med tidigare retrospektiva jämförelser.
Utredning
Information om utredning finns i kapitel 8 Diagnostik och protokollet NOPHO ALL 2008.
Studier, etikprövning och rapportering
Etikprövning finns för att följa upp och utvärdera toxicitet och behandlingsresultat. Patientinformation finns hos de deltagande klinikerna, och patienten tillfrågas om deltagande vid behandlingsstart. Efter godkännande rapporteras data till NOPHO:s databas.
Rapportering sker också i INCA på sedvanligt sätt.
Behandlingsöversikt
Rekommendation
NOPHO ALL 2008 med dosreduktion 46-65 år
Figur 4
Fyra behandlingsarmar finns: standardrisk (SR), intermediär risk (IR), högrisk (HR) och högrisk med allo-hSCT (HR-hSCT). Valet av behandlingsprotokoll beror på fenotyp, leukocyttal vid diagnos, cytogenetiska avvikelser och MRD. Dosreduktion jämfört med ursprungligt behandlingsprotokoll görs efter patientens biologiska ålder (46-55 år respektive 56-65 år) och återfinns i bilaga 2 Ph-negativ ALL.
Dosreduktion av NOPHO ALL 2008, och grundprotokoll är NOPHO ALL 2008.
Specifik information om bl.a. läkemedel och toxicitet finns i NOPHO ALL 2008.
Utvärdering med MRD
Utvärdering med MRD sker dag 29 och 79. Utfallet av MRD är avgörande för riskgruppering och val av behandlingsprotokoll. Provtagning bör också göras dag 15, även om det endast är riskklassificerande för patienter som erhåller högrisk induktion. Observera att MRD för dessa patienter i första hand sker med flödescytometrisk metod för B-ALL och med RQ-PCR för T‑ALL. Se även kapitel 9.5.1.
Riskgruppering vid behandlingsstart
Rekommendation
- B-ALL med LPK < 100 x 109/L = icke högrisk induktionsbehandling (prednisolon)
- T-ALL och B-ALL med LPK > 100 x 109/L = högrisk induktionsbehandling (dexametason)
Riskgruppering efter behandlingsstart
Behandlingsprotokoll väljs efter en värdering av nedanstående parametrar (ett kriterium är tillräckligt för byte till högre riskgrupp).
B-ALL med LPK < 100 x 109/L
|
Behandlings-protokoll |
SR |
IR |
HR |
HR-hSCT |
|
MRD d 29 |
< 0,1 % |
0,1–4,99 % |
|
> 5 % |
|
CNS-sjukdom |
Nej |
Ja |
|
|
|
Dic (9;20) |
Nej |
Ja (alt. ej utfört) |
|
|
|
t(1;19) |
Nej |
Ja (alt. ej utfört) |
|
|
|
Ic21 amp |
Nej |
Ja (alt. ej utfört) |
|
|
|
MLL |
Nej |
Ej utfört |
Ja* |
(Ja)* |
|
Hypodiploidi |
Nej |
Ej utfört |
Ja* |
(Ja)* |
|
Förfas given** |
Nej |
|
|
|
|
MRD d 79 |
< 0,1 % |
< 0,1 % |
|
≥ 0,1 % |
*Vid MLL och hypodiploidi kan man välja mellan HR och HR-hSCT om MRD är låg.
**Steroider < 7 dagar är tillåtet.
T-ALL och B-ALL med LPK > 100 x 109/L
|
Behandlings-protokoll |
IR |
HR |
HR-hSCT |
|
MRD d 15 |
|
≥ 25 %* |
≥ 25 %* |
|
MRD d 29* |
< 0,1 % |
0,1–4,99 % |
≥ 5 % |
|
MLL |
Nej (alt. ej utfört) |
Ja** |
(Ja)** |
|
Hypodiploidi |
Nej (alt. ej utfört) |
Ja |
(Ja)** |
|
MRD d 79 |
< 0,1 % |
< 0,1 % |
≥ 0,1 % |
* För T-ALL och B-ALL med LPK > 100 x 109/L vid diagnos med MRD d 15 ≥ 25 % avbryts induktionsbehandling och block A startas. MRD post block A ≥ 5 % innebär indikation för allo-hSCT
** Vid MLL och hypodiploidi kan man välja mellan HR och HR-hSCT om MRD är låg.
Behandling av CNS-leukemi, testisengagemang och mediastinal ”bulky disease”
Se information i protokollet NOPHO ALL 2008.
Behandling av patienter med biologisk ålder över 65 år och kurativ intention
Rekommendation
Dosreducerat protokoll rekommenderas för att undvika toxicitet. Ingen eskalering till blockbehandling vid högrisksjukdom.
Vid 2017 års uppdatering av vårdprogrammet ersattes det tidigare protokollet (ABCDV/VABA-protokoll och EWALL-backbone) av ett dosreducerat protokoll, eftersom de tidigare mer intensiva protokollen inte givit någon överlevnadsvinst (Bergfelt et al., 2015). Protokollet är en modifierad behandling som utgår från NOPHO ALL 2008 och målet är att kunna ge en kurativt syftande behandling och samtidigt minska antalet tidiga behandlingsrelaterade dödsfall. Det är fortfarande för tidigt för att kunna utvärdera resultatet av de ändrade behandlingsrekommendationerna.
Behandlingsöversikt
Rekommendation
Protokoll Ph-negativ B-ALL och T-ALL biologisk ålder över 65 år och kurativ behandlingsintention
Figur 5
Förekomst av högriskkriterier eller kvarstående sjukdom innebär inte nödvändigtvis att behandlingen eskaleras, och eventuell stamcellstransplantation får värderas individuellt.
Behandlingsprotokoll finns i bilaga 3 Ph-negativ ALL. Behandlingsprotokoll för patienter över 65 år och kurativ intention.
Patientregistrering
Registrering och rapportering sker via INCA-ALL. Detta gäller både initial och uppföljande rapportering.
Studier och etikgodkännande
Inga kliniska behandlingsstudier pågår, utvärdering av behandlingsresultat kommer ske via INCA. Det finns för närvarande ingen möjlighet till nationell biobankning.
Utvärdering med MRD
Utvärdering med MRD rekommenderas dag 29 och 79. Vid hög MRD-nivå bör övergång till palliativ behandling övervägas.
Behandling av CNS-leukemi, testisengagemang och mediastinal ”bulky disease”
Behandling av patienter med biologisk ålder över 75 år eller yngre med icke kurativ intention
För patienter i de äldsta åldersgrupperna bör man värdera risk mot nytta med måttligt intensiv cytostatikabehandling eftersom svenska nationella data har visat att behandlingsresultaten är likvärdiga mellan mer intensiv remissionsinducerande och palliativ behandling (Bergfelt et al., 2015). Till dessa patienter får behandlingen individualiseras och endast begränsade råd kan ges.
Behandlingsöversikt
Rekommendation
Tänkbara behandlingsalternativ är:
- CHOP (cyklofosfamid, doxorubicin, oncovin/vincristin, prednison), dosreducerad till cirka 75 %
- VAD (oncovin/vincristin, doxorubicin, dexametason)
- Vinkristin i.v. 1 mg/vecka och dexametason p.o. 10 mg/m2 dag 1–4 varje vecka (VAD-lik regim)
Ett fåtal patienter kan förväntas uppnå komplett remission med sådan behandling, och då ges försiktig konsolidering och/eller per oral underhållsbehandling. Tillägg med rituximab kan övervägas för B-ALL-patienter med CD20-positiv sjukdom, men evidens saknas för denna åldersgrupp vid ALL. I övriga fall förordas palliativ behandling såsom enbart steroider. Vad gäller behandlingsprotkoll för CHOP hänvisas till nationella regimbiblioteket.