Ph-positiv ALL

Förekomst av Philadelphiakromosomen (Ph), det vill säga BCR::ABL1 (t(9;22) (q34;q11)), ökar med stigande ålder och återfinns huvudsakligen hos patienter med B-ALL. Ph-positiv ALL är ovanlig hos barn, men förekommer hos 26 % av vuxna med ALL och 34 % av B-ALL-fallen e608a516-941f-4418-8fde-f8960706847819115091150 med högst incidens i gruppen 50–59 år. Förekomst av mutationer i IKZF1-genen tillsammans med mutationer i CDKN2A/B- och/eller PAX5-genen (IKZF1 plus) är vanligare hos patienter med Ph-positiv ALL (ca 60 %) och har i en del kliniska studier varit associerad med sämre överlevnad oavsett om patienterna har genomgått allo-HSCT 38358dc0-8e22-4f0b-a54a-c2850167997225911509115023e0e847-f65b-4734-ac0a-7e9f50f629332691150911506aaaac73-cec2-48e0-b957-1e0a50ab7c7c27911509115055c4eb4a-0462-432d-b038-2057cda22762289115091150. Liknande effekt har dock inte kunnat visas i en nylig analys av data från den engelska UKALL14-studien där drygt 600 patienter har inkluderats 39e161ed-e95a-49b2-aef0-7742ec91f012299115091150. Då flertalet studier visat prognostisk betydelse rekommenderas analys av IKZF1 plus enligt avsnitt 7.3.2 Benmärgsundersökning.

Prognosen vid Ph-positiv ALL har förbättrats betydligt sedan imatinib lades till i standardbehandlingen e608a516-941f-4418-8fde-f8960706847819115091150 och är enligt svenska registerdata i dag jämförbar med Ph-negativ ALL för yngre patienter som kan genomgå allo-HSCT. För patienter över 60 år medför den målriktade TKI-behandlingen en bättre prognos jämfört med patienter med Ph-negativ ALL (ALL-registerrapport nr 6). Ännu finns inga randomiserade studier publicerade som jämför effekten av första, andra eller tredje generationens TKI-behandling i primärbehandlingen, och i Sverige har endast imatinib indikation för primärbehandling av Ph-positiv ALL.

Hög remissionsfrekvens kan uppnås med steroider i kombination med TKI. De senaste åren har man även kunnat visa att andra och tredje generationens TKI i kombination med mindre intensiv cytostatikabehandling eller immunterapi kan ge hög grad av komplett molekylär remission och låg toxicitet 55c4eb4a-0462-432d-b038-2057cda227622891150911509cd31a6d-b801-4a19-88de-6ea05dc057c5309115091150ae3a7748-9a33-47c8-984d-dae8509e0bf4319115091150. GRAALL-gruppen har visat att mindre intensiv cytostatikabehandling tillsammans med TKI som induktionsbehandling ger minskad frekvens av tidig död och signifikant högre frekvens av komplett remission 628a9dd0-07d3-4fe6-80cd-ef040b1f02a2329115091150. Detta är bakgrunden till den begränsade dosreduktionen av cytostatika för patienter under 60 år som infördes 2017 för ABCVD. Eftersom byte av TKI sannolikt är mer effektivt än cytostatika rekommenderas nu även dosreducerad konsolideringsbehandling (mini-VABA) även för de patienter som ej når ett gott behandlingssvar efter induktionsbehandling.

Internationellt finns icke-randomiserade data som visar långtidsöverlevnad utan HSCT då primärbehandling ges med senare generationers TKI, ofta i kombination med antikroppsbaseradterapi och cytostatika (kombinationer av läkemedel som inte ännu rekommenderas enligt NT-rådet i Sverige för denna indikation). I väntan på ytterligare vetenskapligt underlag och godkännande av senare generationers TKI i primärbehandling rekommenderas därför allo-HSCT för yngre patienter upp till cirka 65 år utan samsjuklighet. För något äldre patienter får ett individuellt ställningstagande göras, där svar på initial behandling, samsjuklighet och riskbedömning gällande transplantations relaterad mortalitet får vägas samman. I denna situation kan även förekomst av IKZF1 plus vägas in i den totala bedömningen.

För behandlingsprotokoll, se bilaga 4 Ph-positiv ALL Behandlingsprotokoll yngre patienter.

Behandlingen utgörs av 1–2 induktionskurer och 2–3 konsolideringskurer. Så snart BCR::ABL1 påvisats startas kontinuerlig behandling med imatinib. Behandling i fulldos (det vill säga 600 mg x 1) bör eftersträvas och uppehåll under cytopenifasen bör undvikas, framför allt under den initiala behandlingsfasen d2ee1d1f-99f9-4f53-8ac0-cbfcf9d832e0339162691150. Om komplett morfologisk remission, det vill säga < 1 % leukemiska blaster, inte har uppnåtts inför första konsolideringsbehandlingen bör man starkt överväga att byta TKI föregånget mutationsanalys, se även avsnitt 12.2 Remissionsbedömning samt MRD-monitorering vid Ph‑positiv ALL. Bytet rekommenderas efter avslut av mini-VABA (t.ex. i pen fas) då data saknas för kombinationsbehandling med andra TKIer än imatinib vid denna cytostatikakombination.

Allo-HSCT kan planeras till efter 2–3 kurer, det vill säga induktion och 1–2 konsolideringar. Patienter som inte planeras genomgå allo-HSCT bör i normalfallet få fortsatt tillsvidarebehandling med TKI även när underhållet med cytostatikabehandling har avslutats.

Riskfaktorer för senare CNS-återfall är bland annat hyperleukocytos och högt LD vid diagnos, faktorer som är vanligare hos patienter med Ph-positiv ALL. Även vilken systemisk cytostatikabehandling som är given och val av TKI-behandling påverkar sannolikt risken. I en nyligen publicerad studie har patienter med Ph-positiv ALL som behandlats med 12 intratekala behandlingar haft betydligt lägre risk för CNS-återfall jämfört med patienter som har fått 8 behandlingar oavsett genomgången allo-HSCT 62f6c60a-d16b-4f5a-a1b1-94fdd9788cae3412704191150. Antal förebyggande intratekala behandlingar ökas därför till 10 oavsett om allo-HSCT planeras. Att 10 behandlingar (och inte 12) rekommenderas hänger samman med att det svenska protokollet ABCDV/miniVABA innehåller högdos cytarabin som har god CNS-penetrans.

Som CNS-profylax ges alltid vid den diagnostiska lumbalpunktionen injektion metotrexat 12 mg intratekalt. Därefter ges ytterligare 9 intratekala (IT) injektioner för patienter som inte har CNS-leukemi. Injektionerna bör initialt ges en gång per vecka; observera att trombocyter bör hållas > 50 x 10⁹/l vid denna behandling. För patienter som planeras för HSCT bör man eftersträva att hinna ge samtliga intratekala injektioner innan transplantationen, annars bör patienten få resterande injektioner efter genomgången allo-HSCT, avsnitt 15.6 Kompletterande CNS-profylax. Ingen profylaktisk strålbehandling ges mot CNS. Information om patienter med CNS-leukemi finns i bilaga 7 CNS-leukemi.

Allo-HSCT bör genomföras så fort som patienten nått en mycket god remission med MRD minst < 0,01 % med flödescytometri, vanligen efter 1–2 konsolideringar. Observera att viss diskordans kan finnas mellan flödescytometri och RT-PCR BCR::ABL, beroende på vilka celler som härbärgerar Philadephiakromosomen. Se även Kapitel 15 Allogen stamcellstransplantation (allo‑HSCT).

I en utvärderande studie jämfördes det tidigare European Working Group for Adult ALL (EWALL)-protokollet, som infördes 2009, med det tidigare ABCDV/VABA-protokollet. Resultatet visade en fortsatt hög toxicitet utan någon överlevnadsvinst. Den höga toxiciteten inkluderade hög dödlighet under behandlingens första 60 dagar da7cf464-b62a-434c-8803-434f660a7785359163491150. Detta ledde till att man 2016 införde ett modifierat och dosreducerat protokoll enligt Svenska ALL-gruppen SVALL/EWALL för patienter över 60 år med Ph-positiv ALL. Behandlingen består av en förbehandling och induktionsbehandling följt av 6 konsolideringar. Reinduktionskurer fortsätter sedan varannan månad i 2 år. Imatinib sätts in så snart som BCR::ABL1 har detekterats och fortsätter som tillsvidarebehandling.

Om morfologisk remission med MRD < 1 % inte uppnås efter induktion används de 2 första konsolideringarna som fortsatt induktionsbehandling och en ny remissionsutvärdering görs efter den första konsolideringskuren. BCR::ABL1-mutationsanalys och tidigt byte till nästa linjens TKI rekommenderas i dessa fall. Protokollet finns i bilaga 5 Ph-positiv ALL Behandlingsprotokoll äldre patienter – SVALL/EWALL.

Uppehåll med TKI görs dag 1–3 under högdos metotrexat/asparaginaskonsolideringarna. Kombinationen av TKI och asparaginas kan orsaka levertoxicitet, och då bör man göra ett individuellt övervägande om att till exempel utesluta asparaginas i kommande kurer. Vid bedömning av till exempel levertoxicitet bör man observera att effekten av givet PEG-asparaginas kan kvarstå i 14–21 dagar.

För enskilda patienter kan allo-HSCT övervägas, varvid antalet konsolideringar kan minskas. Se även avsnitt 12.1.1.2 Tidpunkt för allo-HSCT.

Som CNS-profylax ges metotrexat 12 mg intratekalt, vilket är obligatoriskt vid den diagnostiska lumbalpunktionen. Därefter ges intratekal behandling enligt cytostatikaschemat, vilket innebär ytterligare 9 intratekala injektioner. Ingen profylaktisk strålbehandling ges mot CNS. Information om patienter med CNS-leukemi finns i bilaga 7 CNS-leukemi.

Vid Ph-positiv ALL i denna åldersgrupp kan man kortsiktigt få goda behandlingsresultat med TKI, i första hand imatinib i kombination med steroider 866bec30-19e0-42cd-ba32-444697eb0da7369163791150. Imatinib 600 mg x 1 kombineras med steroider i samma dosering som beskrivs i bilaga 5 Ph-positiv ALL Behandlingsprotokoll äldre patienter – SVALL/EWALL. Tillägg av vinkristin enligt samma protokoll kan övervägas, liksom ytterligare cytostatika enligt protokollet om patientens allmäntillstånd så tillåter. Individualiserad behandling får eftersträvas med syfte att skapa balans mellan effekt och risk för toxicitet. Vid refraktär sjukdom bör man överväga att byta till andra och tredje generationens TKI (se kapitel 17 Handläggning av återfall och refraktär sjukdom). Inför ett behandlingsbyte rekommenderas en mutationsanalys.

CNS-profylax kan behöva individualiseras för denna patientgrupp, men som alltid ges metotrexat 12 mg intratekalt vid den diagnostiska lumbalpunktionen. Om patienten uppnår remission, och om det är medicinskt rimligt, föreslås fortsatt intratekal behandling vid motsvarande tidpunkter för cytostatikaschemat för SVALL/EWALL, vilket innebär ytterligare 9 intratekala injektioner. Ingen profylaktisk strålbehandling ges mot CNS. Information om patienter med CNS-leukemi finns i bilaga 7 CNS-leukemi, men även här kan behandlingsschemat behöva individualiseras.