Till sidinnehåll
Kunskapsbank för cancervården Till cancercentrum.se

Ph-positiv ALL

Förekomst av Philadelphia-kromosomen (Ph), dvs. BCR-ABL1 (t(9;22) (q34;q11)) ökar med stigande ålder och den återfinns huvudsakligen hos patienter med B-ALL. Ph-positiv ALL är ovanlig hos barn men förekommer hos cirka 35 % av vuxna (Lennmyr et al., 2019) med högst incidens i gruppen 50–59 år. 

Innan introduktionen av tyrosinkinasinhibitorer (TKI) var prognosen dålig med en långtidsöverlevnad under 20 % vid cytostatikabehandling utan efterföljande stamcellstransplantation (Wrzesien-Kus et al., 2006). 

Prognosen vid Ph-positiv ALL har förbättrats betydligt sedan imatinib lades till i standardbehandlingen (Lennmyr et al., 2019). Ännu finns inga randomiserade studier som visar att andra eller tredje generationens TKI ger en bättre prognos i primärbehandlingen.

Hög remissionsfrekvens kan uppnås med steroider i kombination med TKI. GRAALL- gruppen har visat att mindre intensiv cytostatika tillsammans med TKI som induktionsbehandling ger minskad frekvens av tidig död och signifikant högre frekvens av komplett remission (Chalandon et al., 2015). Detta är bakgrunden till den begränsad dosreduktion av cytostatika för patienter under 60 år som infördes 2017 för ABCVD. Vid komplett remission efter induktionsbehandling rekommenderas dessutom en dosreducerad konsolideringsbehandling (mini-VABA). 

Samtliga patienter med Ph-positiv ALL anses fortsatt ha högrisk-ALL, vilket innebär att allo-hSCT rekommenderas för yngre patienter utan samsjuklighet. För patienter över 55 år visade en nylig svensk studie att överlevnaden inte var sämre för patienter med Ph-positiv ALL jämfört med Ph-negativ samt att överlevnaden inte förbättrades på gruppnivå, när allo-hSCT genomfördes i denna åldersgrupp (P. Kozlowski et al., 2017).

13.1

Primärbehandling av Ph-positiv ALL

Rekommendation

Primärbehandling Ph-positiv ALL med hänsyn tagen till biologisk ålder och samsjuklighet

Under 60 år och utan samsjuklighet

Kap 13.1 Figur 6.png

Figur 6 

Under 60 år med samsjuklighet eller ålder 60–75 år

Kap 13.1 Figur 7.png

Figur 7

 

Över 75 år

TKI samt steroider +/- lågintensiv kemoterapi

Imatinib 600 mg x 1 – om tolererbart i kombination med prednisolon och vinkristin enligt SVALL/EWALL

13.1.1

Patienter med biologisk ålder under 60 år

Rekommendation

Behandling av patienter med Ph-positiv ALL och biologisk ålder under 60 år

Kap 13.1.1 Figur 8.pngFigur 8

För behandlingsprotokoll, se bilaga 4 Ph-positiv ALL Behandlingsprotokoll yngre patienter.

Behandlingen utgörs av en icke obligatorisk förbehandling, 1–2 induktionskurer och 2–3 konsolideringskurer. Så snart BCR-ABL1 påvisats startas kontinuerlig behandling med imatinib. Behandling i fulldos (dvs. 600 mg x 1) bör eftersträvas och uppehåll under cytopenifasen bör undvikas, framför allt under den initiala behandlingsfasen (Lim et al., 2015).

Allo-hSCT kan planeras till efter 2–3 kurer, dvs. induktion och 1–2 konsolideringar. Patienter som inte planeras genomgå allo-hSCT bör i normalfallet få fortsatt tillsvidarebehandling med imatinib (eller annan TKI) även när underhållet med cytostatikabehandling har avslutats. Autolog hSCT(auto-hSCT) rekommenderas inte som förstahandsval men kan övervägas för de patienter som inte genomgår allo-hSCT på grund av samsjuklighet eller avsaknad av lämplig donator, och som samtidigt uppnått MRD-negativitet. För patienter som genomgår auto-hSCT förordas tillvidarebehandling med imatinib eller annan TKI efter genomförd transplantation.

13.1.2

CNS-profylax

Som CNS-profylax ges metotrexat 12 mg intratekalt, obligatoriskt vid den diagnostiska lumbalpunktionen. Därefter ges ytterligare 5 intratekala injektioner för patienter som inte har CNS-leukemi. Injektionerna bör initialt ges en gång per vecka. Ingen profylaktisk strålbehandling ges mot CNS. Till de patienter som inte kommer att genomgå hSCT bör man överväga att komplettera antalet intratekala behandlingar så att totalt 10 behandlingar ges. Information om patienter med CNS-leukemi finns i bilaga 9 CNS-leukemi.

13.1.3

Tidpunkt för allo-hSCT

Allo-hSCT kan genomföras efter att patienten nått en stabil remission, vanligen efter 1–2 konsolideringar.

13.1.4

Patienter med biologisk ålder 60–75 år

Rekommendation

Behandling av patienter med Ph-positiv ALL och biologisk ålder 60–75 år

Kap 13.1.4 Figur 9.pngFigur 9

  • SVALL/EWALL + kontinuerlig behandling med imatinib
  • TKI-uppehåll görs dag 1–3 under HDMTX och asparaginakonsolideringar
  • För enskilda patienter kan allo- eller auto-hSCT övervägas

I en utvärderande studie jämfördes det tidigare European Working Group for Adult ALL (EWALL)-protokollet, som infördes 2009, med det tidigare ABCDV/VABA-protokollet. Resultatet visade en fortsatt hög toxicitet utan någon överlevnadsvinst. Den höga toxiciteten inkluderade hög dödlighet under behandlingens första 60 dagar (P. Kozlowski et al., 2017). Detta ledde till att man 2016 införde ett modifierat och dosreducerat protokoll enligt Svenska ALL-gruppen SVALL/EWALL för patienter över 60 år med Ph-positiv ALL. Behandlingen består av en förbehandling och induktionsbehandling följt av 6 konsolideringar. Reinduktionskurer fortsätter sedan varannan månad i 2 år. Imatinib insätts så snart som BCR-ABL1 har detekterats och fortsätter som tillsvidarebehandling. Om morfologisk remission inte uppnås efter induktion används de 2 första konsolideringarna som fortsatt induktionsbehandling och en ny remissionsutvärdering görs efter den första konsolideringskuren. Protokollet finns i bilaga 5 Ph-positiv ALL Behandlingsprotokoll äldre patienter - SVALL/EWALL.

Uppehåll med TKI görs dag 1–3 under högdos metotrexat/asparaginaskonsolideringarna. Kombinationen av TKI och asparaginas kan orsaka levertoxicitet, och då bör man göra ett individuellt övervägande om att t.ex. utesluta asparaginas i kommande kurer.

För enskilda patienter kan allo- eller auto-hSCT övervägas, varvid antalet konsolideringar kan minskas. För att auto-hSCT ska komma i fråga ska MRD-negativitet i benmärgen ha uppnåtts.

13.1.5

CNS-profylax

Som CNS-profylax ges metotrexat 12 mg intratekalt, vilket är obligatoriskt vid den diagnostiska lumbalpunktionen. Därefter ges intratekal behandling enligt cytostatikaschemat, vilket innebär ytterligare 9 intratekala injektioner. Ingen profylaktisk strålbehandling ges mot CNS. Information om patienter med CNS-leukemi finns i bilaga 9 CNS-leukemi.

13.1.6

Patienter med biologisk ålder över 75 år

Rekommendation

  • Kontinuerlig behandling med imatinib + steroider intermittent.
  • Tillägg av vinkristin enligt EWALL-protokollet kan övervägas.

Vid Ph-positiv ALL i denna åldersgrupp kan man kortsiktigt få goda behandlingsresultat med TKI, i första hand imatinib i kombination med steroider (Vignetti et al., 2007).

Imatinib 600 mg x 1 kombineras med steroider i samma dosering som beskrivs i ”Behandling av Ph‑positiv ALL hos patienter cirka 60–75 år, SVALL/EWALL basbehandling + imatinib”. Tillägg av vinkristin enligt samma protokoll kan övervägas. Vid refraktär sjukdom bör man överväga att byta till andra och tredje generationens TKI (se kapitel 17 Behandling av återfall). Inför ett behandlingsbyte rekommenderas en mutationsanalys.

13.1.7

CNS-profylax

CNS-profylax kan behöva individualiseras för denna patientgrupp, men grundrekommendation är att ge metotrexat 12 mg intratekalt vid den diagnostiska lumbalpunktionen. Om patienten uppnår remission, och om det är medicinskt rimligt, föreslås fortsatt intratekal behandling vid motsvarande tidpunkter för cytostatikaschemat för SVALL/EWALL, vilket innebär ytterligare 9 intratekala injektioner. Ingen profylaktisk strålbehandling ges mot CNS. Information om patienter med CNS-leukemi finns i bilaga 9 CNS-leukemi, men även här kan behandlingsschemat behöva individualiseras.

13.2

Remissionsbedömning och MRD-monitorering vid Ph positiv ALL

Rekommendation

  • Vid remissionssyftande behandling utförs benmärgsundersökning inkl. prov för MRD 25 dagar (± 2 dagar) efter start av induktionsbehandling.
  • Som MRD-markör används både RT-PCR BCR-ABL1 och flödecytometri.
  • Under primärbehandling tas MRD på benmärgsprov:
    • Vid remissionsbedömning (MRD1)
    • Inför start av konsolidering II (MRD2)
    • Inför start av konsolidering III (MRD3)
    • Inför ev. allo-hSCT
  • För patienter som får underhållsbehandling bör man överväga fortsatt MRD-monitorering på blodprov. Om nivån stiger eller kvarstår högt bör man starkt överväga att göra en mutationsanalys och byta TKI.

Vid remissionssyftande behandling utförs benmärgsundersökning, inkluderande prov för MRD-undersökning, 25 (± 2) dagar (MRD1) efter cytostatikabehandlingens start. Vid hypoplasi utförs en ny undersökning efter en vecka.

Om komplett remission inte har uppnåtts inför första konsolideringsbehandlingen utförs en ny remissionsbedömning efter reinduktionskur (tidpunkt motsvarande MRD2), och vid resistent sjukdom bör man överväga att byta TKI. I sådant fall rekommenderas en mutationsanalys, men det är inte nödvändigt att invänta svaret.

För övriga tidpunkter för MRD-monitorering hänvisas till rekommendationsrutan ovan. För patienter som behandlas med SVALL/EWALL är tidpunkt för MRD2 detsamma som start av andra konsolidering med högdos metotrexat.

MRD-monitorering rekommenderas med RT-PCR BCR-ABL1 och flödescytometri, åtminstone tills MRD-negativitet med flödescytometri uppnåtts. Vid stigande MRD med RT-PCR BCR-ABL1 i senare analyser bör man åter överväga att göra MRD med flödescytometri från benmärg.

Under underhållsbehandlingen kan fortsatt MRD-monitorering på blodprov övervägas med 2‑3 månaders intervall. Vid kvarstående höga (> 0,05 %) eller stigande MRD-nivåer bör man starkt överväga att byta till andra och tredje generationens TKI (se kapitel 17 Behandling av återfall). Inför ett behandlingsbyte rekommenderas en mutationsanalys.

Efter avslutat underhåll då fortsatt imatinib-behandling (eller annan TKI-behandling) ges är det svårt att ge några generella rekommendationer, men även här bör monitorering i blod övervägas med 2–3 månaders intervall. Stigande nivåer av RT-PCR BCR-ABL1 kan föranleda byte till andra och tredje generationens TKI. Inför ett behandlingsbyte rekommenderas mutationsanalys.

Information om MRD-monitorering efter allo-hSCT finns i kapitel 15 Allogen stamcellstransplantation (allo-hSCT).

Nästa kapitel
14 Burkitt leukemi