Ph-positiv ALL

Förekomst av Philadelphia-kromosomen (Ph), dvs. BCR-ABL1 (t(9;22) (q34;q11)) ökar med stigande ålder och den återfinns huvudsakligen hos patienter med B-ALL. Ph-positiv ALL är ovanlig hos barn men förekommer hos cirka 35 % av vuxna (Lennmyr et al., 2019) med högst incidens i gruppen 50–59 år. 

Innan introduktionen av tyrosinkinasinhibitorer (TKI) var prognosen dålig med en långtidsöverlevnad under 20 % vid cytostatikabehandling utan efterföljande stamcellstransplantation (Wrzesien-Kus et al., 2006). 

Prognosen vid Ph-positiv ALL har förbättrats betydligt sedan imatinib lades till i standardbehandlingen (Lennmyr et al., 2019). Ännu finns inga randomiserade studier som visar att andra eller tredje generationens TKI ger en bättre prognos i primärbehandlingen.

Hög remissionsfrekvens kan uppnås med steroider i kombination med TKI. GRAALL- gruppen har visat att mindre intensiv cytostatika tillsammans med TKI som induktionsbehandling ger minskad frekvens av tidig död och signifikant högre frekvens av komplett remission (Chalandon et al., 2015). Detta är bakgrunden till den begränsad dosreduktion av cytostatika för patienter under 60 år som infördes 2017 för ABCVD. Vid komplett remission efter induktionsbehandling rekommenderas dessutom en dosreducerad konsolideringsbehandling (mini-VABA). 

Samtliga patienter med Ph-positiv ALL anses fortsatt ha högrisk-ALL, vilket innebär att allo-hSCT rekommenderas för yngre patienter utan samsjuklighet. För patienter över 55 år visade en nylig svensk studie att överlevnaden inte var sämre för patienter med Ph-positiv ALL jämfört med Ph-negativ samt att överlevnaden inte förbättrades på gruppnivå, när allo-hSCT genomfördes i denna åldersgrupp (P. Kozlowski et al., 2017).

För behandlingsprotokoll, se bilaga 4 Ph-positiv ALL Behandlingsprotokoll yngre patienter.

Behandlingen utgörs av en icke obligatorisk förbehandling, 1–2 induktionskurer och 2–3 konsolideringskurer. Så snart BCR-ABL1 påvisats startas kontinuerlig behandling med imatinib. Behandling i fulldos (dvs. 600 mg x 1) bör eftersträvas och uppehåll under cytopenifasen bör undvikas, framför allt under den initiala behandlingsfasen (Lim et al., 2015).

Allo-hSCT kan planeras till efter 2–3 kurer, dvs. induktion och 1–2 konsolideringar. Patienter som inte planeras genomgå allo-hSCT bör i normalfallet få fortsatt tillsvidarebehandling med imatinib (eller annan TKI) även när underhållet med cytostatikabehandling har avslutats. Autolog hSCT(auto-hSCT) rekommenderas inte som förstahandsval men kan övervägas för de patienter som inte genomgår allo-hSCT på grund av samsjuklighet eller avsaknad av lämplig donator, och som samtidigt uppnått MRD-negativitet. För patienter som genomgår auto-hSCT förordas tillvidarebehandling med imatinib eller annan TKI efter genomförd transplantation.

Som CNS-profylax ges metotrexat 12 mg intratekalt, obligatoriskt vid den diagnostiska lumbalpunktionen. Därefter ges ytterligare 5 intratekala injektioner för patienter som inte har CNS-leukemi. Injektionerna bör initialt ges en gång per vecka. Ingen profylaktisk strålbehandling ges mot CNS. Till de patienter som inte kommer att genomgå hSCT bör man överväga att komplettera antalet intratekala behandlingar så att totalt 10 behandlingar ges. Information om patienter med CNS-leukemi finns i bilaga 9 CNS-leukemi.

Allo-hSCT kan genomföras efter att patienten nått en stabil remission, vanligen efter 1–2 konsolideringar.

I en utvärderande studie jämfördes det tidigare European Working Group for Adult ALL (EWALL)-protokollet, som infördes 2009, med det tidigare ABCDV/VABA-protokollet. Resultatet visade en fortsatt hög toxicitet utan någon överlevnadsvinst. Den höga toxiciteten inkluderade hög dödlighet under behandlingens första 60 dagar (P. Kozlowski et al., 2017). Detta ledde till att man 2016 införde ett modifierat och dosreducerat protokoll enligt Svenska ALL-gruppen SVALL/EWALL för patienter över 60 år med Ph-positiv ALL. Behandlingen består av en förbehandling och induktionsbehandling följt av 6 konsolideringar. Reinduktionskurer fortsätter sedan varannan månad i 2 år. Imatinib insätts så snart som BCR-ABL1 har detekterats och fortsätter som tillsvidarebehandling. Om morfologisk remission inte uppnås efter induktion används de 2 första konsolideringarna som fortsatt induktionsbehandling och en ny remissionsutvärdering görs efter den första konsolideringskuren. Protokollet finns i bilaga 5 Ph-positiv ALL Behandlingsprotokoll äldre patienter - SVALL/EWALL.

Uppehåll med TKI görs dag 1–3 under högdos metotrexat/asparaginaskonsolideringarna. Kombinationen av TKI och asparaginas kan orsaka levertoxicitet, och då bör man göra ett individuellt övervägande om att t.ex. utesluta asparaginas i kommande kurer.

För enskilda patienter kan allo- eller auto-hSCT övervägas, varvid antalet konsolideringar kan minskas. För att auto-hSCT ska komma i fråga ska MRD-negativitet i benmärgen ha uppnåtts.

Som CNS-profylax ges metotrexat 12 mg intratekalt, vilket är obligatoriskt vid den diagnostiska lumbalpunktionen. Därefter ges intratekal behandling enligt cytostatikaschemat, vilket innebär ytterligare 9 intratekala injektioner. Ingen profylaktisk strålbehandling ges mot CNS. Information om patienter med CNS-leukemi finns i bilaga 9 CNS-leukemi.

Vid Ph-positiv ALL i denna åldersgrupp kan man kortsiktigt få goda behandlingsresultat med TKI, i första hand imatinib i kombination med steroider (Vignetti et al., 2007).

Imatinib 600 mg x 1 kombineras med steroider i samma dosering som beskrivs i ”Behandling av Ph‑positiv ALL hos patienter cirka 60–75 år, SVALL/EWALL basbehandling + imatinib”. Tillägg av vinkristin enligt samma protokoll kan övervägas. Vid refraktär sjukdom bör man överväga att byta till andra och tredje generationens TKI (se kapitel 17 Behandling av återfall). Inför ett behandlingsbyte rekommenderas en mutationsanalys.

CNS-profylax kan behöva individualiseras för denna patientgrupp, men grundrekommendation är att ge metotrexat 12 mg intratekalt vid den diagnostiska lumbalpunktionen. Om patienten uppnår remission, och om det är medicinskt rimligt, föreslås fortsatt intratekal behandling vid motsvarande tidpunkter för cytostatikaschemat för SVALL/EWALL, vilket innebär ytterligare 9 intratekala injektioner. Ingen profylaktisk strålbehandling ges mot CNS. Information om patienter med CNS-leukemi finns i bilaga 9 CNS-leukemi, men även här kan behandlingsschemat behöva individualiseras.